Гомоцистеин – мультифактор коморбидности

Гомоцистеин (ГЦ) – непротеиногенная аминокислота, открытая L.W. Butz и V. Vigneaud в 1932 г. [1]. Первоначально ГЦ считался метаболитом метионина. Обширные исследования показали, что ГЦ может быть вовлечен в процессинг ДНК, РНК и другого биохимического материала. ГЦ участвует в указанных процессах через два биохимических пути: метиониновый цикл и последовательность транссульфурации. Генетические аномалии, фармакотерапия, недоедание и злоупотребление психоактивными веществами могут нарушить метиониновый цикл или последовательность транссульфурации и привести к повышению внутриклеточного уровня ГЦ до патологического [2]. Поскольку ГЦ обнаруживается в каждом типе клеток, повышение регуляции ГЦ провоцирует нарушения функционирования сердечно-сосудистой и нервной систем [3, 4].

ГЦ естественным образом содержится в крови с нормальным уровнем 5–15 мкмоль/л. Повышенный уровень служит фактором риска патофизиологии атеросклероза, фиброза сосудов, эпилепсии и умственной отсталости [5]. Уровень ГЦ > 15 мкмоль/л ассоциируется с гипергомоцистеинемией (ГГЦ). Установлено также, что ГГЦ является фактором риска развития глазных патологий, таких как возрастная макулярная дегенерация и анофтальмия [6].

Серосодержащие аминокислоты, такие как ГЦ, склонны генерировать активные формы кислорода (АФК), что приводит к окислительному стрессу в клетке [7]. В частности, ГЦ повышает регуляцию НАДФН-оксидазы, которая в свою очередь катализирует образование супероксида, специфического АФК. В качестве превентивной меры последовательность транссульфурации катаболизирует избыток ГЦ [8]. Когда избыток ГЦ становится нерегулируемым, возникает ГГЦ in vivo. Хотя механизм до конца не изучен, предполагается, что ГЦ попадает в кровоток через несколько транспортеров цистеина [9].

Дефекты в цистатионин-бета-синтетазе (ЦБС), метилентетрагидрофолатредуктазе (МТГФР), ферментах метилирования и внутриклеточном кобаламине ассоциируются с различной степенью тяжести ГГЦ [8]. Тяжелая форма ГГЦ возникает из-за дефектов ЦБС или МТГФР. Дефектная ЦБС возникает из-за генетических дефектов, дефектная МТГФР – из-за дефицита фолиевой кислоты и/или генетических дефектов. С точки зрения механики индуцированный ЦБС ГЦ продвигает цикл метионина, включая повышенную регуляцию S-аденозилметионина (САМ), который в избытке ингибирует МТГФР, фермент, катализирующий образование метилтетрагидрофурана (МТГФ). Поскольку МТГФ необходим для превращения ГЦ в метионин, дефектная МТГФР также может привести к развитию ГГЦ. Кроме того, как ЦБС-, так и МТГФР-индуцированная ГГЦ усугубляется при нарушении последовательности реакции транссульфурации. При дефиците САМ последовательность транссульфурации не может быть активирована из-за нехватки метионина – предшественника САМ. Что касается ГГЦ промежуточной степени тяжести, дефектными могут быть ферменты метилирования, а именно метионин-аденозилтрансфераза I/III, глицин-N-метилтрансфераза, S-аденозилгидролаза и аденозинкиназа [10].

ГГЦ легкой степени тяжести возникает из-за дефицита кобаламина или дефекта любого фермента, ответственного за катализ кобаламина (неактивного витамина В12) в активную форму – метилкобаламин [8, 11]. Согласно гипотезе метильной ловушки, катаболизм САМ ингибируется за счет накопления МТГФ, что противодействует истощению САМ, вызванному снижением уровня кобаламина [11]. В результате уровни ГЦ снижаются, активность реакции транссульфурации возрастает, что объясняет легкую тяжесть ГГЦ, связанную со снижением уровня кобаламина.

Помимо генетических аномалий ГГЦ может возникать из-за недостаточности питания и развития почечной недостаточности [2]. Поскольку мети­онин является незаменимой аминокислотой, диета, в которой отсутствует метионин, может привести к развитию ГГЦ. Метионин в изобилии содержится в белках животного происхождения, поэтому чрезмерное потребление мяса, яиц и молока способно усилить метаниновый цикл, в котором участвует ГЦ. Интересно, что недостаточное количество животных белков также может привести к возникновению ГГЦ. Помимо метионина животный белок содержит витамин В12 и фолиевую кислоту, которые являются важными коферментами, участвующими в метаболизме ГЦ [12]. Их дефицит подчеркивает обратно пропорциональную зависимость между уровнями витамина В12/фолата и ГЦ. Кроме того, никотин и алкоголь нарушают выработку фолиевой кислоты и кобаламина, что приводит к повышению регуляции ГЦ. Такие препараты, как холестирамин и метформин, связаны с мальабсорбцией витаминов и фолиевой кислоты в желудочно-кишечном тракте. Что касается почечного клиренса, дефект экскреции ГЦ способен привести к ГГЦ, хотя точный механизм неизвестен [13].

ГГЦ ассоциирована со многими патологиями эндокринной, почечной, репродуктивной систем и желудочно-кишечного тракта. Речь, в частности, идет о гомоцистинурии, хронической почечной недостаточности, гипотиреозе, инсулинорезистентном диабете, синдроме поликистозных яичников, желудочно-кишечных расстройствах и осложнениях беременности [14, 15]. Тем не менее эффекты ГГЦ наиболее заметны в отношении функционирования сердечно-сосудистой и нервной систем.

ГГЦ влияет на развитие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) с помощью нескольких механизмов, прежде всего путем неблагоприятного воздействия на эндотелий сосудов и гладкомышечные клетки, что приводит к изменениям в субклинической структуре и функции артерий. Таким образом, ГГЦ является независимым фактором риска развития атеросклероза, приводящего к развитию ССЗ [14–16].

В ряде исследований показана четкая корреляция между уровнями ГЦ в плазме крови и тяжестью атеросклероза [17] и подтверждена связь между повышенным уровнем ГЦ и повышенной смертностью от ССЗ. ГГЦ ассоциируется с этиологией инфаркта миокарда и инсульта, но точные патофизиологические причины этого процесса еще предстоит установить [18, 19]. ГЦ приводит к развитию ССЗ и через механизмы, включающие пролиферацию мышечных клеток сосудистой стенки, снижение циркулирующего липопротеина высокой плотности, превращение в ГЦ-тиолактон и индукцию аутоиммунного ответа и тромбогенеза [20–22]. ГГЦ активирует транскрипционный фактор NF-kB, который регулирует транскрипцию различных генов, участвующих в воспалительных и иммунных реакциях, для повышения уровня провоспалительных цитокинов и подавления противовоспалительных цитокинов [23]. ГГЦ также индуцирует дисфункцию эндотелиальных клеток за счет снижения антиоксидантной защиты эндотелия, вызывая окислительный стресс и увеличение внутриклеточной концентрации АФК [24]. АФК нарушают метаболизм липопротеинов, что способствует увеличению частоты возникновения атеросклеротических поражений сосудов [25]. Повышенный уровень ГЦ также связан с гипометилированием ДНК при сосудистых заболеваниях [26], но этот сложный регуляторный механизм тканеспецифичен [27]. Чтобы уменьшить внутриклеточное накопление ГЦ при нарушении пути реметилирования, эндотелиальные клетки экспортируют ГЦ в кровоток. Механизм транспорта ГЦ в эндотелии сосудов точно не определен, но эндотелиальные клетки аорты человека связываются и импортируют ГЦ по крайней мере через четыре известные цистеин-натрий-зависимые транспортные системы – XАГ, L, ASC и A, а L-гомоцистеин импортируется через системы XАГ, L, ASC и XC [28].

ГЦ препятствует выработке оксида азота, главного газообразного регулятора эндотелиального гомеостаза. Кроме того, ГЦ дерегулирует сигнальные пути, связанные с другим важным эндотелиальным газотрансмиттером – сероводородом. Более того, избыток ГЦ может быть косвенно включен в процесс, называемый белковым N-гомоцистеинилированием, вызывающий повреждение сосудов. Наконец, клеточное гипометилирование, обусловленное накоплением S-аденозилгомоцистеина (АГЦ), также вносит вклад в молекулярную основу ГЦ-индуцированной сосудистой токсичности. АГЦ является метаболическим предшественником ГЦ, который накапливается при ГГЦ и является отрицательным регулятором большинства клеточных метилтрансфераз.

Повышенный уровень ГЦ ассоциирован с увеличением смертности от всех причин. Эксперты Всемирной организации здравоохранения установили, что у пациентов с ССЗ с уровнем ГЦ > 20 мкмоль/л риск смерти в 4,5 раза выше, чем у пациентов с уровнем Гц < 9,0 мкмоль/л. Это подтверждают и R. Fan и соавт. [29], которые обнаружили, что риск смерти увеличивается на 33,6% при каждом повышении уровня ГЦ на 5 мкмоль/л. Недавний отчет о когорте из 2968 пациентов с ССЗ показал, что коэффициент риска смерти почти в три раза выше у лиц из верхнего квартиля ГЦ (> 15,6 мкмоль/л) по сравнению с лицами из первого квартиля ГЦ (< 9,8 мкмоль/л) [30].

Помимо сердечно-сосудистой патологии повышенный уровень ГЦ ассоциируется с нейродегенеративными проявлениями, такими как деменция, эпилепсия и задержка развития. При болезни Альцгеймера ГГЦ вызывает образование амилоидных бляшек за счет инактивации фермента, ответственного за их деградацию, – секретазы [31]. Эпилепсия вызывается гиперактивацией N-метил-D-аспартатного рецептора (НМДА). Поскольку гомоцистеин является агонистом НМДА-рецепторов, повышенный уровень ГЦ может индуцировать эпилепсию из-за чрезмерного притока кальция, что приводит к дефектной нейрональной сигнализации. По имеющимся данным, умственная отсталость обусловлена тяжелой формой ГГЦ. Помимо этих причинно-следственных связей ГГЦ коррелирует с аутизмом, инсультом, рассеянным склерозом, депрессией, церебральными судорогами, миелопатией, психозом и болезнью Паркинсона [32, 33].

Кроме того, повышенная регуляция ГЦ связана с глазными патологиями, в частности с кератоконусом, болезнью Бехчета, отслойкой сетчатки, ретинобластомой и окклюзией центральных вен сетчатки [34, 35]. Повышенные уровни ГЦ ассоциируются с более распространенными окулопатиями, такими как периферическая диабетическая ретинопатия (ПДР), катаракта и близорукость [36, 37]. С ПДР, осложнением сахарного диабета, связано множество факторов: почечная дисфункция, повышенный уровень A1C, повышение систолического артериального давления [38]. Тем не менее указанными факторами риска вряд ли можно объяснить взаимосвязь между ГЦ и ПДР. Скорее всего, уровень ГЦ является новым биомаркером ПДР. Исследования близорукости и катаракты выявили потенциальную роль повышенного уровня ГЦ в их патогенезе [36].

Развитие нейросенсорной тугоухости – многофакторного заболевания –также связано с ГГЦ. Снижение продукции кофакторов мутазы (аденозилкобаламина), метионинсинтазы (метилкобаламина) и метилмалонил-КоА и повышение уровня ГЦ в спинномозговой жидкости коррелируют с односторонней тугоухостью [39].

Известно также о возраст-зависимой штаммоспецифичной экспрессии генов метионинового цикла в улитке мыши и дальнейшей регуляции во время реакции на шумовое повреждение. Таким образом, некоторые нарушения реметилирования (дефицит бетаин-гомоцистеина S-метилтрансферазы) обусловливают повышенную восприимчивость к шумо-индуцированной тугоухости, связанной с ГГЦ плазмы [40].

Повышенный уровень ГЦ во время беременности может негативно отражаться на имплантации, эмб­риональном развитии, росте плода и здоровье матери, увеличивая риск таких состояний, как пре­эклампсия [41]. Это особенно значимо для женщин, в анамнезе которых имеет место беременность, осложненная повышенным уровнем ГЦ. Повышенный уровень ГЦ служит важнейшим индикатором риска, влияя на сосудистую функцию во время беременности и повышая риск неблагоприятных последствий для эмбрионального развития [42].

Беременные, предрасположенные к тромбозу, сталкиваются с дополнительным риском, поскольку повышенный уровень ГЦ может нарушить правильное эмбриональное развитие. Дефицит фолиевой кислоты считается фактором, способствующим повышенному риску дефектов нервной трубки у развивающегося эмбриона [43].

Измерение уровня ГЦ в плазме крови считается косвенным методом оценки дефицита фолиевой кислоты, что подчеркивает важность мониторинга уровня ГЦ в качестве потенциального маркера фолатного статуса во время беременности. Более того, умеренно повышенные уровни ГЦ до зачатия связаны с более низкими результатами тестов на развитие нервной системы в четыре месяца и когнитивных оценок в шесть лет [44]. Понимание и устранение этих взаимосвязей имеет решающее значение для здоровья матери и плода.

Кроме того, ГГЦ чрезвычайно распространена среди стареющего населения. Относительно высокая частота ГГЦ у пожилых людей объясняется снижением всасывания питательных веществ и метаболической функции [45]. Китайские ученые в проспективном популяционном исследовании с участием 3675 пациентов в возрасте 65 лет и старше наблюдали высокую распространенность ГГЦ, абдоминального ожирения и метаболического синдрома (МС) и увеличение риска развития МС на фоне ГГЦ.

В семилетнем исследовании с участием пожилых пациентов установлено, что ГГЦ является фактором риска смерти от ССЗ и всех причин, и у людей с абдоминальным ожирением он проявляется сильнее, чем у лиц без него [46]. В дополнение к выводу о том, что ГГЦ увеличивает общий риск МС, дальнейший анализ корреляции между ГГЦ и различными компонентами МС показал: аномальное накопление абдоминального жира и снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности являются важными факторами риска, связанными с ГГЦ.

Существует несколько потенциальных механизмов, ассоциируемых с ГГЦ и общей смертностью. Наиболее важной характеристикой МС является резистентность к инсулину. ГГЦ может быть как причиной [47], так и результатом [48] резистентности к инсулину. В то же время резистентность к инсулину способна играть важную роль в регуляции уровня ГЦ в сыворотке крови. ЦБС, ключевой фермент в реакции транссульфурации метаболизма гомоцистеина, подавляется в инсулинорезистентных состояниях [49]. Между тем повышенный уровень гомоцистеина в сыворотке крови усугубляет резистентность к инсулину за счет ингибирования активности киназы рецептора инсулина [50].

Имеются сообщения о снижении уровня ГЦ в плазме крови у ряда пациенток, получающих заместительную гормональную терапию в связи с постменопаузой или тяжелым гипотиреозом [51]. С одной стороны, такая отрицательная корреляция между уровнями гормонов и ГЦ может объясняться воздействием гормонов (эстрогенов или гормонов щитовидной железы) на различные ферменты, включая те, которые участвуют в метаболизме метионина. С другой стороны, обнаружено, что уровни ГЦ повышены в плазме крови пациенток со злокачественными новообразованиями молочной железы, колоректальным раком, первичной гепатоцеллюлярной карциномой и др. [52]. Это может проявляться изменением цикла метионина, который устойчив при раке и связан с облегчением разрывов двухцепочечной ДНК и иными мутациями.

Действительно, повышенные уровни ГЦ связаны с онкогенезом через гипометилирование ДНК и инактивацию генов-супрессоров опухолей [53, 54]. На протяжении ряда лет отмечалось, что концентрация ГЦ в плазме крови ассоциирована с риском онкогенеза [55, 56]. Однако причинно-следственная связь между уровнем ГЦ и онкологическими заболеваниями остается спорной. Например, результаты ряда обсервационных исследований свидетельствуют, что ГЦ является фактором риска некоторых видов рака, например рака молочной железы и рака предстательной железы [57, 58]. Данные других исследований говорят об обратном [58, 59].

Таким образом, основываясь на клиническом опыте и обзоре литературы, целесообразно измерять уровень ГЦ в плазме крови в любых ситуациях, когда возможна его коррекция. Адекватное обследование рекомендуется всем пациентам, у которых выявлена умеренная или тяжелая степень ГГЦ (> 30 мкмоль/л).

Крайне важно определять уровень ГЦ у пациентов с артериальными или венозными тромботическими событиями в анамнезе, а также у пациентов с легкими и умеренными когнитивными нарушениями, нервно-психическими расстройствами или ассоциациями с глазными либо скелетными аномалиями. При наличии марфаноидного морфотипа, эктопии хрусталика, тяжелой несемейной близорукости, деформации скелета, умственной отсталости и психиатрических симптомов, даже если каждое из этих изменений проявляется изолированно, следует рассмотреть возможность ГГЦ. Специфические гематологические аномалии, заболевания почек и бесплодие также могут быть связаны с повышенным уровнем ГЦ.

•••

Таким образом, определение уровня ГЦ и выявление ГГЦ актуальны не только у пациентов кардиологического профиля, как это считалось долгие годы. ГГЦ – вероятный фактор коморбидности, провоцирующий развитие множественной патологии внутренних органов. Патогенетический механизм ГГЦ обусловлен преимущественно тромбогенным, провоспалительным и прооксидантным действием. При этом только своевременная диагностика ГГЦ и адекватная коррекция уровня ГЦ способны предотвратить развитие необратимых последствий для пациента, сохранить ему жизнь и период активного долголетия. 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

Финансирование. Источник финансирования – федеральный бюджет.

Публикация подготовлена в рамках выполнения фундаментальной научно-исследовательской работы ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» № FGMF-2022-0005.