Фармакотерапия коморбидной инсомнии у пациентов с ноктурией или хронической болью

Таблица 1. Распространенность инсомнии на фоне соматических заболеваний

Таблица 2. Коморбидность медицинских расстройств с инсомнией

Таблица 3. Риск развития нарушений сна на фоне фармакотерапии

Таблица 4. Показания к назначению гипногенных препаратов

Опросник STOP-BANG для выявления рисков апноэ во сне

Введение

Каждый пятый российский пациент, который обращается за медицинской помощью, предъявляет жалобы на бессонницу [1]. Распространенность инсомнии среди пожилых пациентов составляет 32,9% [2]. В группе неврологических пациентов коморбидность инсомнии достигает 83,3% [3]. В 90% случаев выявленная бессонница носит вторичный характер на фоне психических, соматических или сомнологических заболеваний. Как правило, инсомния сопровождает психические, сердечно-сосудистые, неврологические, гастроинтестинальные, дыхательные и урологические расстройства (табл. 1) [4]. Болевые синдромы, входящие в топ-5 самых распространенных причин обращения к врачу вместе с нарушениями сна [5], сочетаются с инсомнией у 48% пациентов [4]. Ноктурия, характерная для трети лиц в возрасте 30 лет и как минимум для 60% пациентов старше 60 лет [6], является ведущей причиной ночных пробуждений в 40–77% случаев [6]. Кроме того, наличие инсомнии существенно повышает риск ухудшения или развития коморбидных расстройств (табл. 2).

В то же время нельзя забывать о влиянии собственно лекарственных препаратов: лечение основного заболевания может вызвать или усугубить нарушение сна (табл. 3) [7–11]. Например, использование миорелаксантов и транквилизаторов при миофасциальном синдроме в сочетании с инсомнией может спровоцировать апноэ во сне и фрагментацию сна. Применение антидепрессантов при нейропатической боли в сочетании с инсомнией способно вызывать или усиливать синдром беспокойных ног и проявления инсомнии. В связи с этим терапия должна быть направлена на устранение не только ведущей причины бессонницы, но и собственно нарушений сна. Понимание механизмов влияния инсомнии, а также методов профилактики и лечения нарушений сна позволит существенно повысить контроль, безопасность и эффективность лечения пациентов с коморбидной бессонницей.

Взаимовлияние инсомнии и коморбидных состояний

Патогенетические механизмы коморбидности инсомнии целесообразно рассматривать с позиции влияния не только основного заболевания на формирование бессонницы, но и собственно нарушений сна на развитие коморбидного состояния.

Проанализировав коморбидность хронической боли и инсомнии, исследователи предположили, что не столько боль нарушает сон, сколько нарушенный сон способствует возникновению хронической боли [12]. Одним из механизмов развития нарушений сна при длительном течении болевого синдрома считается стрессовое воздействие боли с активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В результате баланс системы поддержания сна вентролатерального ядра, выделяющего ГАМК и галанин, смещается в сторону системы поддержания бодрствования, которая опосредует влияние через нейромедиаторы гистамин (регулирует активность коры и бодрствование), орексин, ацетилхолин, норэпинефрин, серотонин, допамин. Именно этим объясняется спектр препаратов, назначаемых при бессоннице. Эффекты центро-латерального ядра ингибируются посредством норадреналина и ацетилхолина. Поэтому стрессовая реакция с характерным повышением уровня адренокортикотропного гормона, норадреналина и кортизола закономерно нарушает процесс засыпания, непрерывность сна и процесс последующего бодрствования [13]. Кроме того, активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси запускает гиперсекрецию цитокинов и провоспалительных факторов, что влечет за собой изменение иммунной активности и нарушение баланса нейромедиаторов антиноцицептивной реакции, в частности серотонина и допамина. Таким образом, боль как стрессовая реакция и инсомния поддерживают друг друга. Это находит подтверждение в научных работах. Показано, что непродолжительный сон или его полная депривация повышает чувствительность к боли [14]. Длительное использование опиоидов способно нарушать структуру сна и тем самым способствовать усилению боли [15]. Как показали результаты изучения структуры сна, расстройство сна может фактически подавлять процесс облегчения боли.

В случае коморбидности ноктурии и инсомнии имеют место сходные с хронической болью механизмы активации стрессовой реакции в ответ на фрагментацию сна из-за ночного пробуждения для мочеиспускания. Увеличение уровня катехоламинов сопровождается не только микроактивациями со снижением качества сна или макропробуждениями со сложностью повторного засыпания, но и стимуляцией альфа-адренорецепторов гладких мышц нижних мочевыводящих путей и сокращением мочевого пузыря, что в свою очередь способствует поддержанию ноктурии. Таким образом, инсомния наряду с уменьшением емкости мочевого пузыря и суточной и ночной полиурией считается самостоятельной причиной ноктурии [16].

Следует отметить, что ночная полиурия также может быть обусловлена нарушением сна. При сочетании инсомнии и апноэ во сне включается дополнительный механизм формирования ноктурии. Периодические остановки дыхания с десатурацией и нарушением структуры сна, характерные для апноэ, чередуются с усиленными попытками восстановления дыхания. Это повышает внутригрудное давление и давление в правом желудочке, рефлекторную продукцию предсердного натрийуретического гормона и экскрецию натрия и воды в отсутствие должного повышения антидиуретического гормона, что обусловливает ночную полиурию [17].

Мочеиспускание с полным мочевым пузырем при апноэ отличает ночное мочеиспускание со слабой и/или прерывистой струей при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Тем не менее отсутствие лечения апноэ во сне ухудшает функцию детрузора мочевого пузыря и в 2–5 раз повышает риск развития ДГПЖ в старшей возрастной группе, что также способствует развитию гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП) и усугубляет ноктурию [18, 19].

Итак, сочетание нарушений сна и ноктурии или хронической боли широко распространено в популяции. Учащение мочеиспускания и усиление боли приводят к снижению качества сна и его фрагментации, а нарушения сна повышают интенсивность симптомов основного заболевания и приводят к его хронизации. Так формируется замкнутый круг. Сказанное подтверждает роль коррекции нарушений сна в качестве самостоятельного облигатного направления лечения основного заболевания.

Принципы лечения нарушений сна

Согласно консенсусу сомнологов всего мира, сегодня первой линией лечения хронической инсомнии, особенно рефлекторного и психофизиологического генеза, является когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) [20–22]. Успех КПТ зависит от сохранности когнитивных функций пациента и количества проведенных сессий. Тем пациентам, которым данный вид лечения недоступен или эффективность КПТ в течение месяца недостаточна, рекомендуется назначение фармакотерапии.

Медикаментозная терапия бессонницы предполагает использование фитопрепаратов, мелатонинов и агонистов мелатониновых рецепторов, бензодиазепинов, небензодиазепиновых Z-гипнотиков, антагонистов орексиновых рецепторов, противоэпилептических препаратов. В России также широко применяются психотропные препараты седативного действия (антигистаминные средства, четырехциклические, трициклические и ингибирующие обратный захват серотонина антидепрессанты), нейролептики (табл. 4) [7, 20–22].

Общая тенденция последних пяти лет сводится к сокращению как длительности курса (до 2–4 недель), так и действия самого препарата при лечении хронической бессонницы. Предпочтение отдается средствам с более коротким периодом полувыведения и возможностью минимизации дневной сонливости и рисков зависимости, в том числе за счет титрации дозы. Наличие информации о времени действия препаратов позволяет прицельно подходить к их выбору (либо исключительно для улучшения сна, либо для решения проблемы пробуждений в течение всего периода сна), а также прогнозировать вероятность проявления дневной сонливости в случае применения медикаментов, период действия которых превышает длительность сна (табл. 4) [7, 20–22]. Не меньшее значение при выборе препарата имеет возможность улучшения качества сна с сохранением глубокого сна. Например, таким свойством характеризуются антигистаминные препараты [23, 24].

Особое внимание уделяется группам пациентов, у которых применение фармакотерапии ассоциируется с высоким риском развития осложнений. Речь, в частности, идет о беременных, у которых фармакотерапия ограничена растительными средствами и антигистаминными препаратами ввиду приоритетов в отношении безопасности матери и плода. Особый подход необходим и к группе пожилых пациентов, у которых лекарственная терапия сопряжена с удлинением сроков элиминации ряда препаратов и увеличением риска травматизации под воздействием лекарственных средств. В исследованиях отмечалось повышение риска падения в 4,3 раза на фоне приема золпидема пожилыми пациентами [21, 25]. Кроме того, в зоне внимания находятся коморбидные пациенты. Риск побочных эффектов лекарственных средств и сопутствующая патология существенно затрудняют выбор терапии в такой группе больных.

Особенности лечения хронического болевого синдрома и ноктурии в аспекте нарушений сна

Хроническая боль

Лечение хронической боли по патогенетическому принципу подразумевает подавление хронического воспаления и повреждения костных и хрящевых структур, снижение периферической и центральной сенситизации. С этой целью помимо нестероидных противовоспалительных средств, анальгетиков и нейротропных витаминов в практике широко используются миорелаксанты, транквилизаторы-анксиолитики, антидепрессанты, антиконвульсанты, нейролептики, имеющие выраженные побочные эффекты в отношении сна.

Большинство препаратов с миорелаксирующим и седативным действием подавляют дыхательную функцию на центральном и/или периферическом уровне. Наиболее ярко это проявляется у представителей группы бензодиазепинов и опиатов. Высокая распространенность апноэ во сне показана у пациентов, длительно принимающих опиоидные препараты. В то же время отмечается повышение риска апноэ во сне на фоне хронической боли независимо от приема опиоидов [15]. Для пациентов с высоким риском остановки дыхания во сне или уже имеющимся ночным апноэ это сопряжено не только с фрагментацией сна для восстановления дыхания и ноктурии, но и с увеличением летальных и нелетальных осложнений в несколько раз. К таким последствиям относятся аритмия, инфаркт миокарда и инсульт [26].

Ингибиторы Н₁-гистаминовых рецепторов в группе седативных препаратов выглядят более выигрышно. Как и любые седативные средства, они способны оказывать угнетающее действие на дыхательную функцию. Между тем в двойном слепом перекрестном плацебоконтролируемом исследовании влияния 15 мг доксиламина (Донормил) не наблюдалось ухудшения шкал апноэ во сне у испытуемых, 49% из которых отмечали храп [27].

Кроме того, психотропные препараты (антидепрессанты, противосудорожные, нейролептики), применяемые при хронической боли, способны вызывать или усиливать чувствительно-двигательные расстройства по типу синдрома беспокойных ног, периодических движений ног или злокачественного нейролептического синдрома. При этом периодические движения ног во сне могут уже присутствовать в клинической картине пациента с хронической болью на фоне полинейропатии или радикулопатии.

В отсутствие объективных данных о сне пациента (осмотра сомнолога, исследования сна) рекомендуется проводить скрининг с целью выявления риска нарушений дыхания во сне и двигательных расстройств (рисунок, врезка) [28, 29].

Ноктурия

В случае коморбидности ноктурии и бессонницы, особенно в сочетании с нарушениями дыхания во сне, речь идет не столько о влиянии на сон методов лечения ночных пробуждений для мочеиспускания, сколько возможностях коррекции нарушений сна в отношении повышения эффективности и безопасности лечения в долгосрочной перспективе.

Как правило, медикаментозная терапия ноктурии длительная, у многих пациентов пожизненная. Применение селективных альфа-адреноблокаторов при ДГПЖ устраняет сердечно-сосудистый риск, связанный с приемом неселективных препаратов, но не решает проблему нарушения сексуальной функции и эякуляции, что критично для активных пациентов. При этом около 30–40% пациентов не достигают стойкого эффекта от лекарственной терапии в отношении ноктурии, что является одним из показаний для хирургического лечения инфравезикальной обструкции [30]. Оперативное вмешательство, особенно у пожилых пациентов, сопряжено с высоким сердечно-сосудистым периоперационным риском и урологическими осложнениями после хирургического вмешательства. После устранения инфравезикальной обструкции до 55% пациентов нуждаются в продолжении медикаментозного лечения урологических симптомов [31]. В то же время коррекция инсомнии способствует улучшению ноктурии у 25–32% пациентов с эффективностью когнитивно-поведенческой терапии инсомнии около 31% [32], ПАП-терапия (Positive Airway Pressure – положительное давление в дыхательных путях) с целью устранения апноэ во сне – до 42,3% случаев коморбидной ноктурии [33].

В ряде небольших исследований зафиксировано улучшение всех урологических симптомов: полное устранение ночной полиурии – 100% пациентов, эректильной дисфункции – 42,6%, частичное улучшение симптомов эректильной дисфункции – 57,4% пациентов после восстановления дыхания во сне [34].

Возможности фармакологического лечения коморбидной инсомнии

Детальное изучение лекарственных средств позволяет выделить их преимущества и недостатки в каждом конкретном случае. При лечении коморбидной инсомнии важно понимать, на что именно и как долго должен влиять препарат. Рассмотрим эти возможности на примере доксиламина (Донормила).

Донормил – представитель группы антигистаминных средств обладает основным свойством ингибирования Н₁-гистаминовых рецепторов и М-холинорецепторов с периодом полувыведения 10,3 часа.

Блокада Н₁-гистаминовых рецепторов реализует седативный и снотворный эффекты, позволяя сократить время засыпания, улучшить качество сна без существенного влияния на его структуру. Продолжительность периода полувыведения доксиламина подходит пациентам с физиологической длительностью сна более 6–10 часов. Сонливость после пробуждения может отмечаться у более коротко спящих пациентов. Однако применять этот препарат можно не только при инсомнии засыпания, но и сложностях с поддержанием сна, стрессовой фрагментации сна. В результате снижаются симпатикотония и ее влияние на ноктурию и хроническую боль.

Возможное противоаллергическое действие антигистаминных средств помогает улучшить носовое дыхание у пациентов с аллергическим ринитом (фактор риска апноэ во сне). Тем самым снижается потенциальный риск доксиламина, как и любого седативного средства, ухудшения дыхания во сне. Кроме того, блокада Н₁-гистаминовых рецепторов в центральной нервной системе способствует снижению центральной сенситизации на фоне длительного персистирования болевого синдрома и усилению действия анальгетиков, бензодиазепинов и нейролептиков при лечении хронической боли.

Ингибирование М-холинорецепторов провоцирует сухость во рту и снижение продукции мочи, что ограничивает применение доксиламина у пациентов с риском острой задержки мочи (почечная недостаточность, обструкция мочевыводящих путей, ДГПЖ), закрытоугольной глаукомой, но позволяет снижать рвотный рефлекс у беременных. В то же время М-холиноблокаторы являются препаратами первого выбора у пациентов с ГАМП, для которых также характерна ноктурия.

Исследований доксиламина не проводилось, но можно предположить, что его выраженное холинолитическое действие также будет проявляться в отношении симптомов ГАМП и ночных пробуждений из-за позывов на мочеиспускание у пациентов с коморбидной инсомнией. Продолжение обсуждения в диалоге со специалистами в области урологии может быть интересно и актуально для врачей, в меньшей степени сталкивающихся в практической деятельности с симптомами нижних мочевыводящих путей.

Таким образом, понимая механизм действия и точки приложения различных препаратов, можно составить индивидуальную схему лечения коморбидной инсомнии и ноктурии или хронической боли, повысив не только контроль терапии, но и ее безопасность и эффективность в отношении качества сна, жизни и здоровья пациента.

Заключение

Нарушения сна, ноктурия и хроническая боль – частые и социально значимые состояния, характеризующиеся высоким риском коморбидности. Лечение пациентов с коморбидными состояниями без учета влияния на сон может спровоцировать или значимо ухудшить качество сна и течение основного заболевания. В то же время на фоне терапии коморбидной инсомнии отмечаются повышение качества сна и жизни пациента, облегчение ведущих симптомов, снижение риска прогрессирования и хронизации болевых синдромов и урологических заболеваний. Группа пациентов, у которых терапия основного заболевания не дала должного эффекта либо которые лишены возможности коррекции коморбидной инсомнии, достаточно многочисленна. Поэтому изучение данного вопроса может существенно облегчить жизнь таких пациентов и предотвратить сопутствующие медицинские и бытовые риски.

Коморбидную инсомнию следует рассматривать как самостоятельный фактор риска формирования и развития хронической боли и ноктурии, а ее лечение – как облигатный компонент комплексной терапии пациента. Фармакологическое лечение должно проводиться с учетом влияния препаратов на качество сна, дыхание и двигательную активность во время сна. Доксиламин может занять достойное место в схеме индивидуальной терапии коморбидной бессонницы у беременных, лиц с аллергическим ринитом, хронической болью и ночными пробуждениями для мочеиспускания на фоне инсомнии с подтвержденным отсутствием риска острой задержки мочи.