Дифференциально-диагностическая роль опухолевых маркеров у пациенток детского возраста с новообразованиями яичников

Опухолевые маркеры, применяемые в диагностике новообразований яичников

Введение

Опухоли и опухолевидные образования придатков матки в детской гинекологической практике встречаются реже, чем во взрослой, – от 1 до 4,6% [1]. Преобладают доброкачественные физиологические кисты яичников – около 45% от общей патологии придатков [2]. Истинные опухоли яичников – патология, редко встречающаяся в данной возрастной категории, – 2,6–3 случая на 100 тыс. девочек за год [3]. На долю злокачественных опухолей яичников, по разным данным, приходится от 0,2 до 3,3% [4].

В детском возрасте гистологические формы истинных опухолей яичников менее разнообразны, чем во взрослом. В педиатрической практике чаще встречаются герминогенные опухоли яичника (зрелая и незрелая тератома, дисгерминома) ввиду их дизонтогенетического происхождения, реже – эпителиальные опухоли (серозные, муцинозные цистаденомы) и опухоли стромы полового тяжа (текома, фиброма, гранулезоклеточная опухоль ювенильного типа и др.) [5–7].

Клиническое течение образований придатков матки как у детей, так и у взрослых не сопровождается патогномоничными симптомами. Из жалоб при неосложненном течении опухолей и опухолевидных образований придатков матки возможны болевой синдром (внизу живота над лоном, в подвздошно-паховой области), увеличение объема живота и нарушение менструального цикла. В случае гормонпродуцирующей опухоли может быть диагностировано преждевременное половое созревание, реже вирилизация.

Одной из наиболее сложных задач, стоящих перед клиницистом, является дифференциация доброкачественного и злокачественного характера опухоли. Адекватная предоперационная стратификация риска позволяет хирургу принять решение об оперативном вмешательстве (лапаротомия или лапароскопия) и его объеме (цистэктомия с сохранением яичниковой ткани или сальпингоофорэктомия, лимфаденэктомия, биопсия сальника), что в свою очередь улучшает прогноз пациентки в дальнейшем.

Диагностика образований яичников у детей основана на анализе клинико-анамнестических данных, данных осмотра, медицинской визуализации и лабораторного дообследования.

Из-за отсутствия четких критериев дифференциальной диагностики доброкачественной и злокачественной природы новообразований яичников особая роль отводится определению опухолевых маркеров в сыворотке крови.

Цель – определить роль наиболее часто используемых в детской и подростковой гинекологической практике опухолевых маркеров в дифференциальной диагностике образований яичников.

Обсуждение

Согласно определению, предложенному на V Международной конференции по онкомаркерам человека в 1988 г., онкомаркеры, или биохимические опухолевые маркеры, – вещества, образуемые опухолевыми клетками и секретируемые в биологические жидкости, в которых они могут быть количественно определены неинвазивными методами. Эти вещества представляют собой макромолекулы, в основном белки с углеводным или липидным компонентом.

В качестве опухолевых рассматриваются следующие маркеры:

• биохимические вещества эндогенного происхождения, превышение порогового количественного значения которых служит индикатором злокачественного процесса;
• опухолеспецифические биохимические вещества, качественное определение которых указывает на потенциальную злокачественность новообразования.

Определять указанные биохимические вещества можно как внутриклеточно, так и в сыворотке крови, благодаря чему их концентрацию устанавливают неинвазивно с помощью иммуноферментного анализа.

Опухолевые маркеры могут быть классифицированы следующим образом [8]:

• онкофетальные антигены – антигены, которые экспрессируются исключительно во внутриутробном периоде, но при патологическом процессе могут определяться в неопластических клетках (раково-эмбриональный антиген, альфа-фетопротеин (АФП));
• опухоль-ассоциированные антигены (CA 125, CA 19-9, CA 15-3 и др.);
• гормоны (хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), плацентарный лактоген, кальцитонин и др.);
• энзимы (лактатдегидрогеназа, простатическая специфическая кислая фосфатаза (простатспецифический антиген));
• рецепторы (прогестероновые, эстрогеновые);
• протеины (ферритин, бета-2-микроглобулин, иммуноглобулины);
• другие биологические вещества (полиамины).

В настоящее время используется широкий диапазон опухолевых маркеров. Вместе с тем для однозначной диагностики злокачественного потенциала образования яичника не существует ни одного онкомаркера, который соответствовал бы идеальным параметрам [9–11]. Одними из важнейших признаков идеального онкомаркера являются специфичность и чувствительность 100%, то есть маркер должен определяться только у пациентов со злокачественными новообразованиями и отсутствовать у здоровых людей и лиц с доброкачественными опухолями [9, 10].

В диагностике новообразований яичников определяют следующие опухолевые маркеры: АФП, лактатдегидрогеназу (ЛДГ), бета-субъединицу ХГЧ, раковый антиген СА 125, ингибин А, B, кальций, человеческий эпидидимальный протеин 4 (HE4), а также эстрадиол и тестостерон (таблица) [12].

С учетом гистотипов опухолей, наиболее часто диагностируемых в педиатрической когорте пациентов, определяют AФП, бета-ХГЧ, ЛДГ и СА 125 [13–16].

АФП – гликопротеин, который в норме вырабатывается в эмбриональном желточном мешке, печени и эпителии кишечника плода. В организме плода он выполняет функции альбумина взрослого человека: осуществляет транспорт веществ, необходимых для развития плода, связывает эстрогены, ограничивая их влияние на развивающийся организм, и защищает от негативного воздействия иммунной системы матери. Через 8–12 месяцев после рождения содержание АФП в крови ребенка снижается до следового количества.

Высокая концентрация АФП в сыворотке крови может определяться у пациентов с герминогенными опухолями яичников – опухолями желточного мешка, незрелыми герминомами, эмбриональными карциномами [16].

H. Takayasu и соавт., проанализировав результаты проведенного клинического исследования, установили закономерность: чем выше уровень АФП и больше размер опухоли, тем вероятнее злокачественный процесс в яичнике [17].

Между тем данные противоречивы, и чувствительность определения АФП поставлена под сомнение: уровень АФП может находиться в рамках референсных значений, если незрелая тератома не содержит очагов полипотентных первичных зародышевых клеток [18].

Невысокая специфичность данного опухолевого маркера объясняется тем, что повышение его уровня может быть вызвано патологией печени, в том числе низкодифференцированной опухолью [17, 18].

ХГЧ – гормон, вырабатываемый клетками хориона (оболочки зародыша) сразу после имплантации. По химическому строению хорионический гонадотропин является соединением белка и сложных углеводов, состоящим из двух частей (субъединиц): альфа и бета. Альфа-субъединица ХГЧ полностью идентична альфа-субъединицам лютеинизирующего, фолликулостимулирующего и тиреотропного гормонов гипофиза.

Опухолевым маркером является бета-субъединица ХГЧ, которая физиологически должна определяться только во время беременности, что обусловливает ее специфичность и позволяет идентифицировать в биологических средах. Наиболее высокая концентрация маркера отмечается при хорионэпителиоме, хориобластоме и герминогенных опухолях [16].

Как показал систематический обзор A.L. Madenci и соавт., с целью установления потенциала злокачественности образования яичника целесообразно именно совместное определение уровней АФП и бета-ХГЧ, поскольку в этом случае повышается чувствительность [19].

ЛДГ – внутриклеточный фермент, который катализирует окисление молочной кислоты в пируват и содержится практически во всех клетках организма. ЛДГ наиболее активна в скелетной мускулатуре, сердечной мышце, почках, печени и эритроцитах.

ЛДГ наряду с АФП и бета-ХГЧ является одним из основных опухолевых маркеров в диагностике герминогенных опухолей яичников [7, 12]. Как и многие другие опухолевые маркеры, маркер ЛДГ неспецифичен, его повышенный уровень может свидетельствовать о гематологических заболеваниях, меланоме.

Раковый антиген CA 125 – высокомолекулярный гликопротеин, повышенный уровень которого отмечают при эпителиальной карциноме яичника, а также аденокарциноме эндометрия и фаллопиевых труб. СА 125 является наиболее часто используемым в гинекологической практике опухолевым маркером для диагностики опухолей яичников [20]. Значение выше 35 ЕД/мл может свидетельствовать о злокачественной природе новообразования. Чувствительность маркера варьируется от 61 до 90%, специфичность составляет 71–93% [21]. Чувствительность СА 125 в препубертатной группе пациенток ниже, чем в постпубертатной [22]. Высокий уровень СА 125 чаще говорит об эпителиальной опухоли яичника, реже диагностируются опухоль желточного мешка, незрелая тератома.

Недостаточная опухолевая специфичность маркера связана с тем, что его повышение в сыворотке крови зачастую прямо пропорционально степени патологического раздражения серозного покрова брюшины (СА 125 продуцируется клетками целомического эпителия). Известно также, что транзиторное изменение уровня СА 125 у здоровых девочек может происходить при различных физиологических состояниях. Так, уровень маркера несколько увеличивается во время менструации и при беременности (в первом триместре).

Эндометриоз – одно из патологических состояний, при которых уровень СА 125 может быть выше референсных значений [23]. Перекрут яичника также относится к состояниям, способным повлиять на информативность определения опухолевых маркеров [24].

В клиническом исследовании C. Spinelli и соавт. все случаи гистологически подтвержденных злокачественных новообразований яичников сопровождались высоким уровнем опухолевых маркеров. В то же время 20,4% доброкачественных образований яичников ассоциировались с высоким уровнем онкомаркеров в крови. В частности, значения АФП, СА 125, ЛДГ были высокими при зрелой тератоме, СА 125 – при доброкачественной серозной цистаденоме [25].

Таким образом, рядом исследователей сделан вывод о неоднозначности применения опухолевых маркеров в качестве инструмента дифференциальной диагностики и определения риска малигнизации образования [14].

Принимая во внимание недостаточную информативную ценность изолированного определения опухолевых маркеров, A.E. Lawrence и соавт. в 2019 г. предложили многофакторную оценку клинической картины для установления потенциала злокачественности образований яичников у педиатрических пациенток. Иными словами, было рекомендовано учитывать наличие или отсутствие патологических симптомов (вздутие живота, признаки преждевременного полового развития или вирилизации), результаты медицинской визуализации (размеры образования, контуры, солидный компонент, папиллярные структуры и др.) и использовать панель онкомаркеров в крови [26].

Заключение

Определение опухолевых маркеров в сыворотке крови является одним из важных диагностических этапов для стратификации риска злокачественности новообразования яичника и выбора метода хирургического лечения, но не рассматривается как самостоятельный надежный критерий из-за недостаточной специфичности.

Целесообразно учитывать особенности клинической картины, размер опухоли, визуальные характеристики при ультразвуковом исследовании и магнитно-резонансной томографии, а также использовать панель опухолевых маркеров с учетом возраста пациенток.