Эффекты применения гелиокса как рабочего газа при проведении ингаляции β2-агонистов при помощи небулайзера у больных с обострением БА

Рис. 1. Маска с расходным мешком и небулайзером для ингаляции лекарственными препаратами

Таблица 1. Причина развития ОДН у больных БА

Таблица 2. Исходные демографические, клинические и функциональные показатели больных с ОДН на фоне обострения БА (M ± SD)

Таблица 3. Исходные показатели ФВД и антропометрические данные больных ОДН на фоне БА (M ± SD) (n=18)

C 1924 года в медицине применяется гелий. В основе метода лежат уникальные биофизиологические свойства этого инертного газа. В истории открытия, исследования и применения гелия встречаются имена многих крупных физиков и химиков разных стран. Впервые теоретически обосновал использование и применил гелий в лечебных целях американский врач Барач (Barach A.L., 1934). Учитывая высокую теплопроводность гелия, Барач провел опыты с теплой кислородно-гелиевой смесью, но не описал сравнительных результатов ее применения. В результате в последующие годы вплоть до середины 90‑х годов прошлого века все исследователи, врачи применяли в медицинских целях гелиевые смеси комнатной температуры, из-за чего результаты его применения не всегда были однозначны. В 90‑е же годы Б.Н. Павлов предложил использовать подогретые кислородно-гелиевые смеси (КГС) для лечения переохлаждения (гипотермии). В России впервые в клинической практике применили подогретые КГС в НИИ Пульмонологии ФМБА (Куценко, Шогенова), в ВМА им. С.М. Кирова (Черкашин), ЦНИИ Туберкулеза (Жилин) с использованием аппарата «Геофарм». В настоящее время в клинической практике широко применяют аппараты серии «Ингалит».

Гелий – газообразное вещество, без цвета, запаха, вкуса. В природе встречается в виде трех изотопов: He4, He3, He6. Распространен повсеместно: в водах мирового океана, в минералах и в природных горючих газах. (Мадырин Б.А.,1981). Гелий – одноатомный газ. В периодической таблице Менделеева им открывается особая группа элементов под названием «благородные газы». Гелий – наилучший среди газов проводник электричества и второй после водорода проводник тепла. Его теплоемкость очень велика, а вязкость мала (в тысячу раз меньше вязкости жидкого водорода). Теплопроводность гелия выше, чем азота. Гелий обладает сверхтекучестью – способностью вытекать без трения через капилляры сколь угодно малого диаметра.

Комплекс этих свойств способ-ствует созданию кислородно-гелиевой дыхательной смеси (Гелиокс), обладающей особыми свойствами, отличимыми по физиологической эффективности от воздушно-кислородной смеси. Гелиокс способствует непосредственной стимуляции обмена веществ, усилению окислительных процессов в различных тканях, повышению активности некоторых ферментативных систем, увеличению потребления кислорода как суспензией клеток, так и организмом в целом. Длительное вдыхание гелиокса не вызывает отрицательных сдвигов в организме и не грозит изменениями в генетическом аппарате: гелиевая атмосфера не влияет на развитие клеток и частоту мутаций. Имеются обширные данные по применению гелия у взрослых, они связаны с использованием гелиокса при различных видах дыхательных расстройств.

Использование гелиокса основано на особенностях его физических свойств и аэродинамических изменениях, которые развиваются в трахее и бронхах вследствие патологических процессов. Среди последних можно выделить обструктивные нарушения, связанные с параличом голосовых связок, стенозом гортани и участков трахеи, сужением просвета бронхов из-за отека слизистой или скопления слизи, бронхоспазм, а также уменьшение диффузионной проходимости. Во всех этих случаях, как свидетельствуют литературные данные и данные собственных клинических наблюдений, использование гелиокса дает наиболее ощутимый клинический эффект.

Главным источником генерализованных расстройств в таких случаях является увеличение сопротивления дыханию, которое человек переносит с большим напряжением собственных функциональных возможностей. В этих условиях гелиокс способствует снижению нагрузки на весь респираторный аппарат дыхания.

Эффект действия гелиокса состоит в перестройке дыхания, нарушенного в результате образования препятствий на пути воздушного потока (Barach A. 1934; 1935; Долина О.А., 1966; Мурадов К.Т., 1974; Ishikawa S. & Segal M. et al., 1973; Chen-Yeung M. et al., 1976). В связи с низкой плотностью и высокой вязкостью гелия поток гелиокса становится менее турбулентным. Снижение турбулентности тока улучшает транспорт аэрозоля в главных крупных интертаракальных дыхательных путях (Murphy T.M. et al., 1969) и через суженные дыхательные пути в дистальных отделах бронхиального дерева (Bharath S. еt al., 1997).

Особенностью клинического действия гелиокса являются: снижение напряжения дыхательной мускулатуры, уменьшение одышки и тахикардии, снижение цианоза, и, как результат, восстановление психоэмоциального статуса больных (Maytum C.K. 1939; Butt W. еt al., 1985; Curtis еt al., 1986).

Неоднократно отмечалась эффективность гелиокса при астматическом статусе (Maio et al., 1935; 1939). Приступы тяжелой одышки, сопровождающиеся цианозом, тахикардией снимались достаточно эффективно как ингаляциями гелиокса, так и в сочетании с бронходилятаторами (Мурадов К.Т. и др., 1974; Chen-Yeung M. еt al., 1976). Ряд научных работ отмечают большую степень проникновения аэрозоля в легкие во время дыхания гелиоксом у больных со стабильным течением астмы и с острой констрикцией дыхательных путей (Carter E.R. et al., 1996; Anderson M. et al., 1990, Esch J. L. et al., 1988; Svartegrener M. et al., 1989; Swift D.L. et al., 1982). Эффект действия гелиокса во время тяжелых приступов астмы объясняется снижением сопротивления в дыхательных путях (Manthous C.A. et al., 1995).

Особое внимание привлекает способность гелиокса оптимизировать температурный режим организма. Подогретая смесь гелиокса равномерно согревает паренхиму органов грудной клетки, быстро снимает переохлаждение организма, а в комфортном диапазоне температур, эффективно снижает температуру тела, в том числе при воспалительных заболеваниях. Эти эффекты связаны с высокой теплопроводностью и огромной диффузионной способностью гелия.

Исследование проходило на базе ФГУ «НИИ Пульмонологии» ФМБА России по протоколу: «Эффекты применения гелиокса, как рабочего газа при проведении ингаляции β2‑агонистов при помощи небулайзера у больных с обострением БА». Протоколы исследований были одобрены Этическим Комитетом ФГУ «НИИ Пульмонологии» ФМБА России

Пациенты

В исследование включено 33 пациента с ОДН на фоне БА. Диагноз был подтвержден данными анамнеза, клинической картины, рентгенологическими и функциональными методами диагностики (Consensuns Statment of the Europen Respiratory Society, 2008). Все пациенты соответствовали стандартным критериям ОДН – наличие 3 из 5 признаков:

• рН 7,25–7,35;
• РаСО₂ > 45 мм рт. ст.;
• частота дыхательных движений (ЧДД) в покое > 25 в минуту;
• признаки дисфункции дыхательной мускулатуры (альтернирующий ритм дыхания, абдоминальный парадокс);
• РаО₂ 45–60 мм рт. ст. при дыхании комнатным воздухом (FiO₂=21%).

Пациенты с выраженным нарушением сознания (число баллов по шкале Глазго менее 10), нестабильной гемодинамикой (систолическое артериальное давление < 90 мм рт. ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) < 50 мин или > 160 мин), обильной секрецией мокроты, рвотой, препятствующих использованию масок, исключались из исследования. Было получено письменное согласие всех пациентов на участие в исследовании.

Дизайн исследования

Проводилось изучение влияния гелиокса как рабочего газа на эффективность доставки лекарственных препаратов в дыхательные пути. Исследование было рандомизированным, контролируемым, параллельным, проспективным.

До начала исследования у всех пациентов проводился сбор анамнеза с установлением частоты обострений, оценивались демографические показатели (возраст, пол), показатели ФВД, субъективные ощущения больного по ВАШ. Диагноз был подтвержден согласно данным анамнеза, клинической картины и функциональных методов исследования (Национальная программа «Бронхиальная астма». Глобальная стратегия. Приложение к журналу «Пульмонология». 1996).

Затем все пациенты были разделены на две группы: 1‑я группа – 14 человек (8 мужчин и 6 женщин), которым проводили ингаляции сальбутамола (1.0 мг) через небулайзер с использованием воздуха в качестве несущего газа; 2‑я группа – 14 человек (8 мужчин и 6 женщин). В этой группе изучали эффект ингаляции сальбутамола (1.0 мг) через небулайзер с использованием гелиокса (Не 70%; О₂ 30%) в качестве несущего газа. С целью достижения высоких концентраций гелиокса в воздушных путях легких использовалась неинвазивная полузакрытая система дыхания. В 1‑й группе, где в качестве несущего газа использовался кислород, система доставки сальбутамола была идентичной.

Все исследования проводились до начала терапии и в конце сеанса ингаляции в 1‑й, 3‑й, 7‑й дни терапии. Пациенты были заблаговременно ознакомлены с тем, как будет проводиться ингаляционная терапия. Ингаляции проводились дважды в день. Кроме исследуемой терапии все пациенты получали стандартную терапию.

Методы исследования

Клиническая оценка состояния больных. Оценивали частоту сердечных сокращений, частоту дыхательных экскурсий, артериальное давление, цианоз, уровень сознания, участие в дыхании вспомогательной мускулатуры, наличие симптомов сердечной недостаточности.

Субъективные ощущения больного БА на фоне проводимой терапии оценивались по ВАШ от 1 до 10 баллов. Рассчитанный средний балл позволил сравнить субъективное мнение пациентов об эффективности ингаляции сальбутамола при применении гелиокса и кислорода в качестве несущего газа.

При оценке функции внешнего дыхания использовались следующие показатели: форсированная жизненная емкость легких (FVC), объем форсированного выдоха за 1 секунду (FEV1) и FEF25–75. Спирография проводилась путем анализа кривой «поток – объем» на компьютерном спироанализаторе Flowscreen (Erich Jaeger, Wurzburg, Германия). Оценку полученных результатов проводили при сопоставлении данных с должными величинами, рассчитанными по формулам Европейского Сообщества Стали и Угля, 1993 (Quanjer Ph. H et al., 1993).

Методология введения гелиокса: гелиокс доставлялся из сорокалитрового баллона под давлением 150 Атм через регулятор давления на 6 Атм в портальный выход воздуха. Баллон содержал смесь гелиокса в пропорции 70% и 30% (гелий и кислород).

Система доставки сальбутамола через небулайзер с использованием гелиокса в качестве несущего газа, состояла из лицевой маски (High Concentration Non-rebreathing Oxygen Mask), соединенной с помощью «λ-образной» трубки со струйным небулайзером, с одной стороны, и с мешком с невозвращающимся дыханием, с другой стороны.

Стандартная терапия включала: кислород через носовые канюли со скоростью 1–4 литров в минуту; бронхолитики (фенотерол/ипратропиум бромид) через небулайзер; антибиотики внутривенно; кортикостероиды внутривенно; гепарин подкожно.

Статистическая обработка данных

Обработка результатов проведена при помощи пакета прикладных программ «Statistica for Windows Release 5.5 A. StatSoft, Inc 1993» и «Primer of Biostatistics, Version 4.03 by Stanton A. Glants. McGraw Hill, 1998».

Все численные данные представлены в таком виде: среднее значение (mean) ± стандартное отклонение (SD). Учитывая небольшой количественный состав групп, для оценки достоверности использовались порядковые признаки между двумя группами – критерий Mann-Whitney, порядковые признаки в одной группе до и после лечения – критерий Wilcoxon, количественные признаки в одной группе до и после лечения – two-tailed Student’s t test. Различия считались достоверными при р < 0,05.

Результаты исследования

Эффект гелиокса как рабочего газа при ингаляции β2‑агонистов с использованием небулайзера у больных ОДН при обострении БА. В исследование включено 18 человек с обострением БА тяжелого течения.

В таблице № 2 представлены исходные демографические и клинические показатели пациентов, включенных в исследование.

Исходные показатели ФВД, зарегистрированные в течение последних 3 месяцев, представлены в таблице № 3.

Пациентам 1‑й группы проводилась небулизация сальбутамола 2 раза в день с использованием воздуха в качестве несущего газа. Пациентам 2‑й группы проводилась небулизация сальбутамола 2 раза в день с использованием гелиокса в качестве несущего газа. Общая продолжительность ингаляций составляла по 7–10 минут. Отмечался хороший эффект проводимой терапии. В течение всего периода наблюдения у пациентов 2‑й группы при использовании гелиокса, как рабочего газа, поддерживалось стабильное состояние. Во 2‑й группе ни у кого не возникло необходимости в увеличении дозы ингалируемого лекарственного вещества (сальбутамола), а также необходимости в проведении внутривенной инфузии глюкокортикостероидов и/или эуфилина. Побочные эффекты не зарегистрированы. В 1‑й группе пяти пациентам пришлось увеличить число ингалируемого β2‑агониста до 4 раз в сутки. Из них четырем пришлось вводить внутривенно эуфиллин и пяти внутривенно эуфилин и глюкокортикостероиды. Необходимость в коррекции терапии возникла в связи с нарастанием явлений бронхообструкции, таких как одышка и ухудшение показателя SaO₂. При использовании гелиокса в качестве несущего газа, отмечался выраженный прирост средних значений FEV1 в 1‑й, 3‑й и 7‑й дни р<0,01 по сравнению с изменениями в 1‑й группе при применении воздуха в качестве несущего газа. На фоне проводимой терапии в 1‑й группе тахикардия сохранялась. В группе, где использовался гелиокс, тахикардия достоверно увеличивалась. Самочувствие пациентов, оцененное по ВАШ на 3‑й и 7‑й дни, было достоверно лучше во 2‑й группе по сравнению с 1‑й группой.

Полученные нами результаты показывают, что использование гелиокса в качестве несущего газа при проведении ингаляции β2‑агонистов с использованием небулайзера у больных ОДН при обострении БА позволяет достичь большей концентрации препарата в дистальных отделах бронхов, результатом чего является большая степень бронходилатации. Это позволяет лучше контролировать клинические симптомы, поддерживая стабильное состояние пациента. Гелиокс хорошо переносится, не влечет за собой побочных эффектов и позволяет существенно улучшить состояние больных.

Обсуждение

Нами было проведено рандомизированное, контролируемое, параллельное исследование клинико-функциональной эффективности ингаляции сальбутамола через небулайзер с использованием гелиокса и кислорода в качестве несущего газа. Согласно полученным данным, ингаляции сальбутамола с использованием гелиокса в качестве несущего газа у больных с тяжелой ОДН, развившейся на фоне обострения БА, способствуют достижению большей концентрации лекарственного препарата в дистальных отделах бронхов, что приводит к большему коэффициенту бронходилатации у пациентов. Мы предполагаем, что у больных с тяжелым обострением бронхиальной астмы гелиокс как несущий газ может более эффективно доставлять ингалируемый лекарственный препарат к месту его действия, чем кислород. Применение гелиокса хорошо переносится, не влечет за собой побочных эффектов и позволяет существенно улучшить состояние больных.

Исходно наши пациенты имели тяжелую обструкцию. Процентное изменение FEV1 в группе, где использовался гелиокс, было значительно больше, в сравнение с группой, где использовался кислород. Отмечалось более 34% улучшения показателей (прирост FEV1 через 30 мин.), в то время как в группе, где использовался кислород, прирост FEV1 составлял 14,1%. На 3‑й и 7‑й дни прирост FEV1 также был достоверно выше при использовании гелиокса. В каждом спирографическом измерении, проводимом в 1‑й, 3‑й, 7‑й дни терапии, различия были достоверны.

В 1999 году Henderson S.O. и соавторы проводили ингаляции с помощью гелиокса и кислорода в качестве несущего газа у больных во время обострения бронхиальной астмы. Согласно их данным, различий в результатах ФВД между исследуемыми группами обнаружено не было (Henderson S.O. et al., 1999). Мы считаем, что различия между результатами нашего исследования и исследования Henderson S.O. можно объяснить различиями в методах исследования. И главное – это способ доставки «рабочего газа».

Мы использовали смесь гелиокса высоких концентраций (70%/30%). Поток свежего газа подавался к ингалятору, а также в маску для лица без повторного вдоха, что позволяло исключить попадание азота из окружающей среды. Это также позволяло оптимизировать терапию с использованием гелиокса, так как привлечение азота из окружающей среды снижает концентрацию вдыхаемого гелиокса и ограничивает его эффективность (Stillwell P. C. et al. 1989).

Другое методологическое различие между нашим исследованием и исследованием Henderson S.O. состояло в том, что перед проведением спирометрические измерения мы использовали период ожидания (15 минут после каждой ингаляции беродуала). Это временной период, необходимый для выведения гелия из легких пациента, в присутствии которого данные спирометрии были бы неточны (Mahthous C.A et al., 1995; Muller N.L & Zamel N. 1981). Присутствие остаточного гелия в легких пациента приводит к снижению показателей измерений ФВД спирометром, не калибрированным на газ низкой плотности.

Аналогичные результаты были получены Habib D.M. В 1999 году Habib D.M. и соавторы обнаружили, что гелиокс (70% Не и 30% О₂) улучшает подачу b2‑агонистов по сравнению с использованием кислорода в качестве несущего газа в модели легких детей (Habib D. M. et al. 1999).

Основываясь на полученных данных, мы рекомендуем использовать гелиокс в качестве несущего газа для ингаляции лекарственных препаратов.