Дислипидемия. Настало время перемен! Эпоха света в «темные времена». VII Всероссийская научно-практическая конференция Российского кардиологического общества «Нижегородская зима» с международным участием

В период пандемии COVID-19 в России отмечался высокий уровень общей смертности и смертности от болезней системы кровообращения. С 2022 г. прослеживается тенденция к снижению уровня смертности от болезней системы кровообращения, что позволяет надеяться на достижение в будущем целевых показателей. Смертность от болезней системы кровообращения в российской популяции имеет ряд важных особенностей. Прежде всего это высокая вариабельность региональной специфики за счет социально-демографических различий, в том числе соотношения городского и сельского населения, возможности финансирования и удаленность крупных населенных пунктов от городского центра. Кроме того, более высокий процент внебольничной смертности по сравнению со странами Западной Европы и Северной Америки обусловлен недостаточным уровнем санитарного просвещения населения. Как следствие – позднее обращение за медицинской помощью при угрожающих жизни состояниях. В нашей стране отмечается также значительная разница между показателями смертности мужчин и женщин: уровни смертности в России среди мужчин почти в два раза выше, чем среди женщин. Причем высокий показатель смертности наблюдается у мужчин в возрасте 40–59 лет¹.

Существенный вклад в увеличение смертности вносит широкая распространенность нарушений липидного обмена среди населения. Российское кардиологическое общество и Национальное общество атеросклероза на протяжении десяти лет проводят исследование ЭССЕ-РФ. Согласно данным исследования, нарушение липидного обмена зарегистрировано более чем у половины взрослого населения РФ. Так, гиперхолестеринемию имеют около 60% трудоспособного населения в возрасте 25–64 лет, у каждого третьего мужчины и каждой четвертой женщины выявляется гипертриглицеридемия².

Установлено, что основной фактор поражения сосудов и развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний – высокий уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Опубликованные еще в 2004 г. результаты многоцентрового исследования INTERHEART, в котором участвовали 52 страны, включая РФ, показали, что гиперлипидемия – самый распространенный фактор риска сердечно-сосудистых событий. К менее распространенным потенциально модифицируемым факторам риска инфаркта миокарда относятся курение, питание, физическая активность, высокий уровень артериального давления, сахарный диабет³.

По данным проспективных исследований, постоянное долгосрочное снижение уровня холестерина ЛПНП приводит к пропорциональному выраженному уменьшению сердечно-сосудистого риска атеросклеротического генеза⁴.

Метаанализ 21 рандомизированного клинического исследования продемонстрировал, что преимущества снижения уровня холестерина ЛПНП неуклонно возрастают с увеличением продолжительности лечения. Так, на фоне уменьшения уровня холестерина ЛПНП на 1 ммоль/л в течение года терапии риск развития сердечно-сосудистых событий снижается на 12%, в течение трех лет – на 20%, на пятый год – на 23%, на седьмой год – на 29%. Таким образом, доказаны преимущества длительной липидснижающей терапии для уменьшения риска развития основных сердечно-сосудистых событий⁵.

Целевые уровни холестерина ЛПНП определяют в зависимости от сердечно-сосудистого риска. В отличие от предыдущих в последних европейских и российских рекомендациях по лечению дислипидемии предусмотрены более низкие целевые уровни холестерина ЛПНП для пациентов со средним, высоким и очень высоким риском. В частности, предложен более низкий целевой уровень холестерина ЛПНП для категории очень высокого риска – 1,4 ммоль/л.

В ряде исследований установлена прямая зависимость частоты достижения целевых значений холестерина ЛПНП от применения/неприменения гиполипидемической терапии. По данным исследований реальной клинической практики в США, 41% больных атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями очень высокого риска достигают целевого уровня холестерина ЛПНП на фоне терапии. При этом в большинстве случаев пациенты получают монотерапию статинами (69%) и высокоинтенсивными статинами (36%), реже – комбинированную терапию статинами с эзетимибом или другими липидснижающими препаратами (5 и 16% соответственно), 2% принимают ингибиторы PCSK9.

Данные субанализа чешской когорты исследования EUROASPIRE V показали, что в реальной клинической практике целевые значения холестерина ЛПНП достигаются в 30% случаев. На фоне двойной комбинированной терапии статином и эзетимибом целевых значений холестерина ЛПНП достигают 73,3% пациентов, а на фоне тройной терапии статином, эзетимибом и ингибитором PCSK9 – 99,8% пациентов⁶.

Результаты исследований, проведенных в разных странах, свидетельствуют о том, что среди пациентов, получающих гиполипидемическую терапию, более половины не достигают целевых уровней холестерина ЛПНП. Таким образом, выявляется значительный разрыв между клиническими рекомендациями и клинической практикой в отношении коррекции нарушений липидного обмена⁷.

Британские ученые проанализировали данные медицинских историй болезни пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями из первичного звена здравоохранения за период свыше десяти лет. Установлено, что уровень холестерина ЛПНП снижается незначительно: с 2,2 до 2,1 ммоль/л в когорте больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и с 2,2 до 2,0 ммоль/л у пациентов с инфарктом миокарда. В реальной клинической практике среднее снижение уровня холестерина ЛПНП более чем за десять лет составляет всего 8 мг/дл, несмотря на использование высокоинтенсивной терапии статинами⁸.

В опубликованной в прошлом году статье председателя Европейского общества по атеросклерозу, профессора K. Ray и соавт. была предложена комбинированная гиполипидемическая терапия в качестве стратегии первой линии у пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском⁹. Таким больным рекомендована стартовая комбинированная терапия статином и эзетимибом. Цель терапии – снизить уровень холестерина ЛПНП более чем на 50% и достичь показателей уровня холестерина ЛПНП менее 1,4 ммоль/л. При недостижении указанных целей следует рассматривать вопрос о таргетной терапии, назначении ингибиторов PCSK9.

В настоящее время выделяют группу пациентов с экстремальным сердечно-сосудистым риском. К ним относят пациентов с сочетанием доказанного атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания и сахарного диабета, семейной гиперхолестеринемией, инфарктом в анамнезе, сердечно-сосудистым событием, атеросклерозом периферических артерий, многососудистым поражением коронарного русла. По мнению экспертов, пациентам с экстремальным сердечно-сосудистым риском необходимо назначать стартовую тройную терапию: статин + эзетимиб + ингибитор PCSK9.

Препараты нового поколения демонстрируют многообещающие результаты в снижении уровня холестерина ЛПНП. В 2022 г. в России был зарегистрирован лекарственный препарат с действующим веществом инклисиран, который является первым и единственным препаратом для снижения уровня холестерина ЛПНП на основе малой интерферирующей РНК (миРНК). Инклисиран характеризуется уникальным механизмом действия, основанным на симуляции естественного процесса интерференции РНК, проходящего в цитоплазме¹⁰.

Инклисиран представляет двухцепочечную миРНК, состоящую из направляющей и несущей цепочек, и N-ацетилгалактозамина (GalNAc). Конъюгация с GalNAc способствует захвату гепатоцитами и интернализации путем эндоцитоза¹¹. Инклисиран поступает в гепатоциты, где использует механизм интерференции РНК и запускает каталитический распад, нарушая синтез PCSK9. Подавление продукции белка, который способствует увеличению уровня холестерина ЛПНП в крови, приводит к снижению уровня холестерина ЛПНП в крови. Инклисиран действует крайне избирательно, инактивируя таргетную определенную матричную РНК. Механизм действия инклисирана позволяет рекомендовать следующую схему его применения: после первой подкожной инъекции препарат вводят повторно через три месяца, а затем каждые шесть месяцев. Гиполипидемическая терапия с использованием инклисирана позволяет достигать стойкого снижения уровня холестерина ЛПНП даже у пациентов с очень высоким и экстремальным риском.

Профессор М.В. Ежов подчеркнул, что появление нового гиполипидемического препарата миРНК инклисирана с уникальным режимом дозирования и высоким уровнем безопасности позволяет перевести комплаентность пациентов с нарушениями липидного обмена на принципиально новый уровень.

За последние два десятилетия достигнуты значительные успехи в разработке новых препаратов для коррекции уровня холестерина ЛПНП. Механизм снижения уровня холестерина современными препаратами связан с увеличением числа рецепторов ЛПНП. Открытие в 2003 г. молекулы PCSK9 и определение ее роли в гомеостазе холестерина привели к созданию гиполипидемических препаратов, моноклональных антител, мишенью которых служит PCSK9. Эволюция гиполипидемических препаратов продолжается, и сегодня разработан препарат инклисиран, механизм которого направлен на таргетное выключение секреции PCSK9 в гепатоцитах.

Подводя итог, профессор М.В. Ежов констатировал, что на сегодняшний день достоверно доказана связь уровня холестерина ЛПНП с развитием атеросклероза, сердечно-сосудистыми событиями и прогнозом пациента. С внедрением принципиально новых терапевтических схем с использованием инновационного препарата двухцепочечной миРНК инклисирана открываются широкие возможности для успешного контроля над атеросклерозом и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний.