Гендерные различия механизмов воспаления и современные возможности их коррекции

Введение

В условиях, когда персонализированная медицина приобретает все большее значение, учет гендерных особенностей должен стать неотъемлемой частью будущих исследований. За последние пять лет количество работ, посвященных изучению половых различий, в том числе в отношении эффективности и безопасности лекарственных средств, увеличилось, но их результаты весьма противоречивы [1]. Кроме того, отсутствуют систематические отчеты о клинических испытаниях лекарственных средств с разделением популяции по полу.

Давно установлено, что заболеваемость по отдельным нозологиям у мужчин и женщин различна. Например, женщины чаще и тяжелее страдают остео­порозом [2], бронхиальной астмой (БА) [3], миг­ренью [4], депрессией [5], синдромом раздраженного кишечника [6] или аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, рассеянный склероз [7]. Напротив, у мужчин чаще диагностируют различные формы рака, например гепатоцеллюлярную карциному, злокачественные новообразования легких [8], хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ). При этом в большинстве проведенных исследований новых лекарственных средств участвовали в основном мужчины [9]. Лечение же большинства заболеваний предусматривает единый фармакологический подход независимо от пола. Женщинам назначают препараты в дозах, установленных в ходе исследований с участием мужской популяции. Таким образом, у женщин в два раза чаще регистрируются побочные эффекты, обусловленные приемом лекарственных средств [10]. На их фармакокинетику и фармакодинамику влияют такие показатели, как рост и масса тела пациентов. Неправильно подобранная доза препарата ассоциируется с более высокой или, наоборот, низкой плазменной концентрацией действующего вещества. Кроме того, для женского организма характерно более высокое соотношение жира и меньшее соотношение воды, что существенно влияет на концентрацию, распределение и продолжительность действия лекарственных средств [11]. Следовательно, у женщин липофильные агенты имеют более высокий объем распределения по сравнению с гидрофильными. Сказанное означает, что одинаковые дозы липофильного препарата приводят к более низким концентрациям в плазме крови у женщин, чем у мужчин, а гидрофильного – к более высоким концентрациям в плазме крови [11].

Наиболее яркой моделью гендерных различий служит процесс воспаления.

Современный взгляд на процесс воспаления

Воспаление – системная защитная реакция уничтожения и элиминации всего чужеродного, достигающая биологической цели в основном посредством активации системы комплемента, дегрануляции тучных клеток, роста проницаемости микрососудов и адгезивной способности эндотелия, миграции плазмы крови в межклеточное пространство, адгезии к эндотелиальным клеткам нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов циркулирующей крови и их выхода в интерстиций, бактерицидного и цитолитического действия фагоцитов, расширения, спазма и тромбоза микрососудов, замещения дефекта тканей через ангиогенез [12].

Как правило, организм сначала реагирует на повреж­дение тканей или проникновение патогенов (например, вирусов, бактерий, грибковых инфекций или паразитов) острым воспалением. Воспаление смягчает вредное воздействие и запускает процессы заживления и регенерации. Если этот тонко настроенный каскад выходит из-под контроля, воспаление невозможно остановить, оно неизбежно приведет к хроническому воспалительному заболеванию [13]. При этом хронический воспалительный процесс характеризуется усилением воспалительной реакции за счет нарастания концентрации медиаторов воспаления – цитокинов, хемокинов и простагландинов и усилением миграции лейкоцитов и тромбоцитов к очагу воспаления [12].

Гендерные особенности воспаления

Иммунный ответ, инициирующий процесс воспаления, у женщин и мужчин различен. S.L. Klein и соавт. в систематическом обзоре, обобщившем многочис­ленные исследования, указали на наличие сложных половых различий активности как врожденного, так и приобретенного иммунитета, во многом зависящих от возраста [14]. Так, иммунные реакции и соответственно воспалительная активность в большей степени выражены у мальчиков до полового созревания, а затем у девочек [15]. У пожилых женщин реакции иммунитета более активные, чем у мужчин того же возраста [16].

В настоящее время активно изучаются клеточные механизмы, объясняющие гендерные особенности иммунитета. В частности, показано, что фагоцитоз нейтрофилами и макрофагами, активность дендритных клеток и эффективность антигенпрезентирующих клеток более выражены у лиц женского пола [14]. Напротив, у мужчин выше количество естественных киллеров и экспрессия Толл-подобных рецепторов на макрофагах и нейтрофилах [14].

Имеются особенности и приобретенного иммунитета. Для женщин характерны большее количество В-лимфоцитов и, следовательно, более активная продукция антител, большее количество активных Т-лимфоцитов с более высокой скоростью их пролиферации, CD4+-клеток и выраженная Т-клеточная цитотоксичность. Различные провоспалительные процессы, например высвобождение иммуностимулирующего интерферона гамма и интерлейкина (ИЛ) 17 Т-лимфоцитами или повышение в плазме цитокинов, таких как фактор некроза опухоли и ИЛ-6, более выражены у женщин [14]. У мужчин отмечаются более высокие концентрации CD8+-клеток и более выражено высвобождение ингибирующих воспаление цитокинов (ИЛ-4 и ИЛ-10) после стимуляции лейкоцитов [14].

Во многом указанные половые особенности объясняются генетикой [17]. Ряд генов женской Х-хромосомы, с одной стороны, активируют реакции иммунитета, с другой, провоцируют ауто­иммунные заболевания у женщин [14, 17]. Полиморфизм мужской Y-хромосомы обусловливает более высокую восприимчивость к вирусным инфекциям. Подтверждает гипотезу так называемый синдром Клайнфельтера, который развивается у мужчин с дополнительной Х-хромосомой и связан со сниженным уровнем тестостерона и повышенным уровнем эстрогена [18]. У мужчин с синдромом Клайнфельтера чаще развиваются аутоиммунные заболевания, а их иммунный ответ соответствует женскому. Так, концентрация иммуноглобулина, число В-клеток и CD4+-Т-клеток у мужчин с синд­ромом Клайнфельтера повышены. Однако эти показатели снижаются на фоне терапии тестостероном [19].

Половые гормоны влияют не только на патофизиологию воспаления, но и на фармакологию лекарственных средств [20]. Например, эстрадиол замедляет опорожнение желудка, увеличивает соотношение жира в организме и снижает количество альфа-1-гликопротеина, который неспецифически связывает щелочные препараты [20].

БА и ХОБЛ – примеры хронического воспаления органов дыхания, которое также имеет гендерные особенности. До периода полового созревания БА более распространена и тяжелее протекает у мальчиков, но впоследствии все диаметрально меняется, поскольку эстроген и прогестерон напрямую активируют иммунные пути, усиливающие хронический воспалительный процесс, а тестостерон, наоборот, его подавляет [21]. Согласно данным литературы, БА у женщин характеризуется более высокими показателями заболеваемости и смертности. У женщин отмечается повышенный риск госпитализации по поводу обострений заболевания.

В ряде случаев у женщин с БА симптомы утяжеляются в определенные фазы менструального цикла и во время беременности [21]. Циклическое обострение БА во время лютеиновой фазы можно объяснить повышением уровня женских половых гормонов (эстрогена и прогестерона) в крови. По статистике, данная особенность отмечается у 11–45% женщин  с БА. Использование гормональных контрацептивов снижает частоту обострений и степень выраженности симптомов БА, а также может уменьшить риск развития заболевания в репродуктивном возрасте благодаря подавлению уровней эстрогена и прогестерона [21].

Период менопаузы ассоциируется с более тяжелым течением БА и повышенным риском дебюта заболевания [21]. Заместительная гормональная терапия также связана с повышенным риском развития астмы. Исследование «случай – контроль», основанное на данных датских регистров (n = 379 649), показало, что монотерапия эстрогенами и в сочетании с прогестероном увеличивает риск развития новой астмы, в то время как монотерапия прогестероном снижает его [21].

Беременность по-разному влияет на тяжесть и уровень контроля над астмой. В одних случаях не отмечается существенных изменений в течении заболевания во время беременности, в других наблюдается улучшение. Однако у ряда пациенток течение БА на фоне беременности принимает тяжелый характер. Это обусловлено сложными иммунологическими механизмами, активируемыми гормональной перестройкой организма, а иногда отказом женщины от продолжения базисной терапии из-за необоснованных соображений безопасности [21].

Гендерные особенности воспалительного процесса имеют место и при ХОБЛ и преимущественно связаны с курением. Установлена более высокая экспрессия хемокиновых рецепторов (CCR5 и CXCR3) на клетках CD8+ в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) и крови у курящих женщин. Кроме того, у таких пациенток иммунный клеточный ответ Th1/Tc1 связан с количеством макрофагов в БАЛ и количеством бокаловидных клеток, а степень эмфиземы – с активностью клеток Th2/Tc2 [22]. И наоборот, экспрессия CCR5 на клетках CD4+ и CD8+ ниже в БАЛ у курящих мужчин [22]. В целом эти данные могут быть использованы в дальнейших исследованиях выявления связи между клеточными процессами, воспалением и клиническими проявлениями ХОБЛ у женщин и мужчин.

Эффекты глюкокортикостероидов

Механизм действия глюкокортикостероидов (ГКС) основан на регуляции экспрессии широкого спектра генов на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях после их связывания с внутриклеточными стероидными рецепторами.

ГКС играют важную роль в адаптации организма к негативному воздействию внешней среды, оказывая многостороннее влияние на обмен веществ. ГКС способствуют развитию гипергликемии за счет стимуляции глюконеогенеза в печени, снижения потреб­ления и использования глюкозы жировой тканью, повышения эффективности действия гормонов, стимулирующих глюконеогенез [12].

ГКС усиливают липолитическое действие катехоламинов и соматотропного гормона, повышают содержание свободных жирных кислот в плазме, оказывают анаболическое действие на обмен белков в печени и катаболическое в мышцах, жировой и лимфоидной тканях, коже, костях [12].

ГКС подавляют рост и деление фибробластов и синтез коллагена, вследствие чего нарушается репаративная фаза воспаления. На фоне избытка ГКС усиливается костная резорбция, подавляется костеобразование, что может привести к развитию остео­пороза [23].

ГКС обладают сильным противовоспалительным и иммуносупрессивным эффектами, тормозят активность разрушающих ткани ферментов – протеаз и нуклеаз, матриксных металлопротеиназ, гиалуронидазы, фосфолипазы А2, экссудацию в очаг воспаления жидкости и белковых молекул, перекисное окисление липидов, образование в очаге воспаления свободных радикалов, блокируют синтез простагландинов, кининов, лейкотриенов, снижают проницаемость тканевых барьеров и стенок сосудов, замедляют пролиферацию соединительной ткани и миграцию лейкоцитов в воспалительный очаг, стабилизируют клеточные мембраны [1].

Значение глюкокортикостероидов в лечении воспалительных заболеваний органов дыхания

Из всех известных противовоспалительных препаратов ГКС обладают самым широким спектром противовоспалительного действия. Они снижают содержание провоспалительных клеток в легких, тормозят их активацию. Кроме того, ГКС уменьшают уровень основных провоспалительных медиаторов в респираторной системе, характеризуются антиоксидантным эффектом. Системные ГКС (преднизолон, дексаметазон, гидрокортизон) применяются только короткими курсами при обострении заболевания, поскольку вызывают множество побочных эффектов. Наряду с хорошо известными побочными эффектами системных ГКС нередко наблюдается стероидная миопатия, усугубляющая синдром утомления дыхательной мускулатуры и усиливающая дыхательную недостаточность [23].

Регулярное лечение с использованием ингаляционных ГКС (иГКС) улучшает симптомы при ХОБЛ, легочные функциональные показатели, качество жизни и снижает частоту обострений. Эффективность иГКС в качестве средств, уменьшающих выраженность бронхиальной обструкции, у больных ХОБЛ при длительном стаже курения неодинакова. иГКС не влияют на темпы ежегодного снижения объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и смертность среди больных ХОБЛ. Для лечения больных ХОБЛ иГКС применяются только в сочетании с длительно действующими бронхолитиками. На фоне комбинированной терапии улучшается легочная функция, повышается качество жизни и снижается частота обострений [23].

иГКС являются средствами эффективной базисной терапии БА. Разработаны препараты на основании различных молекул (беклометазон, будесонид, флутиказона пропионат, флутиказона фуроат, мометазона фуроат). ГКС снижают бронхиальную гиперреактивность и частоту обострений БА благодаря широкому спектру противовоспалительного действия. Это действие проявляется наиболее ярко в подавлении лимфоцитарно-эозинофильного воспаления в слизистой оболочке дыхательных путей. Системные ГКС используются при среднетяжелых и тяжелых обострениях БА [23].

Гендерные особенности ответа на терапию БА и ХОБЛ

Одним из первых исследований, посвященных изучению этого вопроса, стало исследование K.H. Lew и соавт., в котором сравнили фармакодинамику и фармакокинетику метилпреднизолона у мужчин и женщин. Согласно полученным данным, женщины более чувствительны к метилпреднизолону: у них отмечаются усиленный метаболизм препарата, больший клиренс и более короткий период полувыведения (p < 0,05). Однако авторы предположили, что повышенная чувствительность женщин к метилпреднизолону уравновешивается более быстрой элиминацией препарата [24].

В исследовании E. Charmandari и соавт. анализировали фармакокинетику гидрокортизона. Половых различий в отношении длительности периода биотранс­формации препарата не зафиксировано. Клиренс свободного кортизола существенно не различался между мужчинами и женщинами, однако объем распределения с поправкой на индекс массы тела был выше у мужчин, а период полувыведения был значительно короче у женщин (p < 0,05) [25].

K.H. Leе и соавт. в исследовании с участием 100 женщин и 100 мужчин сравнивали фармакокинетику и эффекты преднизолона. Согласно данным анализа, значимых различий в фармакокинетике (по распределению в тканях организма и периоду полувыведения) преднизолона между мужчинами и женщинами не выявлено (р < 0,05). Побочные эффекты от приема преднизолона регистрировались и у мужчин, и у женщин. Тем не менее чаще о нежелательных лекарственных реакциях сообщали женщины (52%), чем мужчины (31,2%) (p < 0,05), что в некоторых случаях требовало снижения дозы препарата. Кроме того, побочные эффекты со стороны психики у женщин наблюдались чаще (3,1%), чем у мужчин (0,05%) [26].

В настоящее время активно проводятся исследования эффективности иГКС при БА и ХОБЛ у мужчин и женщин. В частности, R.P. Convery и соавт. установили, что прерывистая импульсная терапия с двухнедельными интервалами применения флутиказона пропионата 2000 мкг один раз в день в течение шести недель способствует более выраженному снижению реактивности дыхательных путей при легкой БА у мужчин, ранее не получавших базисной терапии (р < 0,05) [22].

Во французском перекрестном исследовании у женщин с БА, получавших монотерапию иГКС в предшествовавшем исследованию году, риск неконтролируемого течения заболевания был существенно (р < 0,05) выше, чем у мужчин. У мужчин, получавших иГКС, отмечались значительное снижение риска тяжелых обострений (р = 0,05) и меньшая выраженность симптомов (отношение шансов (ОШ) 0,30, 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,15–0,59; p < 0,001) [22].

В исследование A. Dijkstra и соавт. были включены мужчины и женщины с БА средней и тяжелой степени. У мужчин лечение иГКС в течение нескольких лет приводило к уменьшению темпов падения спирометрического показателя ОФВ1 на 20,6 мл в год по сравнению со временем до начала базисной терапии (р < 0,05). У женщин подобного эффекта не наблюдалось [22]. Кроме того, у мужчин, куривших менее пяти пачек сигарет в год, регулярное использование иГКС заметно замедляло темпы снижения ОФВ1 (p < 0,01). Различия по полу были статистически значимыми (p < 0,05) [22]. Как у мужчин, так и у женщин, куривших более пяти пачек сигарет в год, базисная терапия иГКС не приводила к замедлению темпов снижения ОФВ1 [22].

В двух рандомизированных клинических испытаниях, проведенных параллельно, у пациентов с тяжелой симптоматической БА, получавших комбинированную базисную терапию в виде иГКС, антихолинергического препарата длительного действия и агониста бета-2-адренорецепторов длительного действия, по сравнению с базисной терапией в виде иГКС и длительно действующих агонистов бета-2-адренорецепторов пол не оказывал влияния на улучшение пикового ОФВ1, а также на продолжительность периода до первого тяжелого обострения астмы [22].

На сегодняшний день выполнено несколько исследований, посвященных гендерным различиям в отношении эффективности иГКС при ХОБЛ.

Так, согласно проспективному исследованию [22], проведенному в учреждениях первичной медико-санитарной помощи, женщины с диагностированной ХОБЛ, прекратившие прием иГКС, подвергались значительно более высокому риску неблагоприятных исходов, чем мужчины (отношение рисков 2,14; 95% ДИ 1,31–3,50; р < 0,01).

Анализ нескольких исследований, обобщенных Европейским респираторным обществом, показал, что в отличие от плацебо терапия ингаляционным будесонидом 400 мкг два раза в сутки в течение трех лет уменьшает выраженность продуктивного кашля преимущественно у мужчин (ОШ 0,66; 95% ДИ 0,52–0,83; p < 0,05). При этом такая терапия независимо от пола не влияет на площадь распространенности сухих хрипов, выраженность одышки и непродуктивного кашля [22].

Объединенный анализ семи рандомизированных клинических исследований эффективности ингаляционных ГКС при ХОБЛ средней и тяжелой степени продемонстрировал, что в течение первых шести месяцев лечения иГКС показатели ОФВ1 улучшаются как у мужчин (на 42 мл), так и у женщин (на 29 мл) (по сравнению с плацебо; р < 0,01). В группе лиц, ранее зависимых от табакокурения, увеличение ОФВ1 было более выраженным у женщин. При увеличении сроков терапии иГКС от шести до 36 месяцев наблюдалось одинаковое значимое (р < 0,05) замедление темпов снижения ОФВ1 и у мужчин, и у женщин [22].

Заключение

Пол является важным фактором в аспекте эпидемио­логии, патофизиологии, клинических проявлений, прогрессирования заболевания и ответа на лечение. Область гендерных исследований медленно набирает обороты [27]. В идеале демографические данные, характеристики заболевания, исходы следует представлять по мужчинам и женщинам отдельно [28].

Выполненные на сегодняшний день исследования продемонстрировали биологические различия между мужчинами и женщинами, обусловленные генетикой, регуляцией генома и эндогенными факторами. Очевидно, что данные особенности обусловливают различия в фармакокинетике и фармакодинамике многих лекарственных препаратов у мужчин и женщин.

Эффективность терапии БА и ХОБЛ может зависеть от пола. В частности, терапия иГКС более эффективна у мужчин в отношении улучшения функциональных показателей легких, снижения выраженности симптомов и лучшем контроле над заболеванием, а комбинация иГКС, длительно действующего бета-2-адреномиметика и длительно действующего антихолинергика одинаково эффективна как у мужчин, так и у женщин в улучшении функции легких и уровня контроля над заболеванием. При ХОБЛ терапия, включающая длительное применение иГКС, одинаково эффективна у мужчин и женщин в отношении функции легких.

Осведомленность клиницистов в вопросе принятия решений с учетом гендерного признака должна повышаться за счет соответствующего непрерывного медицинского образования. Пол, который должен стать предметом изучения будущих исследований, необходимо учитывать при назначении пациентам лечения.