Эффективность и безопасность свободной комбинации глимепирида и метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в условиях реальной клинической практики: наблюдательная программа

Таблица 1. Исходная характеристика пациентов с СД 2 типа, включенных в наблюдательную программу

Рис. 1. Динамика уровней HbA1c, гликемии натощак и постпрандиальной гликемии у пациентов с СД 2 типа

Рис. 3. Доля пациентов, испытавших гипогликемические эпизоды

Рис. 2. Доля пациентов с уровнем HbA1c < 7,0%

Рис. 4. Доля пациентов, испытавших гипогликемические эпизоды в течение 4–6 месяцев после начала комбинированной терапии

Введение

Хроническая гипергликемия является основным фактором развития микроваскулярных и нейропатических осложнений сахарного диабета (СД) и одной из причин макроваскулярных осложнений. Результаты Британского проспективного исследования по СД (UKPDS) и последующего 10-летнего наблюдения за пациентами подтвердили необходимость раннего достижения и поддержания оптимального гликемического контроля у пациентов с СД 2 типа с целью профилактики развития и прогрессирования нейропатии, микро- и макроваскулярных осложнений СД, снижения общей смертности [1, 2].

Несмотря на появление большого числа новых сахароснижающих средств, комбинированная терапия классическими сахароснижающими препаратами – метформином и препаратами сульфонилмочевины (ПСМ) – остается одной из наиболее широко применяемых в мире схем лечения и самой часто назначаемой в Российской Федерации: более 30% пациентов с СД 2 типа получают терапию метформином и ПСМ в виде свободной или фиксированной комбинации [3]. 

В настоящее время по результатам метаанализов комбинация метформина и ПСМ признана самой эффективной комбинацией двух пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) [4, 5]. В недавно опубликованном метаанализе фармакоэкономической эффективности добавления различных ПССП к метформину было показано, что для большинства пациентов с СД 2 типа добавление ПСМ к метформину является оптимальной комбинацией для терапии 2-й линии с точки зрения соотношения «стоимость – эффективность» [6].

В конце 2011 г. был опубликован 5-й выпуск «Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом», четко определяющий роль комбинированной терапии в ведении пациентов с СД 2 типа. Назначение комбинированной терапии (в том числе метформином и ПСМ) пациентам с СД 2 типа рекомендуется, если уровень HbA1c находится в диапазоне 7,6–9,0%, а также в случае неэффективности любой монотерапии в течение 6 месяцев после установления диагноза, которая определятся как снижение уровня HbA1c менее чем на 0,5% или недостижение индивидуальных целей лечения [7].

В Российской Федерации в различных центрах также проводились клинические исследования глимепирида, подтвердившие его эффективность как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с метформином или базальным инсулином. Кроме того, было показано снижение частоты гипогликемических событий и улучшение качества жизни пациентов с СД 2 типа на фоне терапии глимепиридом [10, 11]. Однако результаты этих исследований не могут быть в полном объеме экстраполированы на всю российскую популяцию пациентов с СД 2 типа, поскольку каждое исследование проводилось в одном центре и включало небольшое количество пациентов. Это и послужило причиной проведения наблюдательной программы по применению комбинированной терапии глимепиридом и метформином у пациентов с СД 2 типа в повседневной клинической практике в различных регионах Российской Федерации. Основной целью наблюдательной программы была оценка эффективности и безопасности комбинированной терапии метформином и глимепиридом у пациентов с СД 2 типа, не достигших целевых уровней гликированного гемоглобина в результате монотерапии метформином, в повседневной клинической практике.

Материалы и методы исследования. Дизайн наблюдательной программы

Критерии включения В программе участвовали пациенты с СД 2 типа, соответствовавшие следующим критериям:

• мужчины и женщины в возрасте старше 18 лет;
• монотерапия метформином в максимально переносимых дозах в течение трех месяцев и более перед включением в программу;
• уровень HbA1c 7,0–8,5% в течение 1 месяца до включения в программу;
• необходимость добавления глимепирида к проводимой сахароснижающей терапии по мнению лечащего врача;
• подписание информированного согласия.

Критерии исключения В наблюдательную программу не включали пациентов, соответствовавших как минимум одному из критериев исключения:

• СД 1 типа;
• терапия любыми сахароснижающими средствами, кроме метформина, в течение как минимум 12 недель до включения в программу;
• ИМТ > 40 кг/м2;
• предполагаемая повышенная чувствительность к глимепириду;
• беременные и кормящие женщины;
• любые клинически значимые органные или системные заболевания (в том числе диабетический кетоацидоз, гиперосмолярный синдром, инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, синдром диабетической стопы), которые не позволяют правильно оценивать результаты терапии, в течение как минимум 6 месяцев до скрининга;
• планируемое оперативное вмешательство в течение последующих 6 месяцев после включения в программу.

Методы После включения в исследование всем пациентам в дополнение к монотерапии метформином был назначен глимепирид в стартовой дозе 1 мг в сутки. Поскольку программа была наблюдательной, то в дальнейшем увеличение дозы глимепирида осуществлялось по решению врача. Доза метформина в течение исследования не менялась. Длительность наблюдения для каждого пациента составила 6 месяцев, в течение которых было проведено 3 визита: визит 1 (исходный визит) – включение в программу и начало комбинированной терапии метформином и глимепиридом, визит 2 – через 3 месяца и визит 3 – через 6 месяцев после включения в программу. Для наблюдательной программы были созданы индивидуальные регистрационные карты, в которые вносили следующую информацию о пациентах:

• пол, возраст, длительность заболевания;
• индекс массы тела (ИМТ);
• окружность талии (ОТ);
• уровень гликированного гемоглобина (HbA1c);
• уровень гликемии натощак (ГКН) и уровень постпрандиальной гликемии (ППГ);
• гипогликемические события;
• нежелательные реакции;
• дозы метформина и глимепирида.

Гипогликемические события определялись по следующим критериям:

• бессимптомные гипогликемии – уровень гликемии ≤ 3,9 ммоль/л при отсутствии симптомов;
• симптоматические гипогликемии – события с типичными симптомами гипогликемии в сочетании с уровнем гликемии ≤ 3,9 ммоль/л;
• ночная симптоматическая гипогликемия – событие, произошедшее после засыпания и перед пробуждением (содержание глюкозы ≤ 3,9 ммоль/л);
• тяжелая гипогликемия – гипогликемия с различной степенью нарушения сознания (вплоть до полного его отсутствия), для выведения из которой потребовалась помощь постороннего лица.

Статистический анализ Для описания количественных переменных были использованы следующие статистические характеристики: среднее арифметическое значение, стандартное отклонение, медиана, минимум – максимум. Для описания качественных переменных были использованы частоты и проценты. В зависимости от характера распределения внутригрупповые изменения оценивались при помощи парного t-теста или критерия Вилкоксона. Сравнение групп по качественным признакам осуществлялось путем анализа таблиц сопряженности с использованием двустороннего точного критерия Фишера или критерия хи-квадрат. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.

Результаты исследования

В исследование были включены 279 пациентов с СД 2 типа, не достигшие целевого уровня HbA1c < 7,0% в результате монотерапии метформином. Исходная характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Анализ эффективности

Средний уровень HbA1с у пациентов при включении в наблюдательную программу составлял 7,9%. Через 3 месяца после добавления глимепирида к метформину отмечено статистически значимое снижение среднего уровня HbA1с до 7,3% (р < 0,001), через 6 месяцев – до 6,9% (р < 0,001). Средний уровень гликемии натощак при включении в наблюдательную программу составлял 8,3 ммоль/л. Через 3 месяца после добавления глимепирида к метформину отмечено статистически значимое снижение ее уровня до 6,8 ммоль/л (р < 0,001), через 6 месяцев – до 6,1 ммоль/л (р < 0,001). Средний уровень постпрандиальной гликемии при включении в наблюдательную программу составлял 10,4 ммоль/л. Через 3 месяца после добавления глимепирида к метформину отмечено статистически значимое снижение уровня до 8,0 ммоль/л (р < 0,001), через 6 месяцев – до 7,3 ммоль/л (р < 0,001).

Средняя динамика уровней HbA1c, гликемии натощак и постпрандиальной гликемии у пациентов с СД 2 типа в течение наблюдательной программы приведена на рисунке 1. Вместе с тем клиническое значение имеет не только снижение уровня, но и достижение пациентами целевого значения этого параметра. Через 3 месяца после добавления к терапии метформином глимепирида 21,1% (59 из 279) пациентов достиг целевого уровня HbA1c < 7%. Через 6 месяцев после включения в наблюдательную программу доля таких пациентов увеличилась до 57% (159 из 279 пациентов) (рис. 2).

Анализ изменения индекса массы тела в течение исследования

При включении в наблюдательную программу средний ИМТ пациентов составлял 32,3 кг/м2. Через 6 месяцев после добавления к метформину глимепирида отмечено статистически значимое снижение ИМТ до 31,8 кг/м2 (р < 0,001). Таким образом, за 6 месяцев наблюдательной программы снижение ИМТ составило в среднем 0,4 кг/м2.

Анализ безопасности За 6 месяцев наблюдательной программы было зарегистрировано небольшое число гипогликемических событий. В течение трех месяцев после начала комбинированной терапии метформином и глимепиридом доля пациентов, сообщивших о бессимптомных гипогликемиях, составила 4,7%, доля пациентов, испытавших симптоматические гипогликемии, – 4,3%, доля пациентов, зарегистрировавших ночные гипогликемии, составила 3,2% (рис. 3). В течение последующих 4–6-го месяцев после начала комбинированной терапии метформином и глимепиридом (между визитами 2 и 3) доля пациентов, сообщивших о бессимптомных гипогликемиях, составила 4,3%, доля пациентов, испытавших симптоматические гипогликемии, – 6,1%, доля пациентов, зарегистрировавших ночные гипогликемии, – 0,4% (рис. 4). В течение всего времени исследования случаев тяжелой гипогликемии, а также нежелательных явлений зарегистрировано не было.

Обсуждение результатов

Особенностью настоящей работы является участие многочисленных медицинских учреждений из различных регионов РФ. Таким образом, мы получили репрезентативную выборку пациентов разного возраста и длительности СД 2 типа. Использование свободной комбинации метформина и глимепирида позволило быстро (за 3 и 6 месяцев) достичь хороших клинических результатов у пациентов с СД 2 типа при сохранении высокой безопасности терапии. При анализе результатов не отмечается принципиальных различий в эффективности указанной схемы или алгоритмах интенсификации лечения в зависимости от региона РФ.

Выводы

• Добавление глимепирида к монотерапии метформином в средней терапевтической дозе позволяет эффективно снижать уровень как тощаковой, так и постпрандиальной гликемии при СД 2 типа.
• Частота гипогликемических эпизодов на фоне достижения нормогликемии при применении свободной комбинации метформина и глимепирида в течение 24 недель исследования была низкой.
• Лечение с использованием свободной комбинации глимепирида и метформина не сопровождается повышением ИМТ при улучшении гликемического контроля. Нами выявлено статистически значимое снижение массы тела при применении глимепирида и метформина в средних терапевтических дозах.