Фиксированная комбинация метформина и ситаглиптина: аддитивность эффектов для успешного управления гликемией и сердечно-сосудистыми рисками у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Введение

Согласно данным Международной диабетической федерации, в мире сахарным диабетом (СД) 2 типа страдают более 537 млн человек, и это число неуклонно возрастает.

Для лечения СД 2 типа используют препараты разных классов как в виде самостоятельного лекарственного средства, так и в виде комбинации [1].

Препаратом первой линии по-прежнему остается метформин. Однако в настоящее время в европейских и американских рекомендациях на первый план выдвинуты ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 и агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1).

В качестве препаратов второй линии указаны ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), наиболее селективным из которых считается ситаглиптин. При этом нередко ситаглиптин назначают вместе с метформином в виде фиксированной комбинации.

Далее будут рассмотрены механизмы действия и метаболические эффекты метформина и ситаглиптина, а также эффективность комбинации метформина и ситаглиптина по сравнению с эффективностью плацебо, монотерапии и комбинации метформина с препаратами других классов.

Метформин

На сегодняшний день метформин остается не только препаратом первой линии лечения СД 2 типа, но и самым безопасным представителем класса бигуанидов. Другие препараты данного класса, такие как буформин и фенформин, еще в 1978 г. были запрещены к использованию в связи с развитием побочных эффектов, в частности лактатацидоза.

Механизм действия метформина комплексный и достаточно хорошо изучен. В последние годы активно исследуются дополнительные эффекты метформина, особенно внепеченочные.

Одним из основных механизмов действия метформина считается подавление работы комплекса I дыхательной цепи митохондрий путем связывания метформина с амфипатическим участком в хинон-связывающем канале, или Q-канале [2]. После ингибирования дыхательной цепи в клетке накапливается аденозинмонофосфат (АМФ) и снижается количество синтезируемого аденозинтрифосфата (АТФ). Это приводит к увеличению соотношения АМФ/АТФ и активации или ингибированию последующей цепочки процессов. Так, повышенная концентрация АМФ в клетке аллостерически ингибирует ферменты глюконеогенеза – фруктозо-1,6-бифосфатазу и аденилатциклазу. В результате синтез глюкозы уменьшается.

Под воздействием метформина также происходит активация АМФ-зависимой протеинкиназы (АМФК). В зависимости от дозы метформина и органеллы-мишени активация может быть как АМФ-зависимой, так и АМФ-независимой.

АМФК – датчик энергии внутри клетки, который активируется при уменьшении количества внутриклеточного АТФ. Поскольку глюконеогенез – энергозатратный процесс, АМФК опосредованно ингибирует транскрипцию генов глюконеогенеза путем дефосфорилирования транскрипционных факторов CREB (cAMP response element-binding protein) и CRTC2 (CREB regulated transcriptional coactivator 2) [3]. Комплекс CREB – CBP – CRTC2 увеличивает экспрессию генов глюконеогенеза – глюкозо-6-фосфатазы и фосфоенолпируваткарбоксикиназы, поэтому при ингибировании транскрипции в клетке синтез данных ферментов снижается [4]. Однако АМФК влияет не только на транскрипцию генов, но и на ацетил-КоА-карбоксилазу. АМФК ингибирует ацетил-КоА-карбоксилазу, отвечающую за синтез жиров. В последующем это приводит к снижению липогенеза. Дефицит энергии в клетках активирует процессы липолиза [5]. Активация АМФК положительно влияет и на поглощение глюкозы миоцитами, что обусловлено усиленным перемещением глюкозного транспортера 4 на поверхность клеток [6].

Еще одним механизмом влияния метформина на печеночный глюконеогенез является неконкурентное ингибирование митохондриальной глицерол-3-фосфатдегидрогеназы. Это изменяет окислительно-восстановительный потенциал клетки вследствие снижения работы глицерофосфатного челночного механизма и переноса атомов водорода из цитоплазмы в митохондрии. В цитозоле увеличивается количество восстановленного никотинамидадениндинуклеотида и снижается количество окисленного никотинамидадениндинуклеотида, которые также регулируют глюконеогенез и способствуют переходу клетки на анаэробный гликолиз.

Помимо влияния на обмен глюкозы и жиров метформин обладает иммуномодулирующим эффектом. Речь, в частности, идет о его противовоспалительном и противоопухолевом потенциале. Кроме того, отмечается его способность влиять на кишечную микробиоту [7]. На культурах клеток и мышиных моделях продемонстрирована эффективность метформина при таких аутоиммунных заболеваниях, как системная красная волчанка, ревматоидный артрит и аутоиммунный тиреоидит. Препарат уменьшает продукцию провоспалительных цитокинов – интерферона и интерлейкина (ИЛ) 17, а также регуляцию активности CD4+ Т- и Th-17-клеток [8]. Регулируя энергетический метаболизм клетки путем активации АМФК, ингибирования механистической мишени рапамицинового комплекса 1 и влияния на сигнальный путь p53, метформин способен воздействовать на рост и прогрессирование опухоли. В исследованиях на клеточных культурах и мышиных моделях показан положительный эффект метформина на течение гепатоцеллюлярной карциномы, увеальной меланомы и других видов рака [9]. Риск развития рака у пациентов с СД 2 типа, принимавших метформин, оказался ниже, чем у никогда не принимавших данный препарат (отношение шансов (ОШ) 0,70 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 0,65–0,76). В частности, значимые различия отмечались у лиц с раком мочевого пузыря, поджелудочной железы, легких, печени, с опухолями головы и шеи, а также с колоректальным раком. Метформин в отличие от других сахароснижающих препаратов ассоциировался со значительным снижением риска развития рака – ОШ 0,80 (95% ДИ 0,73–0,87) [10].

На сегодняшний день связь между кишечной микробиотой и состоянием здоровья не вызывает сомнений. Метформин способен регулировать качественный и количественный состав микробиоты. Однако необходимо отметить, что результаты исследований противоречивы. В разных популяциях наблюдалось как увеличение разнообразия микробиоты, так и его уменьшение или отсутствие какого-либо эффекта [11].

Установлено также влияние метформина на остеогенез. Данный препарат способствует дифференцировке остеобластов посредством передачи сигналов АМФК. В экспериментах in vitro показано, что метформин, добавленный в культуральную среду в концентрации 500 мкМ, способствовал дифференцировке стромальных клеток, полученных из жировой ткани, в костеобразующие клетки и увеличивал образование минерализованного внеклеточного матрикса. На моделях in vivo продемонстрировано, что метформин в дозе 250 мг/кг/сут ускорял заживление переломов и способствовал образованию новой костной мозоли в местах переломов на модели дефекта черепа крысы. Метформин также оказывал положительный эффект на остеогенную дифференцировку и отрицательный эффект на адипогенную дифференцировку стволовых клеток периодонтальной ткани [12].

Изучается также вклад метформина в течение неалкогольной жировой болезни печени. У взрослых пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени прием метформина способствовал снижению уровней аланинаминотрансферазы (средняя разница – -10,84 (95% ДИ -21,85–0,16), p = 0,05), аспартатаминотрансферазы (средняя разница – -4,82 (95% ДИ -9,33– -0,30), p = 0,04), триглицеридов (средняя разница – -0,17 (95% ДИ -0,26– -0,08), p = 0,0002), общего холестерина (средняя разница – -0,29 (95% ДИ -0,47– -0,10), p = 0,003) [13]. У детей метформин не оказывал значимого влияния на уровень печеночных трансаминаз, однако улучшал показатели индекса инсулинорезистентности (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance, HOMA-IR) [14]. На фоне приема препарата уменьшились уровни инсулина (средняя разница – -6,20 (95% ДИ -8,64– -3,76), p < 0,00001) и триглицеридов (средняя разница – -19,37 (95% ДИ -30,64– -8,10), p = 0,0008).

Метформин рекомендуется и пациенткам с синдромом поликистозных яичников и индексом массы тела 25 кг/м² и более [15]. Синдром поликистозных яичников представляет собой гетерогенное заболевание, характеризующееся дисфункцией яичников, гиперандрогенией, нарушением менструального цикла, инсулинорезистентностью и ожирением и нередко сочетающееся с метаболическим синдромом. Метформин повышает чувствительность периферических тканей к инсулину, что способствует восстановлению овуляции и нормальной продолжительности менструального цикла [16].

Ситаглиптин

Ситаглиптин – один из представителей ингибиторов ДПП-4, фермента, расщепляющего инкретины. Инкретины – группа гормонов желудочно-кишечного тракта, которые вырабатываются в ответ на различные стимулы, в частности на пищу или другие вещества. Среди инкретинов есть гормоны, стимулирующие секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы и подавляющие секрецию глюкагона, что приводит к более быстрому насыщению. Речь, в частности, идет о глюкагоноподобном пептиде 1 и глюкозозависимом инсулинотропном полипептиде.

Дипептидилпептидаза 4 относится к мембраносвязанным сериновым протеазам и локализуется в клетках кишечника, печени, почек и других органов. Ее функция заключается в гидролизе разных пептидов и цитокинов, в том числе глюкозозависимого инсулинотропного полипептида и глюкагоноподобного пептида 1 [17].

Для продления эффектов инкретинов используют ингибиторы ДПП-4, или глиптины. Препараты данного класса снижают базальную и постпрандиальную гликемию и активно используются как в моно-, так и в комбинированной терапии сахарного диабета [18].

Ситаглиптин – первый глиптин, одобренный экспертами Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств для лечения СД 2 типа. Он является высокоселективным ингибитором ДПП-4 и не ингибирует ДПП-8 и ДПП-9, а также характеризуется низким риском гипогликемий и дозозависимым влиянием на уровень ГПП-1 [19]. Ситаглиптин в отличие от плацебо оказывает положительное влияние на вариабельность гликемии [20].

С 2009 г. по требованию Управления по конт­ролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств все сахароснижающие препараты исследуются на предмет сердечно-сосудистой безопасности. Согласно полученным результатам, ингибиторы ДПП-4 являются неоднородным классом в отношении риска развития сердечной недостаточности. Так, саксаглиптин и алоглиптин ассоциировались с более высокой частотой госпитализаций по поводу хронической сердечной недостаточности у пациентов с СД 2 типа. В крупном международном исследовании TECOS показано, что уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) за четыре месяца терапии ситаглиптином снизился на 0,24–0,60% в зависимости от расовой принадлежности больных [21]. В данном исследовании также отмечалась безопасность ситаглиптина в отношении сердечно-сосудистой смерти и развития сердечной недостаточности.

Ситаглиптин оказывает положительное влияние на сердечно-сосудистую систему вследствие стимуляции синтеза оксида азота эндотелием сосудов, что приводит к их расширению и улучшению микроциркуляции. Кроме того, ситаглиптин увеличивает количество прогениторных клеток в периферической крови, что коррелирует с уровнями оксида азота, глюкагоноподобного пептида 1 и стромального фактора 1α. Этот эффект важен на ранних стадиях СД 2 типа для снижения сосудистого риска [22].

Ситаглиптин безопасен для пожилых пациентов, в том числе благодаря нейтральности в отношении риска сердечно-сосудистой смерти и низкому риску развития гипогликемий даже при применении с другими сахароснижающими препаратами [23].

Положительное воздействие ситаглиптина на сердечно-сосудистую систему может быть обусловлено влиянием на синтез, регуляцию и метаболизм ряда биологически активных молекул, в частности адипокинов, миокинов и цитокинов. Так, ситаглиптин значительно повышал уровень адропина в сыворотке крови у пациентов с недавно диагностированным СД 2 типа – 4,97 ± 1,01 против 3,12 ± 0,73 нг/мл (p < 0,01).

Адропин – пептидный гормон, участвующий в регуляции углеводного и липидного обменов. Низкий уровень адропина ассоциирован с повышенным риском развития СД 2 типа, неалкогольной жировой болезни печени, синдрома поликистозных яичников и метаболического синдрома. Анализ результатов исследования показал, что повышенный уровень адропина в сыворотке отрицательно коррелировал с базальной гликемией (β – -0,71, p < 0,1) и уровнем HbA1c (β – -0,44, p < 0,01) и положительно – со значениями индекса функции β-клеток (HOMA-β) (β – 9,02, p < 0,01) [24].

На сегодняшний момент времени получены данные об улучшении течения неалкогольной жировой болезни печени у пациентов с и без СД 2 типа при приеме ситаглиптина. Так, A. Doustmohammadian и соавт. установили, что показатели фиброза значимо снизились у получавших ситаглиптин [25]. Так, их среднее значение до лечения составляло 6,25 (5,97; 7,30), после лечения – 6,00 (5,40; 6,85) (p = 0,001). У пациентов, получавших ситаглиптин, также наблюдалось значительное уменьшение уровней аланинаминотрансферазы (р = 0,036) и аспартатаминотрансферазы (р < 0,001). В группе плацебо достоверно снизился только уровень аспартатаминотрансферазы (р = 0,019). Однако в группе ситаглиптина он снизился в 2,4 раза больше, чем в группе плацебо, что было клинически значимым. J. Yan и соавт. оценивали влияние сахароснижающих препаратов на внутрипеченочное содержание липидов, висцеральную и подкожную жировую ткань, а также массу тела и уровень HbA1c [26]. Ситаглиптин продемонстрировал сопоставимые с лираглутидом изменения содержания печеночного жира, абдоминального жира и массы тела – с 15,5 ± 5,6 до 11,7 ± 5,0% (р = 0,001), с 153,4 ± 31,5 до 139,8 ± 27,3 см² (р = 0,027), с 88,2 ± 13,6 до 86,5 ± 13,2 кг (р = 0,005) соответственно. Сообщается и о способности ситаглиптина ингибировать белок активации фибробластов, что приводит к повышению уровня интактного фактора роста фибробластов 21 и опосредованному снижению уровней глюкозы в плазме, триглицеридов, жиров в печени и возрастанию чувствительности клеток к инсулину [27].

В исследованиях на мышах, у которых вызывали панкреатит с последующим развитием острого повреждения легких, показано, что введенный интраперитонеально ситаглиптин уменьшал гистологические повреждения, отек и активность миелопероксидазы в легких, экспрессию провоспалительных цитокинов, а также подавлял чрезмерную аутофагию и выработку активных форм кислорода посредством активации сигнального пути p62 – Keap1 – Nrf2 и стимулирования ядерной транслокации Nrf2 [28]. Вероятно, это не единственный механизм снижения окислительного стресса. Так, в исследовании клеточной культуры кардиомиоцитов, моделирующей синдром ишемии-реперфузии, ситаглиптин значительно уменьшал уровни маркеров окислительного стресса – активных форм кислорода в митохондриях и клеточного малонового диальдегида. Кроме того, ситаглиптин значительно сокращал гиперактивацию аутофагии и митофагии в кардиомиоцитах, пораженных гипоксией или реоксигенацией, что сопровождалось повышением уровня сиртуина 3 [29].

Описанные выше эффекты наблюдались и в условиях in vivo. При оценке влияния комбинации ситаглиптина с глимепиридом на уровень глюкозы в крови и окислительный стресс отмечено снижение значений гликированного гемоглобина, индекса инсулинорезистентности, малонового диальдегида, фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкинов 6 и 18 [30]. В то же время показатели индекса функции β-клеток, супероксиддисмутазы и глутатион­пероксидазы были выше по сравнению с таковыми до лечения и в контрольной группе.

Аналогичные эффекты отмечаются и в нервной ткани. Согласно результатам экспериментальных исследований, ситаглиптин продемонстрировал антиоксидантные и антиапоптотическое свойства за счет повышения уровня глутатиона и снижения уровня глутамата. Его противовоспалительная активность реализуется за счет уменьшения уровней провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-17 и CD163 и повышения уровней противовоспалительных факторов ИЛ-10 и трансформирующего фактора роста β. Кроме того, было обнаружено, что ситаглиптин уменьшал накопление β-амилоида в структурах головного мозга в экспериментальных моделях деменции при болезни Альцгеймера. Этот эффект может быть связан с концентрацией стромального фактора 1. Помимо изменения лабораторных показателей применение ситаглиптина привело к значительному улучшению результатов тестов, используемых для оценки деменции (Mini-Mental State Examination, MMSE) [31].

Дипептидилпептидаза 4 известна и как маркер CD26. Он экспрессируется на большинстве иммунных клеток, включая CD4+ и CD8+ Т-клетки, В-клетки, макрофаги и естественные киллеры. Согласно результатам текущих исследований in vitro и in vivo, ингибиторы ДПП-4 оказывают благотворное влияние на воспалительные, аутоиммунные и некоторые онкологические заболевания [32].

Исследуется также роль ситаглиптина в профилактике апоптоза и улучшении выживаемости β-клеточных линий. Так, применение ситаглипина в сочетании с омепразолом и γ-аминомасляной кислотой у NOD-мышей было связано с повышением уровней С-пептида и инсулина по сравнению с плацебо [33]. Необходимо подчеркнуть, что для подтверждения полученных результатов требуется проведение клинических испытаний безопасности и эффективности данной терапии у пациентов с СД 1 типа.

Было также отмечено, что ингибиторы ДПП-4 увеличивали количество альвеолярных эпителиальных клеток 2 на мышиных моделях повреждения легких [34]. Во время пандемии COVID-19 лечение ситаглиптином пациентов с СД 2 типа ассоциировалось со снижением смертности и улучшением клинических исходов [35]. Данный эффект был связан с подавлением взаимодействия между ДПП-4 и каркасными белками, которые необходимы для формирования эндосом и репликации SARS-CoV-2. Кроме того, ситаглиптин ослаблял воспалительный сигнальный путь, увеличивал уровень стромального фактора 1 и уменьшал уровень провоспалительных цитокинов [36].

Эффективность и безопасность комбинированной терапии

Одной из часто используемых для лечения СД 2 типа комбинаций является комбинация метформина и ситаглиптина. Она рекомендована в дебюте заболевания, так как способствует сохранению функции β-клеток поджелудочной железы, пожилым пациентам и пациентам с высоким риском развития гипогликемий [1].

В исследованиях фармакокинетики комбинации метформина и ситаглиптина не выявлено клинически значимых изменений фармакокинетики препаратов ни при одновременном применении, ни при приеме фиксированной комбинации [37, 38]. Абсолютная биодоступность метформина составляет 40–60%. Она сокращается при приеме пищи. При этом время достижения С_max увеличивается на один час [39]. На фармакокинетику ситаглиптина прием пищи не оказывает значимого влияния, поэтому для минимизации риска развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, характерных для метформина, комбинацию рекомендуется принимать во время еды.

Согласно результатам исследования COSMETIC, комбинация метформина и ситаглиптина снижала уровень HbA1c на 1,6% за 24 недели терапии, а также улучшала функцию β-клеток поджелудочной железы [40].

В когортном исследовании, проведенном S.A. Campbell и соавт., оценивалось добавление ситаглиптина к метформину на степень прогрессирования сахарного диабета [41]. Основным исходом считалось начало инсулинотерапии. Последняя рассматривалась как маркер прогрессирования СД 2 типа. В группе комбинированной терапии инсулинотерапия потребовалась 15,0% больных, в группе поэтапного добавления препаратов (ситаглиптин добавлен к терапии метформином позднее) – 19,1%. Вторичной конечной точкой было выбрано изменение уровня HbA1c через год терапии. Одновременный прием ситаглиптина с метформином был связан с более значимым снижением уровня HbA1c по сравнению с более поздним применением ситаглиптина – на 0,5% (95% ДИ 0,3–0,7), p < 0,01.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании CompoSIT-M с участием 458 пациентов к терапии метформином в дозе 2000 мг/сут добавляли ситаглиптин или плацебо [42]. Через 20 недель лечения уровень HbA1c в группе ситаглиптина уменьшился на 1,10%, в группе плацебо – на 0,69% (разница между группами – 0,41%). При этом между группами не наблюдалось различий в отношении неблагоприятных событий, эпизодов гипогликемий и изменения веса.

Исследование STRATEGY, включавшее 680 пациентов старше 65 лет, у которых терапия метформином была дополнена ситаглиптином в дозе 100 мг, показало, что через 16 недель терапии уровень HbA1c уменьшился на 0,81% (±0,03%), причем у мужчин сильнее, чем у женщин (-0,92 против -0,69% соответственно) [43]. У 67,2% больных уровень HbA1c оказался менее 7,5%, у 44,9% – менее 7,0%. Отмечалась также корреляция между величиной снижения уровня HbA1c, стажем СД 2 типа и исходным уровнем HbA1c. Неблагоприятные события, связанные с терапией, наблюдались у 4,1% пациентов, эпизоды гипогликемии – у 4,3%.

В исследовании N-ISM сравнивали эффекты комбинаций метформина с ситаглиптином и метформина с ипраглифлозином [44]. Вторичная конечная точка была выделена на 24-й неделе терапии. Доля пациентов с уровнем HbA1c менее 7,0% была больше в первой группе: 61,4% – в группе ситаглиптина и 35,2% – в группе ипраглифлозина. Однако на 52-й неделе исследования различий в уровне HbA1c между исследуемыми группами обнаружено не было. Кроме того, в группе ипраглифлозина уменьшились масса тела, индекс массы тела и окружность талии, а также улучшились параметры липидограммы. В группе ситаглиптина данные параметры значимо не изменились. Уровень С-пептида в группе ситаглиптина остался неизменным, в группе ипраглифлозина уменьшился.

В исследовании J. Hematyar и соавт. сравнивалось влияние комбинаций глибенкламида с метформином и ситаглиптина с метформином на гликемию, липидный профиль и маркеры окислительного стресса. Комбинации ситаглиптина с метформином и глибенкламида с метформином сопоставимо значимо снижали уровень HbA1c (p = 0,01 и p = 0,008) и базальную гликемию (p = 0,03 и p = 0,02). В группе ситаглиптина значимо уменьшилась концентрация триацилглицеролов (p = 0,03). Остальные показатели липидного спектра в обеих группах остались неизменными. В группе ситаглиптина маркер окислительного стресса (ИЛ-6) значимо снизился по сравнению с исходным уровнем (p = 0,01) и по сравнению с группой глибенкламида (p = 0,001) [45].

Заключение

Метформин и ситаглиптин оказывают положительные эффекты на обмен глюкозы, липидов и окислительный стресс. Длительное применение комбинации данных препаратов способствует сдерживанию сердечно-сосудистых рисков.

Комбинация метформина и ситаглиптина продемонстрировала безопасность в разных группах пациентов, в частности у пожилых.

Данная комбинация может быть показана для старта терапии сахарного диабета, так как способствует сохранению инсулин-секретирующей функции. 

Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование
Работа выполнена без спонсорской поддержки.