Эволюция представлений о безопасности НПВП. XIV Вейновские чтения. Сателлитный симпозиум компании «Сандоз»

Д.м.н. А.Е. Каратеев

Д.м.н. Д.С. Новикова

К.м.н. О.П. Островерхов

Желудочно-кишечный риск – оценивая селективность нестероидных противовоспалительных препаратов

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – эффективный, надежный и удобный инструмент контроля боли, связанной с повреждением и воспалением. В то же время известно, что они могут вызывать серьезные осложнения, прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). По мнению д.м.н. Андрея Евгеньевича КАРАТЕЕВА (Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва), для того чтобы предупредить развитие нежелательных реакций, необходимо учитывать механизм действия НПВП, факторы риска развития побочных эффектов и способы их коррекции.

В основе действия НПВП – подавление синтеза простагландинов, медиаторов боли и воспаления, за счет ингибирования активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ). ЦОГ – ключевой фермент метаболизма арахидоновой кислоты, являющейся предшественником простагландинов. В последние годы были открыты два основных изофермента ЦОГ. ЦОГ-1 – структурный фермент, обеспечивает синтез простагландинов, регулирующих физиологическую активность клеток. ЦОГ-2 – индуцируемая форма, играет основную роль при патологии, а также принимает участие в синтезе простагландинов, вовлеченных в процессы воспаления и клеточной пролиферации.

По современным представлениям, положительные терапевтические эффекты НПВП связаны с их способностью ингибировать ЦОГ-2, а наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов и др.) – с подавлением активности ЦОГ-1. Известно, что ЦОГ-1 регулирует синтез гомеостатических и цитопротективных простагландинов в слизистой оболочке ЖКТ¹. НПВП блокируют ЦОГ-1, в результате значительно снижается устойчивость слизистой и потенцируется ее повреждение под влиянием кислотно-пептического фактора. Для НПВП-индуцированных гастропатий типично повреждение слизистой верхних отделов ЖКТ с формированием эрозий и язв желудка и/или двенадцатиперст­ной кишки и развитием опасных, угрожающих жизни пациента осложнений: желудочно-кишечных кровотечений, перфорации язв, нарушения проходимости ЖКТ. Следует отметить, что патогенез НПВП-индуцированных гастропатий определяется их системным, а не локальным воздействием на слизистую ЖКТ. Поэтому кишечнорастворимые формы НПВП и лекарственные средства для приготовления растворов, ректальные свечи и инъекционные формы НПВП так же вызывают развитие язв и эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки, как и обычные таблетки.

НПВП-индуцированные гастропатии возникают на ранних сроках от начала приема лекарственных средств (первые две недели) и имеют склонность к рецидивам. Частота выявления язв и множественных эрозий в группе пациентов с ревматическими заболеваниями, принимающих НПВП более года и имеющих НПВП-индуцированные язвы в анамнезе, составила 40% (6,5% в группе пациентов, у которых на фоне приема НПВП ранее не определялись подобные изменения)². Поэтому пациенты, впервые начинающие прием НПВП, и пациенты, которые уже перенесли ЖКТ-осложнения, требуют особого внимания со стороны лечащего врача.

НПВП-энтеропатия – еще одно осложнение со стороны ЖКТ. Развитие этого осложнения связано с повышением проницаемости кишечной стенки, делающей ее менее устойчивой к внешним факторам, и перемещением бактерий и их компонентов с развитием хронического воспаления. Наиболее частый симптом этой патологии – малозаметная кровопотеря. Ее источником могут быть труднодиагностируемые изменения слизистой тощей и подвздошной кишки, приводящие к развитию клинически выраженной железодефицитной анемии, которая представляет существенную угрозу здоровью. Она ассоциируется со снижением кислородной емкости крови, уменьшением устойчивости к нагрузкам и в конечном счете повышением риска кардиоваскулярных катастроф. Это подтверждает метаанализ 51 рандомизированного исследования (n = 50 116), в котором наличие анемии резко повышало риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, принимавших НПВП³. Так, у пациентов с клинически выраженным снижением гемоглобина (более 20 г/л) частота инфаркта миокарда составила 0,6%, в то время как у пациентов, не имевших признаков анемии, – 0,2%. Аналогично прогрессирование ишемической болезни сердца было отмечено у 1,2 и 0,3% больных.

Менее опасное, но наиболее частое осложнение, связанное с приемом НПВП, – НПВП-ассоциированная диспепсия. Обычно этим термином обозначают все неприятные симптомы, возникающие со стороны верхних отделов ЖКТ, кроме изжоги и рефлюкса. Диспепсия не угрожает жизни больных, но существенно влияет на качество жизни и является основным субъективным критерием переносимости НПВП. Именно из-за диспепсии более 10% больных прекращают прием препаратов.

Какие НПВП можно считать безопасными в отношении развития желудочно-кишечных осложнений? Говоря о неселективных НПВП, А.Е. Каратеев привел в пример кетопрофен, который обладает мощным и быстрым эффектом, имеет хороший профиль безопасности и уже более 45 лет используется в клинической практике. При сравнении риска развития желудочно-кишечных осложнений на фоне различных НПВП кетопрофен превзошел по безопасности более селективные НПВП⁴. Кетопрофен продемонстрировал благоприятное соотношение по показателю «риск – польза» при остеоартрите (19 880 пациентов старше 60 лет). Общую эффективность лечения пациенты оценили как 70,7%, а безопасность – как 60,8%. Частота побочных эффектов составила 13,5%, на долю серьезных желудочно-кишечных осложнений пришлось всего 0,03%⁵.

Мощным обезболивающим противовоспалительным потенциалом и высоким уровнем ЖКТ-безопасности характеризуется эторикоксиб – наиболее селективный ЦОГ-2-ингибитор (соотношение ингибирующих концентраций ЦОГ-1/2 – 344). Риск развития желудочно-кишечных осложнений при приеме эторикоксиба не выше, чем на фоне плацебо, и на 40–50% ниже, чем при использовании неселективных НПВП. Частота развития язв желудка на фоне эторикоксиба была в 2,1 раза ниже, чем у ибупрофена, и в 3,4 раза ниже, чем у напроксена (оба неселективные НПВП)⁶.

Отличную переносимость эторикоксиба подтвердила программа MEDAL – самое крупное и длительное исследование НПВП в мире⁷. 34 701 пациент с остеоартритом/ревматоидным артритом в среднем в течение полутора лет непрерывно принимали НПВП: эторикоксиб в дозе 60 или 90 мг/сут или диклофенак 150 мг/сут. Дизайн MEDAL моделировал реальную клиническую практику и допускал использование гастропротекторов при серьезных факторах риска осложнений со стороны ЖКТ и аспирина в низкой дозе при сердечно-сосудистых факторах риска. При сравнимой эффективности общая частота осложнений со стороны ЖКТ на фоне эторикоксиба оказалась ниже, чем на фоне приема диклофенака, – 1,0 и 1,4% соответственно (р < 0,001). Число отмен терапии из-за осложнений со стороны ЖКТ также было значительно ниже в группе эторикоксиба и достигало (в зависимости от дозы и диагноза) 8,6%, в то время как в группе диклофенака составило 11,2% (р < 0,001).

Завершая выступление, А.Е. Кара­теев отметил, что НПВП были и остаются основным классом анальгетиков, которые широко используются при самых разных ситуациях. Предупредить развитие осложнений со стороны ЖКТ (НПВП-гастропатию, НПВП-энтеропатию, НПВП-диспепсию) можно путем назначения НПВП с высоким профилем ЖКТ-безопасности. Например, кетопрофен (Кетонал®) лучше переносится и реже вызывает осложнения со стороны ЖКТ, чем многие традиционные НПВП. Применение эторикоксиба (Костарокса) – селективного ЦОГ-2-ингибитора существенно снижает риск желудочно-кишечных осложнений в сравнении с любыми неселективными НПВП.

Сердечно-сосудистая безопасность нестероидных противовоспалительных препаратов: есть ли выход из лабиринта?

Какой НПВП рекомендовать пациенту с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском для контроля болевого синдрома? Как снизить риск возможных сердечно-сосудистых осложнений при длительном использовании НПВП? Какие НПВП назначить, если пациент уже принимает антиагреганты и антикоагулянты? По мнению д.м.н. Дианы Сергеевны НОВИКОВОЙ (Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва), проблема развития сердечно-сосудистых осложнений при приеме НПВП стоит очень остро, потому что многие пациенты, вынужденные длительно принимать эти препараты, одновременно страдают от хронических болезней сердечно-сосудистой системы.

Согласно последним данным, риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов и осложнений в виде кровотечений не зависит от ЦОГ-селективности и продолжительности использования НПВП⁸. Эти результаты подтверждает крупнейший метаанализ 2013 г. Его авторы обобщили результаты 280 плацебоконтролируемых клинических исследований НПВП и 474 работ, в которых НПВП сравнивались между собой⁹. У больных, принимавших селективные НПВП, сердечно-сосудистые катастрофы возникали с такой же частотой, как и у пациентов, принимавших неселективные НПВП. Увеличение сердечно-сосудистого риска не зависело от исходного статуса пациента (имеющего/не имеющего сердечно-сосудистые риски).

В финском исследовании риск развития сердечно-сосудистых нарушений был чуть выше при применении индометацина, ибупрофена, диклофенака, напроксена, эторикоксиба и рофекоксиба, чуть ниже – при приеме кетопрофена и целекоксиба¹⁰. Схожие результаты получены в исследовании SOS Project: наименьший риск сердечно-сосудистых осложнений наблюдался при приеме кетопрофена и целекоксиба, а наибольший – при использовании кеторолака, индометацина, диклофенака, эторикоксиба и рофекоксиба¹¹.

В исследовании PRECISION целекоксиб, ибупрофен и напроксен продемонстрировали сопоставимые показатели кардиоваскулярной безопасности у пациентов с остеоартритом/ревматоидным артритом и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений¹². Частота случаев сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта была ниже в группе пациентов, принимающих целекоксиб, – 2,3% (2,7% в группе ибупрофена, 2,5% в группе напроксена). Однако доза целекоксиба была невысока – до 200 мг/сут. Информация о безопасности этого препарата в более высоких дозах у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском отсутствует.

Можно ли назначать НПВП пациентам с инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью или инсультом в анамнезе? Исследования показали, что терапия НПВП на момент развития инфаркта миокарда ассоциируется с худшими исходами (повторным инфарктом, смертью), развитием мерцательной аритмии вне зависимости от конкретного НПВП. Сочетанный прием анти­тромботических препаратов и НПВП значительно увеличивает риск кровотечений, который может быть снижен при приеме ингибиторов протонной помпы.

НПВП крайне не рекомендуется применять у пациентов с сердечной недостаточностью, поскольку ингибирование простаноидов приводит к снижению клубочковой фильтрации, задержке натрия и воды, что ассоциируется с ухудшением течения сердечной недостаточности, увеличением риска инфаркта миокарда и смерти. Комбинация мочегонных препаратов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и НПВП увеличивает риск острой почечной недостаточности. Однако можно выделить препараты, более опасные при сердечной недостаточности (кеторолак, эторикоксиб, индометацин, рофекоксиб) и менее опасные (кетопрофен, ацеклофенак, мелоксикам, целекоксиб)¹¹.

Использование аспирина, оральных антикоагулянтов при профилактике тромболитических осложнений, лечении инфаркта миокарда в сочетании с любыми НПВП ассоциируется с дозозависимым увеличением абсолютного риска серьезных кровотечений в 1,5–4 раза. Следует отметить, что некоторые НПВП (ибупрофен, напроксен, индометацин) могут конкурировать с аспирином за связывание с активным центром ЦОГ-1 и нивелировать его антиагрегантный эффект.

В 2016 г. опубликовано несколько консенсусов по применению НПВП у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском¹³. В них указано, что все НПВП приводят к развитию и дестабилизации артериальной гипертензии, сердечной и почечной недостаточности, дозозависимо увеличивают риск инфаркта, инсульта и мерцательной аритмии. На фоне НПВП снижается эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, сартанов, мочегонных средств и бета-адреноблокаторов. В комбинации с мочегонными препаратами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента/антагонистами рецепторов ангиотензина НПВП увеличивают риск острой почечной недостаточности.

Однако не все так однозначно. Конечно, назначение НПВП пациентам с хроническими воспалительными ревматическими заболеваниями должно проводиться с осторожностью, особенно при документированных сердечно-сосудистых заболеваниях и их традиционных факторах риска. Однако, как отметила Д.С. Новикова, нельзя автоматически избегать назначения НПВП, ожидая развития сердечно-сосудистых осложнений. Более того, есть данные, что у пациентов с хроническими воспалительными артритами противовоспалительный эффект НПВП может компенсировать увеличение сердечно-сосудистого риска. Так, у пациентов с воспалением и повышенным уровнем C-реактивного белка НПВП снижали риск первого инфаркта миокарда¹⁴. Согласно результатам другого исследования, недостаточно частый прием НПВП коррелировал с ростом смертности у пациентов с анкилозирующим спондилитом¹⁵. Таким образом, следует индивидуально оценивать возможность использования НПВП, принимая во внимание результаты клинических исследований, согласно которым можно выделить препараты менее и более безопасные в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений, а также учитывать тот факт, что некоторые НПВП могут корректировать сердечно-сосудистый риск у пациентов с воспалительными ревматическими заболеваниями.

Фармакокинетика нестероидных противовоспалительных препаратов

Фармакокинетические свойства (период полувыведения, биодоступность, концентрация в плазме крови, объем распределения) наиболее известных НПВП проанализировал к.м.н. Олег Павлович ОСТРОВЕРХОВ (Астраханский государственный медицинский университет).

С помощью такого показателя, как период полувыведения, можно оценить время, необходимое для полного удаления вещества из организма, и рассчитать интервал между введениями. Средства с продолжительным периодом полувыведения, например теноксикам (72 часа) или пироксикам (50 часов), характеризуются медленным и долгим эффектом, а также могут накапливаться в организме. Лекарственные средства с коротким периодом полувыведения, например кетопрофен (два часа), оказывают быстрое и вместе с тем кратко­временное действие. Чем короче период полувыведения, тем меньше выражена энтерогепатическая циркуляция, меньше риск кумуляции и нежелательного лекарственного взаимодействия и безопаснее препарат. По мнению докладчика, пациентам с желудочно-кишечной или сердечно-сосудистой патологией лучше назначать препараты с коротким периодом полувыведения.

Биодоступность, которая отражает количество неизмененного действующего вещества, достигающего системного кровотока (степень всасывания), относительно исходной дозы лекарственного средства, у большинства НПВП высока и находится в пределах 80–100%.

Под концентрацией лекарства в плазме крови понимают сумму свободной и связанной с белками его фракций. Лекарственные вещества связываются главным образом с альбуминами, в меньшей степени – липопротеинами, гамма-глобулинами и форменными элементами крови (эритроцитами). По этому показателю НПВП в целом не различаются. Однако надо помнить, что связывание с белками может уменьшаться при заболеваниях печени, почек, сепсисе, повышенном уровне билирубина, остаточного азота, жирных кислот и др., одновременном введении нескольких препаратов (что актуально для полиморбидных больных), недоношенных новорожденных и пожилых людей. На распределение лекарственных средств в организме, помимо связывания с беками плазмы крови, влияют и другие факторы: относительная масса мышечной ткани, жира, внеклеточной жидкости, общее содержание воды в организме. Распределение лекарственного средства с учетом всех факторов характеризуется таким фармакокинетическим показателем, как объем распределения. Это условный объем жидкости, необходимый для равномерного распределения в нем лекарственного средства, обнаруживаемого в терапевтической концентрации в плазме крови. Если объем распределения меньше 0,5 л/кг, препарат находится преимущественно в плазме крови и внеклеточной жидкости, если больше – во всей водной фазе и маловаскуляризованных тканях. Если объем распределения более 1 л/кг – вещество преимущественно содержится в липидах, мышцах и других тканях. Большинство НПВП имеют малый объем распределения – до 0,5 л/кг. Однако, например, объем распределения целекоксиба составляет 5 л/кг, следовательно, длительная терапия таким препаратом нежелательна, особенно у пациентов с гастродуоденальными или кардиоваскулярными рисками. В этой связи преимущество будет за эторикоксибом, близким к целекоксибу по механизму действия, но имеющим меньший объем распределения – 1,171 л/кг, а значит, более благоприятный профиль безопасности.

НПВП метаболизируются в основном в печени. Этот процесс можно, хотя и несколько условно, разделить на три фазы. Первая фаза – метаболизм (окисление, восстановление, гидролиз, гидратация, дегалогенизация) с участием цитохрома Р450 (CYP). Вторая фаза – биотрансформация (соединение с глутатионом или аминокислотами, метилирование, ацетилирование и т.д.), которой подвергаются лекарства или их метаболиты. Третья фаза – активный транспорт и экскреция биотрансформированных продуктов с желчью и мочой.

Цитохром Р450 представляет группу ферментов, не только осуществляющих метаболизм лекарственных веществ и других ксенобиотиков, но и участвующих в синтезе глюкокортикоидных гормонов, желчных кислот, простаноидов (тромбоксана А₂, простациклина I₂), холестерина. Все лекарственные средства можно разделить на три группы по отношению к системе цитохрома Р450: субстраты (например, НПВП), индукторы (рифампицин, барбитураты и др.) и ингибиторы (сульфаниламидные антибиотики, флуконазол, миконазол, сертралин, амиодарон и др.).

Совместное применение ингибиторов и субстратов приводит к угнетению метаболизма последних, в результате могут возникать нежелательные лекарственные реакции (вплоть до интоксикации). А следствием совместного применения субстратов может стать конкурентное связывание с непредсказуемым изменением конечной концентрации лекарственного вещества. О.П. Островерхов привел следующий пример. Пациент с сахарным диабетом, артериальной гипертензией, мерцательной аритмией и эректильной дисфункцией обратился по поводу боли в суставах. Стоит вопрос о назначении ему НПВП. Пациент уже принимает варфарин, лозартан, глибенкламид и силденафил (все субстраты CYP2C9). НПВП, будучи субстратом CYP2C9, может изменять метаболизм других субстратов CYP2C9, конкурируя за связывание с изоферментом. Например, при сочетанном приеме НПВП и варфарина увеличивается риск желудочно-кишечных кровотечений. Совместное применение НПВП и пероральных гипогликемических препаратов ведет к потенцированию гипогликемии на фоне глибенкламида, ее усилению на фоне глимепирида, усилению гипогликемического действия метформина, увеличению концентрации свободной фракции глипизида в крови. Применение НПВП с фторхинолонами, включая ципрофлоксацин, левофлоксацин, офлоксацин, может увеличить риск стимуляции центральной нервной системы и возникновения судорог. Следствием одновременного назначения НПВП и сердечных гликозидов могут стать усугубление сердечной недостаточности, снижение скорости клубочковой фильтрации и увеличение концентрации сердечных гликозидов в плазме крови. Такие лекарственные взаимодействия необходимо учитывать, поскольку они могут привести к возникновению непредсказуемых побочных эффектов.

Более подробно фармакодинамические свойства НПВП и их значение для клинической практики О.П. Островерхов проанализировал на примере кетопрофена. Кетопрофен имеет небольшой период полувыведения – менее двух часов, что дает быстрый, но кратковременный эффект, не позволяя препарату накапливаться в организме. Высокая биодоступность при приеме внутрь (90%) обеспечивает максимальный эффект препарата в стандартной дозе. Максимальная концентрация препарата в плазме (C_max) до введения второй дозы составляет около 1,3 часа, что свидетельствует о сравнительно быстром достижении необходимых фармакодинамических эффектов. Объем распределения кетопрофена – 0,1 кг/л, благодаря чему он хорошо распределяется по органам и тканям, при этом не накапливаясь. Этим достигается дополнительная безопасность лечения коморбидных пациентов. Кетопрофен подвергается интенсивному метаболизму при действии микросомальных ферментов печени без образования активных метаболитов. Продукты метаболизма – безопасные и нетоксичные соединения кетопрофена с глюкуроновой кислотой – выводятся почками.

Как отметил докладчик, даже специалисты часто путают кетопрофен с кеторолаком, несмотря на то что это два разных действующих вещества с различными фармакокинетическими характеристиками. Например, период полувыведения из плазмы у кетопрофена – два часа, а у кеторолака трометамина – 3,5–9,2 часа. Риск ЖКТ-кровотечений на фоне кетопрофена в пять раз меньше, чем на фоне кеторолака – 5,11 и 25,80% соответственно. Кроме того, известно, что кеторолак характеризуется негативными лекарственными взаимодействиями: усиливает гипогликемическое действие инсулина и пероральных гипогликемических препаратов, повышает концентрацию в плазме крови верапамила и нифедипина.

Завершая выступление, О.П. Остро­верхов призвал назначать НПВП, руководствуясь не только состоянием пациента и лечением, которое он уже принимает, но и фармакокинетическими свойствами и индивидуальными характеристиками препаратов.

Заключение

Для того чтобы получить максимальную пользу и минимизировать нежелательные последствия приема НПВП, необходимо осознанно подходить к выбору препарата. С одной стороны, опасность развития любых нежелательных реакций (со стороны и сердечно-сосудистой системы, и ЖКТ) определяется индивидуальными параметрами лекарственного средства, его биохимическими свойствами, особенностями фармакокинетики, а также зависит от дозы. С другой стороны, НПВП часто назначаются лицам старшего возраста, имеющим коморбидные заболевания и, соответственно, большое количество факторов риска. Таким образом, выбор конкретного препарата должен проводиться с учетом клинической ситуации.

Кетонал® (кетопрофен) – эффективный и проверенный временем препарат группы НПВП, может назначаться при умеренном и высоком риске желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых осложнений в сочетании с ингибиторами протонной помпы. Благодаря тому что Кетонал® имеет парентеральные, пероральные, местные формы выпуска, его можно использовать для ступенчатой терапии как острых, так и хронических болевых синдромов. При невыраженной боли можно начать терапию с Кетонал® ДУО – удобной формы 24-часового действия, которая позволяет купировать боль легкой или умеренной интенсивности в течение суток.

Костарокс (эторикоксиб) – первый в России дженерик эторикоксиба – НПВП, который зарекомендовал себя как эффективное средство для купирования боли в неврологической и ревматологической практике. В исследованиях эторикоксиб продемонстрировал хорошую переносимость, в том числе при длительном применении, существенно повышая качество жизни и при этом вызывая значительно меньше нежелательных явлений со стороны ЖКТ по сравнению с неселективными НПВП.