Эффективные негормональные препараты в лечении климактерического синдрома

Таблица 1. Состав препарата Климактоплан Н

Таблица 2. Основные характеристики участниц исследования

Таблица 3. Характеристика симптомов климактерического синдрома, которые больше всего беспокоили участниц исследования до включения в исследование

Таблица 4. Выраженность проявлений климактерического синдрома, оцениваемых с помощью модифицированного менопаузального индекса, до и после лечения, M ± m

Таблица 5. Выраженность невротических расстройств по опроснику Александровича до и после лечения

Рис. 1. Среднее изменение выраженности проявлений климактерического синдрома по модифицированному менопаузальному индексу до и после лечения

Рис. 2. Среднее изменение выраженности симптомов климактерического синдрома, которые больше всего беспокоили участниц исследования, до и после лечения

Рис. 3. Изменение выраженности психоэмоциональных расстройств по опроснику Александровича на фоне проведенной терапии

Таблица 6. Биохимические показатели крови до и после лечения, M ± m

Введение

Функция половых органов женщины в большой степени подвержена возрастным изменениям. Периоды жизни женщины определяются состоянием репродуктивной системы. Если среднюю продолжительность жизни принять за 100%, то наибольшая доля придется на репродуктивный период, переходный менопаузальный период и менопаузу. Угасание репродуктивной и менструальной функции в переходный менопаузальный период – естественный биологический процесс, который характеризуется постепенным снижением функции яичников и уменьшением уровня эстрогенов, но на фоне естественных процессов нередко формируются патологические состояния и заболевания.

Средний возраст наступления менопаузы у женщин в европейских странах и Российской Федерации составляет 49–51 год, таким образом, практически 1/3 жизни женщины проходит в условиях дефицита эстрогенов. Число женщин в пери- и постменопаузе в нашей стране составляет более 21 млн [1].

Снижение уровня эстрогенов в менопаузе может приводить к нарушению регуляции лимбической и гипоталамической систем головного мозга. В этот период уменьшается секреция бета-эндорфинов, норадренергический тонус нервной системы превалирует над серотонинергическим. У женщин ухудшается настроение, повышается тревожность, их начинают беспокоить бессонница и приливы жара [2]. К отдаленным симптомам относятся генитоуринарные расстройства, остеопороз. Ряд авторов связывают с эстрогенным дефицитом также болезнь Альцгеймера.

В основе развития сочетанных менопаузальных расстройств (климактерического синдрома) могут лежать нарушения центральной регуляции, которые вполне укладываются в концепцию десинхронизации биологических ритмов в момент адаптации к новым условиям эстрогенного дефицита [3].

Ночные приливы и гипергидроз – значимые факторы нарушения циркадианного цикла «сон – бодрствование» [4, 5]. По мере снижения уровня эстрогенов происходит перестройка ритмов секреции нейроактивных субстанций, которая клинически проявляется не только вазомоторными симптомами, но и лабильностью настроения, ожирением и артериальной гипертензией [6–9].

Психическая активность и работоспособность при климактерическом синдроме также лабильны. Порой внезапно может возникнуть чувство усталости, сопровождающееся затруднением концентрации внимания, невозможностью выполнять повседневную умственную и физическую работу. У многих пациенток отмечаются разнохарактерные расстройства сна.

Основные проявления психических расстройств при климактерическом синдроме – аффективные сдвиги с характерной неустойчивостью эмоциональной сферы, выраженные колебания психической активности и работоспособности, влечений, сенестопатические нарушения. Даже по незначительному поводу, а иногда и без него может ухудшиться настроение, что часто сопровождается недовольством, придирчивостью, капризностью. Могут появиться тоска с потерей интереса к окружающему миру, чувство бессилия и опустошенности, тревога и беспокойство. Значительно реже возникают состояния приподнятого настроения с экзальтированностью и элементами сентиментальности [10].

Характерные для климактерического синдрома вегетативные нарушения могут сочетаться с сенестопатиями (зудом, покалыванием, неопределенными ощущениями в разных областях тела). Такого рода сенестопатии нередко обусловливают развитие ипохондрических идей, например мыслей о раке или каком-либо другом тяжелом заболевании, что приводит к депрессивным состояниям [11].

В соответствии с концепцией Всемирной организации здравоохранения, которая гласит, что для полноценной жизни необходимо хорошее самочувствие, первостепенной задачей должно быть улучшение качества жизни женщины. Международная ассоциация по менопаузе в 2016 г. приняла «Программу сохранения здоровья женщины после 35 лет» [12], которая включает в себя:

• рациональный режим питания;
• регулярную физическую активность;
• менопаузальную гормональную терапию (МГТ) аналогами натуральных половых гормонов.

В связи с увеличением частоты раннего (еще в пременопаузальном периоде) начала проявлений климактерических расстройств, значительным количеством противопоказаний к МГТ и осложнений на фоне ее применения возникает необходимость дальнейшего поиска эффективных и максимально безопасных методов профилактики и коррекции психосоматических нарушений при климактерических расстройствах.

Альтернативные методы коррекции климактерических нарушений обладают сходным с гормональной терапией механизмом действия, но не вызывают отрицательных побочных влияний (пролиферативной активности в миометрии и эндометрии, молочной железе, повышения риска тромбозов) [13]. Цель альтернативного лечения – достижение положительного терапевтического и профилактического эффекта без риска развития патологии репродуктивных органов и с минимальными нежелательными явлениями. Как правило, выбор склоняется в пользу натуральных продуктов – фитоэстрогенов и фитогормонов. Становится понятным стремление скорректировать психоэмоциональные и нейровегетативные расстройства с помощью препаратов, обладающих более благоприятным профилем безопасности [14].

В США (Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственными средствами) [15] и Европе (Европейским медицинским агентством) [16] для лечения комплекса расстройств, связанных с климактерическим синдромом, в качестве активного лекарственного компонента препаратов безрецептурного отпуска зарегистрирован экстракт Cimicifuga racemosa.

Согласно данным литературы, Cimicifuga racemosa эффективно устраняет комплекс вегетативных расстройств климактерического периода (приливы, потливость, эмоциональную лабильность и др.). Выступает как селективный модулятор эстрогенных бета-рецепторов. При взаимодействии с генами, регулируемыми эстрогенами, оказывает селективное эстрогенмодулирующее действие на определенные органы, избирательно снижая концентрацию лютеинизирующего гормона в крови. Действует как частичный агонист серотониновых рецепторов, которые вовлечены в процессы терморегуляции. Активация этих рецепторов ведет к увеличению адаптационного резерва терморегуляторной зоны коры, способствуя уменьшению частоты и интенсивности приливов. Влияет на рецепторы гамма-аминомасляной кислоты, что способствует купированию климактерических и менопаузальных симптомов. Улучшает регуляцию других видов рецепторов при приливах, что снижает болевые ощущения и нормализует эмоциональный фон [17, 18]. Благодаря противовоспалительному действию экстракта Cimicifuga racemosa ослабляется боль в мышцах и суставах у женщин в переходном менопаузальном периоде. Деоксиактеин в составе экстракта Cimicifuga racemosa способствует профилактике повреждений бета-клеток поджелудочной железы и стимулирует улучшение метаболизма сахаров. Стандартизованный экстракт Cimicifuga racemosa может способствовать предотвращению постменопаузального остеопороза, оказывать остеопротективное действие [19–23]. Cimicifuga racemosa в качестве основного действующего вещества входит в состав препарата Климактоплан Н.

Цель исследования

Для разработки программы коррекции психоэмоциональных расстройств, нейровегетативных симптомов, а также снижения риска кардиометаболических заболеваний и остеопороза у женщин с климактерическим синдромом средней степени тяжести с применением препарата Климактоплан Н в 2017 г. было начато клиническое исследование. Его предварительные результаты (анализ результатов наблюдений за 20 пациентками) были опубликованы в 2018 г. [13].

Материал и методы

Исследование проводилось в период с декабря 2017 г. по май 2019 г. В нем приняли участие пациентки в переходном менопаузальном периоде, которые соответствовали требованиям критериев включения/невключения, согласно протоколу, и подписали форму информированного согласия. Всего были включены 123 женщины в возрасте от 45 до 55 лет (средний возраст 49 ± 4,3 года), у которых на основании клинических данных был диагностирован климактерический синдром средней степени тяжести.

Критерии включения были сле­дующими:

• подписание информированного согласия на участие в исследовании;
• клинические симптомы эстрогенного дефицита (по данным модифицированного менопаузального индекса – 12–58 баллов);
• сывороточный уровень фолликулостимулирующего гормона > 25 МЕ/л, эстрадиола < 100 пмоль/л;
• индекс массы тела ≥ 30 кг/м²;
• отсутствие МГТ в течение 12 пред­шествующих исследованию ме­сяцев;
• отсутствие противопоказаний для проведения терапии.

Критерии невключения:

• сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации, способные оказать влияние на изучаемые показатели;
• тромбоз глубоких вен или эмболия легочной артерии в анамнезе;
• дислипопротеинемия, требующая активного лечения антилипидемическим препаратом;
• сахарный диабет с поражением сосудов (нефропатия, ретинопатия, невропатия и др.) или сахарный диабет продолжительностью свыше 20 лет;
• недиагностированное аномальное вагинальное кровотечение или любое аномальное кровотечение в предшествующие шесть месяцев;
• текущее злокачественное новообразование, обусловленное гормональными нарушениями;
• патология молочных желез (за исключением фиброаденоматоза);
• проведение МГТ в течение 12 месяцев до начала исследования;
• индивидуальная непереносимость компонентов исследуемой терапии;
• отказ от участия в исследовании.

Все участницы принимали препарат Климактоплан Н по показаниям и схеме: две таблетки по три раза в день, курс – три месяца. Климактоплан Н (регистрационный № ЛС-002009, «Дойче Хомеопати-Унион», Германия) зарегистрирован в России в 1997 г. и предназначен для лечения климактерического синдрома, сопровождающегося приливами жара, усиленным потоотделением, сердцебиением, головокружением, зудом, нервным напряжением, нарушением сна [24].

В состав препарата входят стандартизованные компоненты: экстракты цимицифуги (Cimicifuga racemosa), сепии (Sepia officinalis), сангвинарии (Sanguinaria canadensis) и игнации (Strychnus ignatii) (табл. 1) [17, 24]. Фармакологические свойства экстракта Cimicifuga racemosa дополняются антиоксидантным и адаптогенным эффектом меланина в составе экстракта Sepia officinalis. Меланин – антиоксидант, который замедляет старение кожи, и в частности процесс появления липофусциновых пигментных пятен, особенно на открытых участках на лице и кистях рук. Устраняет повышенную потливость и головную боль, снимает депрессию, раздражительность, апатию, безразличие [25]. Экстракт Sanguinaria canadensis содержит различные алкалоиды, адекватные дозы которых оказывают тонизирующий, болеутоляющий, противовоспалительный эффект. Оказывает слабый противовирусный эффект по отношению к папилломавирусной инфекции. Нормализует сосудистый тонус, устраняет головную боль, мигрень, приливы жара, усиленное сердцебиение [26]. Strychnos ignatii влияет на психоэмоциональный статус, помогая избавиться от депрессии, раздражительности, циклических колебаний настроения, чувства неуверенности в себе. Кроме того, воздействует на проявления дерматозов, крапивницы, вызванных психоэмоциональными факторами. Оптимальная комбинация активных компонентов обеспечивает синергический эффект препарата Климактоплан Н при соматических и психических расстройствах климактерического синдрома [17, 27].

В ходе исследования пациентки совершали два очных визита. На визите 1 врачи подтверждали диагноз «климактерический синдром», проверяли строгое соответствие всем критериям включения/невключения, получали письменное информированное согласие пациентки на участие в исследовании, выдавали ей изучаемый препарат и проводили обследование согласно протоколу. На визите 2, который осуществлялся после завершения курса терапии на 90-й день ± 3 дня, кроме клинического и лабораторно-инструментального обследования оценивались:

• эффективность терапии с точки зрения врача по пятибалльной Интегральной шкале оценки результатов лечения (Integrative Medicine Outcome Scale – IMOS), где 5 баллов (максимум) – полное выздоровление, 1 балл (минимум) – развившееся на фоне терапии ухудшение состояния или появление новых симптомов;
• степень удовлетворенности пациенток терапией по пятибалльной Интегральной шкале оценки удовлетворенности пациента резуль­татами лечения (Integrative Medicine Patient Satisfaction Scale – IMPSS), где 5 баллов (максимум) – полностью удовлетворен, 1 балл (минимум) – крайне неудовлетворен;
• оценка состояния здоровья по опроснику EQ-5D-3L, который учитывает пять характеристик: способность к передвижению, уходу за собой, повседневной деятельности, степень боли/дискомфорта и беспокойства/депрессии. Каждый параметр оценивается от 1 балла (нет проблем) до 3 баллов (проблемы выражены максимально), максимальное значение – 15 баллов. EQ-5D-3L также позволяет провести оценку качества жизни по Визуальной аналоговой шкале, где худшая оценка – 0 мм, лучшая – 100 мм;
• переносимость лечения с помощью четырехбалльной шкалы, где 4 балла – очень хорошая переносимость, а 1 балл – неудовлетворительная.

Выраженность проявлений климактерического синдрома оценивалась с помощью модифицированного менопаузального индекса [28]. Подробная оценка психоэмоционального состояния проводилась с помощью симптоматического опросника невротических расстройств Александровича, который учитывает 138 признаков, сгруппированных в 13 субшкал: фобические расстройства, депрессивные расстройства, беспокойство и напряжение, нарушение сна, истерические расстройства, неврастенические расстройства, сексуальные расстройства, дереализация, навязчивости, трудности в общественных контактах, ипохондрические расстройства, псих­астенические расстройства, соматовегетативные и двигательные расстройства.

Дополнительно к клиническому обследованию у всех участниц на визитах 1 и 2 определяли толщину эндометрия (с помощью трансвагинального ультразвукового исследования). Кроме того, выполняли биохимический анализ крови, в рамках которого оценивали уровни глюкозы, билирубина и его фракций, аланинаминотранс­феразы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, липидного спектра (холестерина, липопротеинов высокой и низкой плотности, триглицеридов), показателей коагулограммы (протромбинового индекса, фибриногена, тромбинового времени), фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола.

Все показатели врач-исследователь фиксировал в соответствующих разделах специально разработанной индивидуальной регистрационной карты.

Эффективность терапии препаратом Климактоплан Н определялась по нескольким параметрам. В качестве первичного критерия использовалось сравнение средних значений модифицированного менопаузального индекса и общей оценки опросника Александровича на визитах 1 и 2. Средние показатели результатов трансвагинального ультразвукового исследования и биохимического анализа являлись вторичными критериями оценки эффективности.

Безопасность препарата Климактоплан Н оценивалась по частоте и характеру побочных реакций, зарегистрированных в период проведения исследования, а также в связи с приемом изучаемого препарата.

Статистический анализ и обработка результатов выполнялись с использованием программы Statistica 10.0 (Statsoft Inc., США). Значимость различий непрерывных и интервальных случайных величин внутри группы на визитах 1 и 2 («было/стало») оценивали с помощью критерия Вилкоксона. Для частотного анализа таблиц сопряженности 2 × 2 (различия в долях) применялся критерий Мак-Немара. Различия считались значимыми при р ≤ 0,05.

Результаты

Всего в исследование были включены 123 пациентки в возрасте от 45 до 55 лет (средний возраст 49 ± 4,3 года). Все они проживали в городских условиях и не имели профессиональных вредностей. Преобладали женщины, чей род занятий относился к умственной деятельности (табл. 2). По данным анамнеза, в 34% случаев (n = 42) встречалась патология сердечно-сосудистой системы (превалировала диагностированная гипертоническая болезнь первой-второй степени), в 47% случаев (n = 58) – хроническая патология желудочно-кишечного тракта, в 24% (n = 29) – хроническая патология мочеполовой системы (в основном хронический цистит). У 58 (47%) пациенток имелся отягощенный гинекологический анамнез (гиперплазия эндометрия, миома матки), а у 35 (28%) участниц выявлена доброкачественная патология молочных желез. Наиболее частыми жалобами были приливы жара (не чаще 20 раз в сутки), ночной гипергидроз, головная боль, мышечная боль, бессонница, снижение трудоспособности, сердцебиение, раздражительность, прибавка массы тела (табл. 3).

Результаты оценки выраженности климактерического синдрома с применением модифицированного менопаузального индекса показали, что у подавляющего большинства участниц признаки климактерического синдрома до начала лечения были средней степени тяжести (среднее значение 46,7 ± 3,4 балла), причем за счет всех трех групп симптомов (табл. 4).

Анализ психоэмоциональных нарушений по Александровичу продемонстрировал наличие у пациенток выраженных невротических нарушений, средний суммарный балл составил 448 ± 3,2 (табл. 5). По степени значимости (при анализе выраженности группы признаков от максимально возможного значения) доминировали нарушения сна, истерические и неврастенические расстройства, ипохондрия и трудности установления социальных контактов, а также депрессивные рас­стройства.

По результатам оценки нарушений качества жизни, до начала терапии суммарный балл по опроснику EQ-5D-3L составил 9,1 ± 0,8, а оценка качества жизни по Визуальной аналоговой шкале – 42,1 ± 8,5 мм.

Все участницы совершили оба предусмотренных протоколом визита к врачам. На визите 2 отмечена существенная положительная динамика. Выраженность климактерического синдрома, оцениваемая по модифицированному менопаузальному индексу, снизилась в 1,7 раза (суммарный балл) в основном за счет показателей нейровегетативных и психоэмоциональных расстройств, которые уменьшились в 1,8 и 1,7 раза соответственно, p < 0,01 (см. табл. 4, рис. 1).

Значимая динамика выявлялась в отношении всех жалоб, в том числе тех, которые наиболее часто регистрировались в группе до начала лечения (рис. 2).

Выраженность климактерического синдрома со средней степени тяжести до легкой снизилась у 108 (88%) пациенток. У 15 участ­ниц с исходно легкой степенью тяжести климактерического синдрома состояние полностью нормализовалось, вплоть до исчезновения симптомов после завершения трехмесячного курса терапии.

Аналогичная значительная положительная динамика наблюдалась по данным опросника Александровича, суммарный показатель которого статистически значимо уменьшился в 3,7 раза (см. табл. 5). Наибольшему регрессу подверглись симптомы из суб­шкал «Трудности в общественных контактах», «Соматовегетативные и двигательные расстройства», «Дереализация», «Истерические расстройства», «Неврастенические расстройства», «Беспокойство, напряжение» (рис. 3).

Выраженность ипохондрических, сексуальных расстройств и нарушений сна под влиянием препарата Климактоплан Н уменьшилась приблизительно в 3 раза, а фобических, депрессивных, психастенических и обсессивных (навязчивость) расстройств – в 1,6–2,2 раза.

Качество жизни в результате приема препарата Климактоплан Н также существенно улучшилось. Суммарный балл по шкале EQ-5D-3L снизился до 6,2 ± 0,6 (на 2,9 балла, p < 0,01), а оценка качества жизни по Визуальной аналоговой шкале поднялась до 78,5 ± 10,3 мм (на 86%, p < 0,01).

По результатам контроля биохимических показателей крови на визитах 1 и 2 отмечались изменения в сторону улучшения (табл. 6). По данным трансвагинального ультразвукового исследования, проведенного каждой пациентке дважды, увеличения толщины эндометрия не наблю­далось.

На визите 2 врачи-исследователи оценивали эффективность терапии (исходя из своего опыта, анамнестических данных, результатов клинического и лабораторно-инструментального обследования), ее безопасность, а также удовлетворенность пациенток результатами лечения. Среднее значение по шкале IMOS после курса приема препарата составило 4,2 ± 0,7 (95% доверительный интервал (ДИ) 4,0–4,3) балла. Оценка удовлетворенности пациентками результатами лечения по шкале IMPSS в среднем равнялась 4,5 ± 0,9 (95% ДИ 4,3–4,7) балла. Мнение врачей и пациенток – участниц исследования относительно переносимости проведенной терапии совпадало: 4,6 ± 0,5 (95% ДИ 4,2–4,8) и 4,3 ± 0,5 (95% ДИ 4,2–4,5) балла соответственно.

В ходе исследования у двух пациенток выросла частота приливов, ночного гипергидроза и нарушений сна. Однако эти нежелательные явления не были связаны с приемом препарата Климактоплан Н, поскольку обе пациентки столкнулись со стрессовыми ситуациями: одна – по роду профессиональной деятельности (подготовка годовой бухгалтерской отчетности), вторая – в связи с внезапным ухудшением здоровья супруга. В связи с этим можно с уверенностью отметить высокую безопасность препарата Климакто­план Н, продемонстрированную в данном клиническом иссле­довании.

Заключение

Полученные в ходе исследования данные позволяют сделать вывод о том, что Климакто­план Н многогранно воздействует на проявления климактерического синдрома: облегчает характерные симптомы климакса (приливы, бессонницу, ночную потливость, головную боль и частые перепады настроения, мышечную боль), проявляет антипролиферативный эффект, нормализует гормональный фон и липидный профиль, оказывая антиатеросклеротическое действие. Так, в сочетании с гипохолестериновой диетой трехмесячный прием препарата приводил к нормализации обмена липидов, повышению уровня липопротеинов высокой и снижению уровня липопротеинов низкой плотности. Кроме того, препарат уменьшает риск поздних обменных нарушений и может способствовать профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

Показаниями к применению лекарственного препарата Климактоплан Н в переходном менопаузальном периоде являются:

• абсолютные противопоказания к МГТ;
• побочные эффекты МГТ;
• период обследования перед МГТ;
• закрытое «окно терапевтических возможностей»;
• климактерический синдром легкой и средней степени тяжести;
• add-back-терапия (при лечении агонистами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона);
• остеопения, остеопороз (в комплексном лечении).

Климактоплан Н назначают в качестве стартовой терапии климактерического синдрома, после обследования при необходимости переходят на МГТ. Кроме того, Климактоплан Н можно применять как поддерживающую терапию после отмены МГТ.

Персонализация, индивидуальный подход и консультирование женщины в переходный менопаузальный период – главные составляющие программы здоровья женщины после 40 лет.

Можно выделить несколько прин­ципов дифференцированного подхода к лечению климактери­ческого синдрома в переходном менопаузальном периоде.

1. Независимо от степени тяжести симптомов климактерического синдрома лечение нужно назначать сразу при первом обращении пациентки к врачу, начиная с негормональной терапии.
2. Все драматические события в организме женщины в переходном менопаузальном периоде происходят в первые годы синхронизированной перестройки организма. Именно в этот момент нельзя опоздать! При легкой степени тяжести климактерического синдрома (модифицированный менопаузальный индекс менее 11 баллов) следует продолжать негормональную лекарственную терапию в течение года и дольше (Климактоплан Н, витамин D и кальций). Климактоплан Н – комплексный негормональный лекарственный препарат с доказанной эффективностью и метаболической нейтральностью рекомендуется использовать как препарат первого выбора для стартовой терапии климактерического синдрома.
3. При средней и тяжелой степени тяжести климактерического синдрома (модифицированный менопаузальный индекс от 35 баллов и выше) на время обследования пациентке назначается негормональная терапия, после обследования – МГТ, возможно в сочетании с негормональной терапией.
4. Консультирование пациенток о МГТ:

• информирование о рисках и пользе МГТ, причем соотношение «польза – риск» МГТ постепенно изменяется с возрастом женщины, что больше связано с физиологией старения, а не МГТ;
• по желанию пациентки предоставление научных данных по МГТ.

5. На фоне МГТ при превалировании моносимптомов (приливы жара, гипергидроз, нарушение цикла сна – бодрствования) можно добавить негормональную терапию в виде препарата Климактоплан Н, то есть применять гормональную и негормональную терапию совместно.
6. В постменопаузальном периоде рекомендуется переход на негормональную поддерживающую терапию.