количество статей
5391
Загрузка...
Исследования

Глемаз® (глимепирид) в лечении сахарного диабета 2 типа

Л.В. Недосугова
ММА им. И.М. Сеченова
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" №2
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Сахарный диабет (СД) 2 типа – одно из наиболее распространенных заболеваний в мире, поражающее население как экономически развитых, так и развивающихся стран. Прогрессирование распространенности сахарного диабета 2 типа на Земном шаре на рубеже XX-XXI столетий приобрело характер «неинфекционной эпидемии» и, по прогнозам экспертов ВОЗ, количество больных с СД 2 типа должно удвоиться за период с 1997 по 2025 год со 143 до 300 млн человек (1).
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: диабет, углеводный обмен, инсулинорезистентность, гликемия, ожирение, глимепирид, Глемаз
Сахарный диабет (СД) 2 типа – одно из наиболее распространенных заболеваний в мире, поражающее население как экономически развитых, так и развивающихся стран. Прогрессирование распространенности сахарного диабета 2 типа на Земном шаре на рубеже XX-XXI столетий приобрело характер «неинфекционной эпидемии» и, по прогнозам экспертов ВОЗ, количество больных с СД 2 типа должно удвоиться за период с 1997 по 2025 год со 143 до 300 млн человек (1).
Таблица 1. Увеличение риска осложнений при повышении уровня HbA1c на 1%
Таблица 1. Увеличение риска осложнений при повышении уровня HbA1c на 1%
Таблица 2. Критерии компенсации углеводного обмена  при сахарном диабете 2 типа
Таблица 2. Критерии компенсации углеводного обмена при сахарном диабете 2 типа
Таблица 3. Группы пероральных сахароснижающих препаратов
Таблица 3. Группы пероральных сахароснижающих препаратов

Опасность такого бурного прогрессирования распространенности сахарного диабета 2 типа кроется в нарастании риска сердечно-сосудистой летальности, поскольку развитие сахарного диабета сопровождается 2-3-кратным возрастанием кардиоваскулярной патологии. Повышение HbA1c на 1% приводит к усугублению риска сосудистых осложнений (таблица 1), что, естественно, требует более жесткого контроля компенсации углеводного обмена (2). Вместе с тем нарушения углеводного обмена влекут за собой и развитие гиперлипидемии, приводящей к прогрессированию атеросклероза и повышению АД. Вот почему после анализа результатов завершившегося в 1998 году исследования UKPDS (2) Европейская группа по определению политики в лечении диабета (European Diabetes Policy Group) ввела новые критерии компенсации сахарного диабета, где идеальным критерием адекватного контроля с минимальным риском сосудистых осложнений был декларирован уровень HbA1c < 6,5% при уровне глюкозы плазмы крови натощак (FPG) < 6,0 ммоль/л (3). Благодаря этим новым критериям диагностики и компенсации сахарного диабета 2 типа практические врачи смогут выявлять заболевание на более ранних стадиях и раньше начинать адекватную терапию, что позволит предупредить развитие сосудистых осложнений сахарного диабета, таких как ретинопатия, нейропатия, нефропатия, инфаркты и инсульты.

Патогенез сахарного диабета 2 типа по современным представлениям обусловлен двумя ключевыми нарушениями: развитием инсулинорезистентности периферических тканей-мишеней и неадекватной секрецией инсулина, необходимой для преодоления барьера инсулинорезистентности. Инсулинорезистентность, как правило, предшествует развитию сахарного диабета в течение многих лет и, как показали исследования Reaven (4) и других (5, 6, 7), чрезвычайно распространена в генерации, выявляясь по меньшей мере у 25% лиц, не страдающих сахарным диабетом 2 типа. На сегодняшний день получены убедительные данные о генетической детерминированности инсулинорезистентности (8, 9), также свидетельствующие о том, что инсулинорезистентность является главным фактором риска для развития СД 2 типа.

На ранних стадиях инсулинорезистентность компенсируется за счет гиперинсулинемии, в результате чего поддерживается нормальная толерантность к углеводам. В свою очередь, стимуляция секреции инсулина, направленная на преодоление инсулинорезистентности, приводит к повышению аппетита, а следовательно, и к нарастанию массы тела, что усугубляет инсулинорезистентность и повышает потребность в секреции инсулина. Нарастание этих взаимоусугубляющих нарушений может приводить к нарушению толерантности к углеводам, проявляющей себя в постпрандиальной гипергликемии. По современным представлениям СД 2 типа манифестирует в ситуации, когда секреторные возможности β-клеток оказываются несостоятельными для преодоления барьера инсулинорезистентности (10). Основная роль в этой несостоятельности инсулярного аппарата отводится генетическим нарушениям (11), однако и сама по себе постпрандиальная гипергликемия способна оказывать влияние на снижение секреторных возможностей инсулярного аппарата за счет индукции окислительного стресса, ведущего к апоптозу β-клеток. Чем быстрее за счет феномена «глюкозотоксичности» произойдет истощение резервных возможностей инсулярного аппарата, тем раньше манифестирует сахарный диабет 2 типа и тем ниже масса тела при его манифестации.

Современная тактика лечения сахарного диабета 2 типа предполагает более раннее и агрессивное начало медикаментозной терапии для достижения целей адекватного гликемического контроля (таблица 2). Безусловно, следует определиться с индивидуальными для каждого пациента целями достижения адекватного контроля в зависимости от возраста пациента, ожидаемой продолжительности жизни, наличия сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, уровня его интеллекта и знаний о диабете, способностей и возможностей проведения самоконтроля, поскольку стремление к достижению FPG < 6,0 ммоль/л (т.е. < 5,0 ммоль/л в капиллярной крови) чревато риском развития гипогликемических состояний, а следовательно, и риском острых сердечно-сосудистых катастроф. Вместе с тем необходима и четкая мотивация больного к достижению поставленных целей, поскольку клинический опыт показывает, что спустя 1 год после назначения сахароснижающей терапии продолжают ее прием и проводят самоконтроль гликемии только 2/3 от общего числа пациентов, начавших монотерапию (12).

Традиционно считается, что пациентам с избыточной массой тела показано назначение «сенситайзеров» (метформина, тиозолидиндионов) как препаратов «первого выбора», тогда как пациентам с нормальной или слегка повышенной массой тела предпочтительнее назначать «секретогены» (препараты сульфонилмочевины (ПСМ) или меглитиниды). Такие рекомендации основаны на том, что пациенты с ожирением характеризуются гиперинсулинемией (и, очевидно, не нуждаются в стимуляции секреции инсулина секретогенами), обусловленной инсулинорезистентностью, тогда как пациенты с нормальной массой тела имеют более выраженный дефект на уровне секреторных возможностей инсулярного аппарата, которых не хватает для преодоления даже минимального порога инсулинорезистентности. Поскольку метформин снижает инсулинорезистентность, потребность в стимулированной секреции инсулина уменьшается, что сопровождается снижением массы тела у тучных пациентов на фоне улучшения гликемического контроля. И, напротив, стимулируя секрецию инсулина с помощью секретогенов у пациентов с нормальной массой тела, можно преодолеть барьер инсулинорезистентности и добиться компенсации углеводного обмена.

Из всего арсенала современных сахароснижающих средств, представленных в таблице 3, воздействовать одновременно на оба патогенетических звена развития сахарного диабета 2 типа возможно лишь с помощью препаратов сульфонилмочевины (ПСМ), что предполагает их эффективность. Действительно, в клинической практике ПСМ используются с середины 50-х годов прошлого столетия и являются наиболее широко применяемыми сахаро­снижающими средствами. Приблизительно 70% больных сахарным диабетом 2 типа в Европе получают ПСМ в качестве монотерапии. Эта группа препаратов действует за счет стимуляции секреции инсулина β-клетками и снижения резистентность к гормону в периферических тканях, благодаря чему восстанавливается нарушенная обратная связь между секрецией инсулина и чувствительностью к нему. ПСМ оказывают стимулирующий эффект на секрецию инсулина за счет связывания со специфическими рецепторами плазматической мембраны β-клетки (SUR1), которые интегрированы в структуру АТФ-зависимых К+-каналов плазматических мембран (13). Роль КАТФ-каналов в процессе регуляции инсулиновой секреции является ключевой. При поступлении в β-клетку глюкозы и при ее окислении повышается концентрация АТФ, что сопровождается закрытием КАТФ-каналов, что ведет к изменению мембранного потенциала. Деполяризация мембраны сопровождается открытием вольтаж-зависимых Са2+-каналов и вхождением ионов Са2+ в клетку. В результате повышается концентрация внутриклеточного Са2+, являющегося сократительным микроэлементом, благодаря чему происходит сокращение внутриклеточных миофибрилл и стимулируется секреция инсулина путем экзоцитоза. При взаимодействии ПСМ с рецепторами β-клетки происходит закрытие КАТФ-каналов и инициируется вся цепь вышеописанных событий, заканчивающаяся секрецией синтезированного ранее и накопленного в β-клетке инсулина. Однако, несмотря на хорошую переносимость, препараты этой группы часто вызывают гипогликемические состояния, если используются в больших дозах, что неизбежно приводит к прибавке веса и усугубляет инсулинорезистентность. Тактика интенсивной терапии, необходимая для достижения целей адекватного контроля, требует повышения доз препаратов, что, как правило, сопровождается развитием вторичной резистентности к ним вследствие усугубления инсулинорезистентности и нарастания за счет этого эффекта «глюкозотоксичности».

Стремясь к достижению компенсации углеводного обмена, мы преследуем три основные цели:

  • первая – снять клиническую симптоматику за счет коррекции метаболических нарушений;
  • вторая – улучшить самочувствие и качество жизни пациента;
  • третья – предотвратить развитие диабетических сосудистых осложнений.

Симптомы диабета, такие как жажда и полиурия, исчезают уже при снижении гликемии натощак < 10 ммоль/л. Улучшение самочувствия и качества жизни достигается при уровне глюкозы плазмы натощак < 7,5-8 ммоль/л. Предупредить развитие хронических сосудистых осложнений можно только при длительном и постоянном поддержании нормогликемии (глюкоза плазмы натощак < 7 ммоль/л, уровень HbA1c < 6%), а также нормального липидного спектра крови и артериального давления.

Для достижения этих целей необходим препарат, который, воздействуя на оба патогенетических дефекта развития сахарного диабета 2 типа, был бы максимально эффективным при минимуме побочных эффектов, таких как риск гипогликемических состояний, прибавки веса и развития вторичной резистентности.

Начинать лечение необходимо с определения минимальной эффективной дозы препарата сульфонилмочевины, в силу того что малейшая передозировка, стимулирующего секрецию инсулина средства, неизбежно вызовет повышение аппетита и, как следствие, нарастание массы тела, инсулинорезистентности и гипергликемии. Титровать дозу препарата, от меньшей к большей, необходимо постепенно: с интервалом в 1-2 недели, учитывая необходимость накопления эффективной концентрации препарата в зависимости от времени полувыведения. Наиболее четкой титрации дозы можно достичь, используя препараты, производимые по новой технологии «Флексидоза» компанией «Лабораториос Баго» (Аргентина). В настоящее время они зарегистрированы в России и выходят на фармацевтический рынок страны.

Что такое «Флексидоза»? Данная технология производства обеспечивает гомогенность формы активного вещества, содержащегося в таблетке. Благодаря этой технологии при разламывании таблетки по рассчитанным определенным образом насечкам обеспечивается одинаковое содержание действующего вещества в каждой части. Таким образом, значительно точнее и проще обеспечивается титрация.

Глемаз® (глимепирид 4 мг в таблетке «Флексидоза») – сравнительно новый препарат сульфонилмочевины, который некоторые авторы относят к препаратам 3-й генерации. После приема внутрь 4 мг максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 2,5 часа, период полувыведения составляет 5-8 часов, а длительность действия достигает 24 часов. Обладает абсолютной биодоступностью. Активных метаболитов не обнаружено, выводится почками на 60% и через ЖКТ – 40%. Прием пищи не оказывает значительного влияния на всасывание, повышение дозы до максимальной увеличивает период полувыведения. Максимальная суточная доза – 8 мг. Глимепирид имеет значительно меньшую константу сродства к SUR1 субъединице КАТФ-канала β-клетки, в связи с чем его способность стимулировать секрецию инсулина заметно уступает глипизиду и глибенкламиду. Однако сахароснижающий эффект препарата практически не уступает глибенкламиду, как это было продемонстрировано в ряде клинических исследований, что объясняют более выраженным экстрапанкреатическим эффектом действия глимепирида (14). Было показано, что глимепирид комплексируется со связывающим пептидом молекулярной массой в 65 kD (в отличие от других ПСМ, связывающихся с белком 140 kD в SUR1 субъединице КАТФ-канала β-клетки), что обеспечивает избирательный выброс инсулина из β-клетки только в ответ на прием пищи. Глимепирид обладает инсулиносберегающим действием, т.к. он связывается с рецептором на β-клетке в 2,5-3 раза быстрее, чем традиционные ПСМ (15). Это, соответственно, обусловливает и более быструю продукцию инсулина во время приема пищи. Вместе с тем было показано, что эффективность действия препарата не зависит от времени приема, что позволяет рекомендовать его применение непосредственно перед едой.

Кроме того, Глемаз® диссоциирует из связанного с рецептором состояния в 8-9 раз быстрее, что способствует дальнейшему эффекту сбережения инсулина (т.е. защищает β-клетки от преждевременного истощения). Благодаря щадящему эффекту действия препарата на инсулярный аппарат гипогликемические состояния на фоне его приема развиваются значительно реже (16), а прибавки в весе практически не отмечается по сравнению с другими ПСМ. Более того, при длительном применении препарата отмечено даже снижение массы тела при сохраняющемся положительном гликемическом контроле (17), что свидетельствует о снижении инсулинорезистентности периферических тканей на фоне его приема и подтверждает экстрапанкреатический эффект действия глимепирида.

Поскольку каждая из четырех частей таблетки Глемаз® (технологии «Флексидоза») содержит всего 1 мг, а действует препарат в течение 24 часов, можно достичь максимального эффекта при однократном приеме препарата, используя мягкую титрацию дозы от 1 до 4 мг. Возможность однократного применения препарата, его эффективность, достигаемая за счет воздействия на обе патогенетические поломки, при сахарном диабете 2 типа, малый риск побочных эффектов, таких как гипогликемические состояния и прибавка веса, позволяет рекомендовать Глемаз® в качестве средства первоначального выбора, при определении стратегии лечения пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа, не компенсируемых с помощью немедикаментозных методов лечения.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: диабет, углеводный обмен, инсулинорезистентность, гликемия, ожирение, глимепирид, Глемаз

1. King H., Aubert R.T., Herman W.H. Global burden of diabetes, 1995-2025. Prevalence, numerical estimates, and projections // Diabetes Care. 1998; 21:1414-31.
2. UKPDS Group. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (URPDS 35):prospective observation study // BMJ. 2000. 321: 405-412.
3. European Diabetes Policy Group. A desktop guide to type 2 diabetes mellitus // Diab. Med. 1999. 16: 716-30.
4. Reaven G.M. 2000 Insulin resistance and its consequences: type 2 diabetes mellitus and coronary heart disease. In: LeRoith D., Taylor S.I., Olefsky J.M. eds. Diabetes mellitus: a fundamental and clinical text. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 604-615.
5. Hollenbeck C., Reaven G.M. Variations in insulin-stimulated glucose uptake in healthy individuals with normal glucose tolerance // J Clin Endocrinol Metab. 1987; 64: 1169-1173.
6. Reaven G.M., Brand R.J., Chen I.D., Mathur A.K., Goldfine I.D. Insulin resistance and insulin secretion are determinants of oral glucose tolerance in normal individuals // Diabetes.1993. 42: 1324-1332.
7. Reaven G.M., Hollenbeck C., Jeng C.Y., Wu M.S., Chen Y.D. Measurement of plasma glucose, free fatty acid, lactate, and insulin for 24 h in patients with NIDDM // Diabetes. 1988. 37:1020-1024.
8. DeFronzo R.A. Pathogenesis of type 2 diabetes: metabolic and molecular implications for identifying diabetes genes // Diabetes Rev. 1997; 5: 177-269.
9. Kahn C.R., Vicent D., Doria A. Genetics of non-insulin-dependent (type-II) diabetes mellitus Annu // Rev. Med. 1996. 47: 509-531.
10. Kahn C.R. Insulin action, diabetogenes, and the cause of type II diabetes // Diabetes. 1994. 43:1066-1084.
11. Froguel P., Velho G. Genetic determinants of type 2 diabetes // Recent Prog Horm Res. 2001. 56: 91-105.
12. Brown J.B., Nichols G.A., Claufer Y.S., Bakst A. Ten-year Follow-up of antidiabetic drug use, nonadherence, and mortality in defined population with type 2 diabetes mellitus // Clin Ther. 1999. 21: 1045-57.
13. Ashcroft F.M., Gribble F.M. / Diabetologia. 1999. 43: 903-919.
14. Scherrer R. et al. Glimepiride a very potent new sulfonylurea for treatment of type 2 DM. 48th Ann Mtg Am Diab Assoc New Orleans (Jun 1988). Diabetes. 1988; 37 (suppl 1): 136 A abs Hoechst AG; data on file (2/D/211/–) B 12.
15. Kramer, W. et al. Differential interaction of glimepiride and glibenclamide with the b-cell sulfonylurea receptor. Photoaffinity labeling of a 65 kDa by [3H] glimepiride. Biochim. Biophys. Fcta 1191 (1994). 278–290.
16. Holstein A. et al. Lower incidence of severe hypoglycaemia in type 2 diabetic patients treated with Glimepiride versus Glibenclamide // Diabetologia. 2000. 43: A 40.
17. Lechleitner M. et al. Improvement of glycemic control and weightgain in patients with type 2 DM during long-term treatment with glimepiride // Acta Med Austriaca. 1999. 26 (suppl 50). 16, 20.





ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео