Эффективность и кардиоваскулярная безопасность амтолметин гуацила (Найзилата) у больных анкилозирующим спондилитом: промежуточные результаты исследования КОРОНА

Рисунок. Динамика боли в нижней части спины по ВАШ у больных АС на фоне терапии АМГ

Введение

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются препаратами первой линии для лечения анкилозирующего спондилита (АС) [1, 2]. В отличие от других заболеваний позвоночника и суставов, требующих назначения противовоспалительной терапии, при данном заболевании НПВП назначаются длительно, в постоянном режиме [3]. Подобный подход обусловлен способностью НПВП замедлять рентгенографическое прогрессирование АС именно при длительном применении [4, 5]. В настоящее время обсуждается возможность назначения НПВП при АС даже в отсутствие боли и скованности.

Постоянный режим применения НПВП ассоциируется с развитием класс-специфических нежелательных явлений, среди которых наибольшего внимания заслуживают осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта [6], сердечно-сосудистой системы [7, 8] и почек. Для уменьшения риска желудочно-кишечных осложнений в клинической практике до недавнего времени применяли либо неселективные ингибиторы циклооксигеназы 2 с ингибиторами протонной помпы, либо селективные ингибиторы циклооксигеназы 2 с ингибиторами протонной помпы или без них.

В 2013 г. в России зарегистрирован препарат из группы НПВП – амтолметин гуацил (Найзилат®, Dr. Reddy’s Laboratories, LTD), обладающий гастропротективным эффектом, обусловленным активацией желудочной NO-синтетазы. Это позволило расширить возможности профилактики осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта [9–12]. Однако эффективность амтолметин гуацила (АМГ) у пациентов с АС и его кардиоваскулярная безопасность не изучены [13]. В связи с этим целью настоящего исследования стала оценка эффективности и кардиоваскулярной безопасности АМГ у больных АС с интенсивной болью в нижней части спины.

В статье представлены промежуточные результаты исследования КОРОНА (эффеКтивность и кардиОваскулярная безопасность пРименения амтОлметин гуацила у пациеНтов с хронической болью в нижней части спины и контролируемой Артериальной гипертензией). Это открытое проспективное 12-недельное исследование. Регистрационный номер ЕГИСУ 115021010143 от 10.02.2015. Исследование одобрено локальным этическим комитетом Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского.

Материал и методы

В исследование включено 48 пациентов старше 18 лет, отвечавших модифицированным Нью-Йоркским критериям АС и подписавших информированное согласие на участие [14]. Критерий включения – боль в нижней части спины, оцениваемая по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) в 4 см и более. Допускалось наличие в анамнезе контролируемой артериальной гипертензии. Если пациент принимал глюкокортикостероиды, их доза (эквивалентная преднизолону) не должна была превышать 10 мг/сут и должна была быть стабильной в течение двух или более недель до начала исследования. В случае приема метотрексата, сульфасалазина, антигипертензивных препаратов их доза не должна была изменяться в течение четырех недель и более до начала исследования, анальгетиков – в течение недели.

Критерии исключения:

• боль в нижней части спины травматического характера или острая боль длительностью менее трех месяцев;

• участие в других клинических исследованиях менее чем за четыре недели или пять периодов полувыведения применявшегося препарата (по принципу «что больше») до начала исследования;

• внутривенное, внутримышечное или интра/периартикулярное применение глюкокортикостероидов за четыре недели и менее до обследования;

• язва пищевода, желудка, двенадцатиперст­ной кишки или кишечника или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе;

• ишемическая болезнь сердца, стенокардия, инфаркт миокарда или мозга, преходящие нарушения мозгового кровообращения, сердечная недостаточность (функциональные классы III–IV NYHA);

• большие хирургические вмешательства (например, на грудной и брюшной полости) менее чем за 12 недель до скрининга;

• воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) в период обострения;

• нарушение свертываемости крови;

• почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек;

• подтвержденная гиперкалиемия;

• врожденный дефицит лактазы;

• непереносимость лактозы; глюкозно-галактозная мальабсорбция;

• дефицит глюкозо-6-фосфат­дегидрогеназы;

• любая активная вирусная, бактериальная или грибковая инфекция на момент обследования;

• интеркуррентные, клинически значимые инфекционные заболевания в анамнезе;

• инфекции, потребовавшие применения антибактериальной терапии менее чем за четыре недели до начала исследования;

• хронические инфекции, такие как вирусный гепатит B или C, ВИЧ-инфекция;

• первичный или вторичный иммунодефицит;

• прием антикоагулянтов, двух дезагрегантов;

• острые психические заболевания в анамнезе, которые могли повлиять на способность пациента понимать требования исследования;

• фибромиалгия;

• алкогольная зависимость или употребление наркотических веществ в течение 12 месяцев, предшествовавших исследованию;

• вакцинация живыми вакцинами менее чем за 12 недель до начала исследования; гиперчувствительность к любому компоненту исследуемого препарата;

• снижение уровня гемоглобина < 85 г/л, числа нейтрофилов < 2000/мкл, уровня тромбоцитов < 125 000/мкл;

• уровень глюкозы крови натощак ≥ 7 ммоль/л, креатинина сыворотки крови > 140 мкмоль/л для женщин или 160 мкмоль/л для мужчин;

• повышение активности аспартатаминотрансферазы, или аланинаминотрансферазы, или щелочной фосфатазы, или гамма-глутамилтранспептидазы более чем в три раза относительно верхней границы нормы.

Указание на наличие бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких или гиперреактивности бронхов, пол­линоза, другой тяжелой неконтролируемой патологии желудочно-кишечного тракта, печени, мочевыделительной, дыхательной, сердечно-сосудистой, нервной или эндокринной систем также стало критерием исключения из исследования.

Участники были разделены на две группы. Первая группа (n = 28) – пациенты с артериальной гипертензией, контролируемой амлодипином, вторая (n = 20) – пациенты без артериальной гипертензии.

Средний возраст участников – 38,2 ± 7,2 года, количество мужчин – 26 (54,16%), длительность заболевания – 10,2 ± 5,5 года. В первой группе средний возраст больных – 43,4 ± 8,3 года, количество мужчин – 17 (60,7%), длительность заболевания – 12,1 ± 6,7 года. Во второй группе средний возраст пациентов составил 37,8 ± 8,8 года, количество мужчин – 9 (45%), длительность заболевания – 8,8 ± 7,2 года.

Все участники получали АМГ в дозе 1800 мг/сут в течение 14 дней, в следующие 16 дней – в дозе 600 мг/сут (деэскалационная схема терапии). Первичной конечной точкой при оценке эффективности АМГ стало число пациентов, достигших уменьшения интенсивности боли в нижней части спины на 2 балла и более по числовой рейтинговой шкале (ЧРШ) через две недели терапии, кардиоваскулярной безопасности – развитие стенокардии, фатальный/нефатальный инфаркт миокарда или внезапная коронарная смерть, острое нарушение мозгового кровообращения, фатальный/нефатальный инфаркт мозга в период исследования. Трижды зафиксированное повышение артериального давления (АД) на 20 мм рт. ст. и более относительно исходных значений считалось первичной конечной точкой. Вторичные конечные точки при оценке эффективности – улучшение оценки общей боли, ночной боли по ЧРШ на второй и четвертой неделе, кардиоваскулярной безопасности – интенсификация антигипертензивной терапии: увеличение дозы принимаемого ранее препарата или добавление других антигипертензивных препаратов.

Статистический анализ выполнен с применением пакетов прикладных программ Statistica SPSS17.

Результаты

По возрасту и полу пациентов обе группы были сопоставимы.

Исходно боль в нижней части спины по ВАШ в обеих группах оценена в 5,7 ± 2,2 см (см. рисунок), в первой и второй группах – в 6,2 ± 1,8 и 5,9 ± 2,2 см соответственно (p > 0,05).

Первичной конечной точки (уменьшение боли на 2 балла и более) достиг 41 пациент: 16 больных из второй группы и 25 из первой. Через две недели боль в нижней части спины в двух группах снизилась в среднем до 3,2 ± 1,1 см, в первой и второй группах – до 3,4 ± 0,9 и 3,5 ± 0,8 см соответственно. Через четыре недели степень боли была оценена в 3,3 ± 0,76, 3,2 ± 0,8 и 3,2 ± 0,65 см соответственно. Все показатели второй и четвертой недели статистически значимо отличались от исходных (p < 0,05), различия между показателями второй и четвертой недели были недостоверными (p > 0,05).

За 30 дней исследования не было зафиксировано развития стенокардии, фатального/нефатального инфаркта миокарда, внезапной коронарной смерти, острого нарушения мозгового кровообращения, фатального/нефатального инфаркта мозга. Ко второй неделе терапии у 6 (12,5%) пациентов наблюдалась дестабилизация АД. Четверо из них не имели артериальной гипертензии в анамнезе. Всем пациентам выполнена коррекция/назначение гипотензивной терапии. Отмены АМГ не потребовалось. В дальнейшем коррекции/назначения антигипертезивной терапии также не потребовалось.

У пациентов с развившейся артериальной гипертензией отмечались повышенный индекс массы тела (ИМТ) – в среднем 28,1 кг/м², отягощенная наследственность по артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца, все пациенты с дестабилизацией АД курили. Участники, у которых не развились кардиоваскулярные осложнения, были моложе – 34,66 ± 7,4 против 44,3 ± 8,8 года, имели меньший ИМТ – 24,4 кг/м² (p < 0,05). Интересно, что повышение АД ощущал только один пациент с впервые диагностированной артериальной гипертензией, в отношении остальных повышение АД установлено в результате планового мониторинга.

Исходно систолическое АД в обеих группах составило 123 ± 11,2 мм рт. ст., через две недели – 124,5 ± 12,1 мм рт. ст., через четыре – 124,2 мм рт. ст. Исходно в первой группе систолическое АД равнялось 127 ± 11,2 мм рт. ст., во второй – 123,1 ± 6,7 мм рт. ст. Через две недели в первой группе оно составило 126 ± 12,1 мм рт. ст., через четыре – 125,2 мм рт. ст. Этот показатель во второй группе был равен 123,6 ± 9,1 и 121 ± 8,8 мм рт. ст. соответственно.

Исходно диастолическое АД составило 77 ± 7,2 мм рт. ст., через две недели – 74,5 ± 6,1 мм рт. ст., через четыре – 71,2 мм рт. ст.

Обсуждение результатов

НПВП высокоэффективны при лечении АС [15–17]. Необходимо отметить, что современные исследования показывают одинаковую эффективность всех существующих препаратов [18]. В этой связи продемонстрированная клиническая эффективность АМГ была ожидаемой и предсказуемой. Однако имеются исследования, доказывающие как большую эффективность высоких доз НПВП при АС, так и равную эффективность высоких и низких доз [19]. Ранее, на примере эторикоксиба, мы показали эффективность разных режимов дозирования НПВП у больных АС [20, 21]. В настоящем исследовании была применена другая схема лечения – деэскалационная. Результаты свидетельствуют, что после достижения клинического улучшения на высоких дозах препарата положительный результат можно поддерживать на более низких дозах. Применение более низких доз потенциально может ассоциироваться с меньшим риском развития осложнений (для ряда НПВП ранее была показана дозозависимость осложнений, развивающихся со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы) и фармакоэкономической выгодой. Важно подчеркнуть, что поддерживающую терапию низкими дозами НПВП после интенсивной начальной терапии ранее вообще не применяли.

Другим аспектом работы стало изучение кардиоваскулярной безопасности АМГ, в том числе у пациентов с контролируемой артериальной гипертензией. Подобная постановка вопроса обусловлена тем, что каждая молекула НПВП обладает собственным профилем кардиоваскулярной безопасности, а каждое ревматическое заболевание характеризуется собственным кардиоваскулярным риском [22–24]. Известно, что эторикоксиб и диклофенак натрия обладают большим кардиоваскулярным риском, чем целекоксиб или напроксен, а у больных АС выше риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, чем у их здоровых ровесников [22].

В течение двух недель приема высоких доз АМГ кардиоваскулярные события (инфаркты миокарда и мозга, внезапная сердечная смерть, развитие/прогрессирование сердечной недостаточности) у больных АС не зафиксированы. Вместе с тем у части пациентов (12,5%) имела место дестабилизация АД, потребовавшая коррекции лечения, но не отмены препарата. Тот факт, что пятеро пациентов из шести не ощущали повышения АД, может свидетельствовать о существовавшей у них гипертензии, выявленной в ходе мониторинга. Кроме того, хотя различия не достигли статистической значимости, дестабилизация АД чаще наблюдалась у пациентов без артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия впервые была диагностирована у больных АС с повышенным сердечно-сосудистым риском. Это пациенты старшего возраста, курящие и с отягощенной наследственностью по артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца.

Интересно, что после двухнедельной терапии АД оставалось стабильным у всех пациентов. С одной стороны, это может быть следствием уменьшения дозы препарата, с другой – свидетельством того, что первые две недели лечения НПВП являются самыми опасными для дестабилизации АД и пациенты нуждаются в более тщательном его мониторинге именно в этот период.

По результатам исследования сделаны следующие выводы:

1) АМГ в дозе 1800 мг/сут эффективно уменьшает боли в спине у пациентов с АС;

2) применение АМГ в дозе 600 мг/сут позволяет сохранить клинический результат, достигнутый при применении высоких доз;

3) кардиоваскулярные события на фоне приема АМГ в течение 30 суток не зафиксированы;

4) у части больных с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (повышенная масса тела, отягощенная наследственность по артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца, курение) применение высоких доз АМГ приводит к повышению/дестабилизации АД, что требует назначения/коррекции антигипертензивной терапии, но не отмены НПВП.

Заключение

АМГ в краткосрочной перспективе является эффективным средством для снижения боли в нижней части спины у больных АС, в том числе при наличии контролируемой артериальной гипертензии. Пациентам с высоким кардиоваскулярным риском необходим мониторинг АД как минимум в первые две недели лечения и при применении высоких доз препарата. Средне- и долгосрочная клиническая эффективность и безопасность АМГ нуждаются в дальнейшем изучении, как и способность препарата влиять на метаболизм костной ткани и прогрессирование структурных изменений.