Нефропротективные эффекты эртуглифлозина по результатам исследования VERTIS CV и его вторичного анализа

Рис. 1. Дизайн исследования VERTIS CV

Рис. 2. Вторичная конечная точка: комбинированная конечная почечная точка

Рис. 3. Заданная во вторичном анализе исследования VERTIS CV комбинированная конечная почечная точка

Рис. 4. Динамика рСКФ с течением времени

Рис. 5. Среднее процентное изменение А/Кр (геометрическое среднее) с течением времени

Рис. 6. Прогрессирование и регрессирование микроальбуминурии

Рис. 7. Среднее изменение альбуминурии (геометрическое среднее) в зависимости от исходной выраженности альбуминурии

Введение

Сахарный диабет (СД) 2 типа признан одним из самых стремительно распространяющихся хронических заболеваний в мире. Его разрушительные макрососудистые и микрососудистые осложнения достаточно быстро приводят к инвалидизации, снижению качества жизни пациента и увеличению смертности [1]. Манифестация СД 2 типа даже без сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний ассоциирована с повышением вероятности смерти от сердечно-сосудистых осложнений, а сочетание диабета и перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) уже связано с четырехкратным увеличением кардиоваскулярного риска по сравнению с пациентами без СД 2 типа или ИМ [2]. Это подтверждается результатами многочисленных проспективных исследований, показавших, что сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смерти пациентов с СД 2 типа, вместе с тем и СД 2 типа представляет собой основной фактор риска развития сердечной недостаточности [2–5].

Однако наибольшую обеспокоенность вызывает другой серьезный предиктор неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза – диабетическая нефропатия. Масштабные исследования, такие как ACCOMPLISH, ALTITUDE, SHARP, ROADMAP, CARRESS-HF, показали, что сочетание СД 2 типа и его позднего осложнения – диабетической нефропатии тесно коррелирует с ростом частоты сердечно-сосудистых событий и по величине кардиоваскулярного риска сопоставимо с ишемической болезнью сердца [4, 6–10]. Поэтому в реальной клинической практике сформировалась потребность в новой группе противодиабетических препаратов, которая была бы одинаково эффективна как в отношении контроля гликемии, так и в отношении профилактики снижения почечной функции при одновременном соответствии строгим требованиям кардиоренальной безопасности [11].

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера второго типа (sodium glucose transporter, SGLT2) – инновационный класс препаратов, в равной степени продемонстрировавший положительное влияние на гликемический профиль, сердечно-сосудистые и почечные исходы в таких исследованиях, как EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58, у пациентов с СД 2 типа [12–16].

Представитель этого класса препаратов – эртуглифлозин (Стиглатра) является одним из самых высокоселективных ингибиторов SGLT2, разработанных для лечения СД 2 типа. Эффект препарата является дозозависимым: за счет блокирования обратного захвата глюкозы из первичной мочи он приводит почти к максимальной глюкозурии у пациентов с СД 2 типа в дозах 5 и 15 мг, обеспечивая 87%-ное и 96%-ное от максимально возможного ингибирование SGLT2 соответственно. Препарат в любой зарегистрированной дозировке одобрен к применению один раз в сутки, независимо от приема пищи, что является дополнительным фактором приверженности пациентов к терапии. Эртуглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоферменты CYP450, что позволяет назначать этот препарат одновременно с другими лекарственными средствами [17].

Для оценки эффективности эртуглифлозина как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами была реализована масштабная программа исследований третьей фазы VERTIS, включившая в себя восемь завершенных клинических протоколов по изучению применения препарата в максимально полном перечне клинических ситуаций [18].

Рандомизированное клиническое исследование VERTIS CV и его основные результаты

В 2020 г. были представлены результаты исследования VERTIS CV (Evaluation of Ertugliflozin Efficacy and Safety Cardiovascular Outcomes) – самого длительного и в должной степени масштабного исследования безопасности и эффективности действия эртуглифлозина в отношении кардиоваскулярных и ренальных исходов у пациентов с СД 2 типа с сердечно-сосудистыми заболеваниями атеросклеротического генеза (АС-ССЗ). Однако после завершения исследования потребовалось более глубокое изучение его результатов, вызванное неоднозначными данными о влиянии эртуглифлозина на выбранную конечную почечную точку.

В исследование были включены 8246 пациентов с СД 2 типа с подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями (99,9%), средний возраст – 64 года, средняя продолжительность СД 2 типа – 12,9 года, с индексом массы тела 32,0 кг/м² и гликозилированным гемоглобином (HbA1c) в интервале между 7,0 и 10,5% (среднее значение 8,2%) (рис. 1) [19].

Обращает на себя внимание, что более чем у половины участников была подтверждена хроническая болезнь почек (ХБП) второй стадии, а почти у 22% обследуемых установлена расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) в диапазоне 30–60 мл/мин/1,73 м². Следует отметить, что у более чем 75% пациентов, включенных в исследование, была диагностирована ишемическая болезнь сердца, более 20% – цереброваскулярная болезнь и у 20% наблюдалось поражение периферических артерий. Кроме того, почти 50% участников исследования перенесли ИМ в анамнезе и у более 20% пациентов выявлена сердечная недостаточность. Ключевые критерии исключения включали в себя СД 1 типа, диабетический кетоацидоз в анамнезе, сердечно-сосудистое событие (например, ИМ или инсульт), процедуру ангиопластики коронарных артерий или вмешательство на периферических сосудах в период между скрининговым визитом и рандомизацией. Также в исследование не могли быть включены пациенты с запланированными процедурами реваскуляризации и любыми сердечно-сосудистыми операциями в течение трех месяцев от момента скрининга. СКФ < 30 мл/мин/1,73 м² на момент скринингового визита и сердечная недостаточность IV класса по NYHA при осмотре (класс III–IV до внесения изменений в протокол) тоже являлись критериями исключения [19].

После рандомизации пациенты случайным образом были разделены на три группы: получающие плацебо (n = 2747), эртуглифлозин 5 мг (n = 2752) или эртуглифлозин 15 мг (n = 2747). Метформин, как наиболее распространенный исходный антигипергликемический препарат в рамках существующей клинической практики, получали более 75% участников при включении в исследование. Прочая сахароснижающая терапия представлена препаратами сульфонилмочевины, инсулином, ингибиторами дипептидилпептидазы четвертого типа и агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида 1. Для терапии сердечно-сосудистых заболеваний исходно пациенты в подавляющем большинстве (80,9%) получали блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, бета-блокаторы, диуретики, статины и антиагреганты. Длительность исследования составила 6,1 года.

Первичная цель исследования – гипотеза «не хуже контроля» (noninferiority) – заключалась в сопоставлении кардиоваскулярной безопасности эртуглифлозина в сравнении с плацебо по времени до первого случая MACE (определена как сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ или нефатальный инсульт). При этом гипотеза «не хуже контроля» была подтверждена и доказана сопоставимая эффективность по основным неблагоприятным сердечно-сосудистым событиям (MACE) в сравнении с плацебо у пациентов с СД 2 типа и АС-ССЗ.

В качестве вторичной цели была предложена гипотеза превосходства (superiority) в сравнительной оценке эффектов эртуглифлозина и плацебо, в основе которой лежит метод иерархического статистического тестирования времени до события. Для этого были определены следующие конечные точки: комбинированная конечная точка, включающая сердечно-сосудистую смерть или госпитализацию по причине сердечной недостаточности (ГСН), а также сердечно-сосудистая смерть.

Ключевые сердечно-сосудистые комбинированные конечные точки по оценке превосходства по отношению к плацебо достигнуты не были.

Госпитализация по причине сердечной недостаточности была предварительно заданной вторичной конечной точкой, однако с ней не было связано никакой гипотезы. Тем не менее снижение относительного риска (ОР) ГСН при применении эртуглифлозина составило 30% и было статистически значимым, что согласуется с результатами предшествующих рандомизированных клинических исследований (РКИ) ингибиторов SGLT2 (ОР 0,70; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,54–0,90) [20].

Почечные исходы исследования VERTIS CV и вторичный анализ его результатов

Для оценки ренального компонента протокола была запланирована комбинированная конечная почечная точка (смерть по причине заболеваний почек, диализ/трансплантация, удвоение уровня креатинина в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем).

Анализ эффективности первичного исхода проводили с данными всех пациентов, прошедших рандомизацию и получивших хотя бы одну дозу эртуглифлозина (5493 пациента) или плацебо (2745 пациентов). Для пациентов, которые преждевременно прекратили исследование, в первичный анализ были включены только серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события, которые произошли в срок до 365 дней после подтвержденной последней дозы. Анализ превосходства ключевых вторичных исходов проводили с использованием данных всех пациентов, прошедших рандомизацию, получивших эртуглифлозин (5499 пациентов) или плацебо (2747 пациентов), без ограничения временного окна для установления результатов [21].

По результатам исследования установлено, что прием эртуглифлозина способствовал снижению частоты достижения комбинированной почечной точки на 19%, но различия с группой плацебо не достигли уровня статистической значимости (ОР 0,81; 95,8% ДИ 0,63–1,04) (рис. 2) [22]. Это послужило поводом для последующего более детального анализа почечных исходов исследования VERTIS CV, поскольку во всех предшествующих исследованиях кардиоваскулярной безопасности ингибиторов SGLT2 были продемонстрированы нефропротективные эффекты изучаемых препаратов, обусловленные, по-видимому, их общим механизмом воздействия на почки.

При вторичном анализе результатов исследования VERTIS CV предложена другая комбинированная конечная почечная точка (устойчивое снижение рСКФ на 40%, хронический диализ/трансплантация или смерть по причине заболеваний почек), сопоставимая с комбинированными почечными точками аналогичных РКИ [23].

При использовании более «традиционной» комбинированной конечной почечной точки по результатам исследования VERTIS CV в рамках дополнительного анализа установлено, что терапия эртуглифлозином статистически значимо на 34% снижает риск ее достижения (устойчивое снижение рСКФ на 40%, хронический диализ/трансплантация или смерть по причине заболеваний почек) по сравнению с группой плацебо (рис. 3) [23, 24].

В результате анализа отдельных показателей функции почек при вторичном анализе исследования VERTIS CV установлено, что на фоне терапии эртуглифлозином в сравнении с плацебо снижается совокупный риск почечных событий: ОР 0,66 (0,50–0,88). Наряду с этим прием эртуглифлозина способствовал уменьшению темпа снижения рСКФ по сравнению с плацебо. Средняя разница по методу наименьших квадратов (МНК) (95% ДИ) для рСКФ при сравнении группы плацебо и всех групп эртуглифлозина через   пять лет наблюдения составила 2,55 мл/мин/1,73 м² (95% ДИ 1,50–3,61) (формула CKD-EPI) (рис. 4) [23].

Для более детальной оценки влияния эртуглифлозина на наклон кривой рСКФ в течение всего периода исследования VERTIS CV проводили post-hoc-анализ с определением следующих периодов наблюдения:

• острый (0–6 недель);
• хронический (6–260 недель);
• совокупный (0–260 недель).

Обоснованием разделения таких временных интервалов является тот факт, что, согласно предположению, снижение падения кривой СКФ ≥ 0,75 мл/мин/1,73 м²/год в течение года может оцениваться как благоприятный прогностический фактор протективного действия эртуглифлозина от развития и прогрессирования ХБП [25].

В результате в остром периоде (1,5 месяца) наблюдалось снижение наклона кривой рСКФ с поправкой на плацебо:  0,47 (от  0,59 до  0,36) мл/мин/1,73 м²/неделя.

При оценке влияния препарата в остальные периоды наблюдения величина снижения рСКФ в группе эртуглифлозина оказалась достоверно меньше при сравнении с группой плацебо в общей совокупности, а также в подгруппах по категориям исходной функции почек:

• скорректированный по плацебо хронический наклон кривой от недели 6 до недель 104, 156, 208 и 260 (ежегодно) был следующим: 1,43 (1,07–1,78); 1,19 (0,95–1,42), 1,03 (0,84–1,22) и 1,02 (0,84–1,20) мл/мин/1,73 м²/год соответственно;
• скорректированная по плацебо совокупная динамика рСКФ от недели 0 до недель 104, 156, 208 и 260 (ежегодно) была следующей: 1,13 (0,83–1,43); 1,06 (0,85–1,27); 0,96 (0,79–1,13) и 0,96 (0,80–1,11) мл/мин/1,73 м²/год соответственно.

Эффект эртуглифлозина на общую динамику снижения рСКФ составил > 0,75 мл/мин/1,73 м²/год (разница по МНК в сравнении с плацебо) после стратификации по исходной рСКФ, альбуминурии и категории риска ХБП. Полученные результаты подтверждают нефропротективное действие эртуглифлозина (согласно предположению о благоприятном прогностическом факторе (см. выше)).

По результатам post-hoc-анализа также изучали изменение исходной рСКФ после старта лечения (через 1,5 месяца) в сравнении с последующей динамикой ренальных показателей. При анализе данных, полученных в VERTIS CV, исследуемых распределили на тертили по исходному изменению рСКФ через 1,5 месяца терапии:

• тертиль «повышения»: изменение рСКФ > +1,00 мл/мин/1,73 м² (n = 1503 (28,4%));
• тертиль «небольшого изменения»: изменение рСКФ в диапазоне от  5,99 до +1,00 мл/мин/1,73 м² (n = 1655 (31,2%));
• тертиль «снижения»: изменение рСКФ ≤  6,00 мл/мин/1,73 м² (n = 2141 (40,4%)).

Были проанализированы следующие показатели:

• различие рСКФ по МНК в сравнении с первоначальными показателями в трех тертилях;
• динамика рСКФ с течением времени и наклон кривой рСКФ.

Первичные демографические данные пациентов сравнимы по трем тертилям, вместе с тем такие показатели, как длительность диабета и инсулинотерапия, оказались несколько больше в тертилях «небольшого изменения» и «снижения»; а рСКФ и количество пациентов на диуретиках были максимально высокими в тертиле «снижения».

При первоначальной оценке изменение рСКФ разнонаправлено: в течение первых полутора месяцев увеличение и уменьшение во всех группах пациентов, что демонстрирует вариабельность исходного изменения рСКФ.

На фоне терапии эртуглифлозином самая низкая скорость снижения рСКФ зафиксирована в тертиле «снижения», вместе с тем в группе плацебо регистрировали наиболее быстрое снижение рСКФ (вне зависимости от тертиля) [24].

Положительное влияние эртуглифлозина на состояние почек касается не только улучшения фильтрационной функции: в результате дополнительной оценки исследования VERTIS CV установлено, что альбумин-креатининовое соотношение (А/Кр) на 16,2% ниже в группе пациентов, принимающих препарат, по сравнению с исходным уровнем, чем в группе плацебо, на протяжении всего периода наблюдения (рис. 5) [23].

Таким образом, применение эртуглифлозина ассоциировано с более медленным прогрессированием микроальбуминурии (ОР 0,79; 95% ДИ 0,72–0,86) и с более выраженным обратным развитием до нормоальбуминурии (ОР 1,23; 95% ДИ 1,10–1,36) (рис. 6).

Как показано на рис. 6, прием эртуглифлозина вызывает задержку прогрессирования микроальбуминурии (по сравнению с группой плацебо) (рис. 6А): ОР 0,79 (95% ДИ 0,72–0,86; р < 0,01), вместе с тем регресс микроальбуминурии наблюдался у большего количества пациентов, принимающих препарат (рис. 6Б): ОР 1,23 (95% ДИ 1,10–1,36; р < 0,01) [23].

По результатам исследования VERTIS CV пациентов при углубленном исследовании динамики А/Кр разделили на группы относительно экскреции альбумина: нормоальбуминурия (А1), микроальбуминурия (А2) и макроальбуминурия (А3). Динамика исследуемых показателей в течение пяти лет наблюдения была следующей (рис. 7) [23]: применение эртуглифлозина по сравнению с плацебо в течение пяти лет у пациентов с А1 способствовало более медленному росту А/Кр по сравнению с плацебо. Наиболее выраженный эффект терапии препаратом наблюдали в группе А3 (по сравнению с исходными данными и плацебо), вместе с тем результат снижения А/Кр в группе А2 также достоверно подтвердил эффективность эртуглифлозина при сравнении с группой пациентов, не принимающих препарат.

Улучшение состояния почек у пациентов при использовании эртуглифлозина (замедление снижения рСКФ и уменьшение А/Кр), наблюдавшиеся в рамках исследования VERTIS CV, сопоставимы с результатами других исследований по данной группе препаратов и указывают на наличие у эртуглифлозина нефропротективного действия [23].

Сопоставление почечных исходов при применении ингибиторов SGLT2

После публикации результатов VERTIS CV был проведен метаанализ исследований по группе препаратов – ингибиторов SGLT2 с целью дополнительного анализа подгрупп (например, исходный уровень альбуминурии, исходный уровень HbA1c) [26–28].

В результате проведено сравнение достижения конечных почечных точек по различным исследованиям:

• EMPA-REG OUTCOME – удвоение уровня креатинина в сыворотке, сопровождающееся рСКФ ≤ 45 мл/мин/1,73 м², начало заместительной почечной терапии или смерть от почечной недостаточности (ОР 0,54);
• CANVAS Trials Program – устойчивое снижение рСКФ на 40%, заместительная почечная терапия (диализ или трансплантация) или смерть от почечных причин (ОР 0,6);
• DECLARE-TIMI 58 – устойчивое снижение СКФ на ≥ 40% до < 60 мл/мин/1,73 м² и/или терминальная стадия почечной недостаточности и/или почечная или сердечно-сосудистая смерть (ОР 0,53);
• VERTIS CV – почечная смерть, диализ/трансплантация или удвоение креатинина сыворотки по сравнению с исходным уровнем (ОР 0,81; р = 0,08).

Несмотря на то что все исследования достоверно подтвердили нефропротективное действие различных препаратов группы ингибиторов SGLT2, в исследовании VERTIS CV недостоверная тенденция была показана только в первоначальном анализе конечной почечной точки [29, 30].

Первичные данные сравнения показали, что эртуглифлозин является единственным представителем из четырех изученных ингибиторов SGLT2, который не имел статистической значимости для заранее определенной комбинированной конечной почечной точки. Определение событий, составляющих композитную конечную точку почек, отличалось от определения в других исследованиях сердечно-сосудистых и ренальных исходов. При изменении заданных параметров по вторичной почечной точке в исследовании VERTIS CV нефропротективная эффективность эртуглифлозина достоверно доказана (терапия эртуглифлозином на 34% снижает риск достижения вторичной конечной почечной точки) [23]. Вместе с тем дополнительный анализ изменения рСКФ и динамика А/Кр четко продемонстрировали положительное влияние применения эртуглифлозина в обеих дозах на скорость снижения СКФ и динамику А/Кр по сравнению с плацебо [23]. Хотя, возможно, эти противоречивые данные по различным препаратам не кажутся связанными с различиями в изученных параметрах, поскольку фармакодинамические результаты по HbA1c, артериальному давлению и массе тела были одинаковыми во всех исследованиях. Вместе с тем после дополнительного анализа исследования VERTIS CV (изменение вторичных конечных почечных почек) результаты положительного влияния на почки были достоверно получены и сравнимы с исследованием DECLARE-TIMI 58 (в котором заданы аналогичные вторичные конечные почечные точки).

В результате исследований EMPA-REG OUTCOME, CANVAS и CREDENCE обстоятельно и подробно изучен профиль безопасности ингибиторов SGLT2, при этом добавление данных исследования VERTIS CV существенно не изменило риск для какого-либо конкретного нежелательного явления и подтвердило безопасность эртуглифлозина [31, 32].

По результатам дополнительного анализа исследования VERTIS CV и пересмотра вторичных конечных почечных точек, сравнимых с другими исследованиями, эффекты эртуглифлозина в плане нефропротективного действия согласуются с другими препаратами группы ингибиторов SGLT2.

Данные, полученные в итоге детального анализа исследования VERTIS CV, согласуются с результатами других РКИ по эртуглифлозину: VERTIS MET и VERTIS SU. Так, применение эртуглифлозина вызывало снижение рСКФ в начальном периоде наблюдения с последующим улучшением рСКФ с повышением по сравнению с исходным уровнем через два года наблюдения. Вместе с тем в группе плацебо рСКФ динамически снижалась весь период наблюдения при сопоставимых данных по уровню HbA1c.

Результаты динамического разнообразия колебания рСКФ (снижение в начале терапии и последующее стойкое увеличение), описанное в исследованиях VERTIS CV, VERTIS MET, VERTIS SU, коррелируют с данными других, более крупных РКИ по ингибиторам SGLT2: применение этой группы препаратов способствует резкому снижению рСКФ [33, 34], которое происходит даже после однократного приема препарата [35] и имеет тенденцию возвращаться к исходному уровню с течением времени. Важно отметить, что после двух-четырехнедельного периода «вымывания» рСКФ имеет тенденцию возвращаться к исходному уровню даже после длительных периодов терапии [36, 37].

Характерное раннее снижение рСКФ наблюдается как у пациентов с нормальной функцией почек, так и у пациентов с ХБП 2–4-й стадии [36, 38].

Считается, что эти изменения функции почек отражают известные гемодинамические эффекты ингибиторов SGLT2 почечной микроциркуляции. При применении препаратов этой группы увеличивается выведение Na⁺ с мочой (что определяется усилением его транспорта в дистальный каналец почки), тем самым активируются механизмы, вызывающие сужение приводящей артериолы. В результате внутриклубочковое давление снижается и СКФ падает [11].

Наряду с этим терапия эртуглифлозином в исследованиях VERTIS MET, VERTIS SU вызывала большее снижение А/Кр во всех измеренных временных точках вплоть до 104-й недели наблюдения (что согласуется с данными, полученными в VERTIS CV) при сходном уровне HbA1c по сравнению с плацебо и данный показатель сохранялся более низким даже по истечении трех лет клинических исследований [39, 40].

Профиль долгосрочной почечной безопасности эртуглифлозина в целом соответствует результатам исследований других ингибиторов SGLT2 и подразумевает отсутствие по сравнению с плацебо увеличения частоты развития острой почечной недостаточности, включая острое поражение почек [29, 41].

Заключение

При первичном анализе данных, полученных в исследовании VERTIS CV, не была доказана заданная в начале гипотеза превосходства (superiority) по иерархически тестировавшейся комбинированной конечной почечной точке (время до первого момента удвоения уровня креатинина в сыворотке крови, диализа/трансплантации или смерти по причине заболеваний почек), при проведении вторичного анализа и выбора иной вторичной конечной комбинированной точки (сравнимой с аналогичными конечными точками по другим РКИ) были убедительно продемонстрированы следующие эффекты эртуглифлозина на функции почек у пациентов с СД 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями:

в сравнении с плацебо применение эртуглифлозина достоверно снижает совокупный риск почечных событий на 34% (по вновь заданной вторичной конечной почечной точке);

применение эртуглифлозина ассоциировано с доказанным нефропротективным эффектом в виде менее выраженного снижения рСКФ с течением времени и положительной динамикой изменения А/Кр по сравнению с плацебо в общей изучаемой совокупности, а также у пациентов, стратифицированных по статусу альбуминурии;

динамика рСКФ и А/Кр за все время наблюдения, а также прогрессирование/регрессия альбуминурии, выявленные при использовании эртуглифлозина в рамках исследования VERTIS CV, сопоставимы с данными других РКИ при изучении различных препаратов группы ингибиторов SGLT2.

Эффекты ингибиторов SGLT2 на почечные исходы с влиянием на снижение темпа и риска прогрессирования хронической болезни почек в значительной степени одинаковы для всех исследованных препаратов в классе. Появляющиеся сегодня доказательные исследования все в большей степени убеждают медицинское сообщество в необходимости приоритетного использования ингибиторов SGLT2 независимо от соображений контроля гликемии у пациентов с СД 2 типа и высоким риском сердечно-сосудистых и почечных осложнений, что поддерживается отечественными и западными эндокринологическими рекомендациями [42].