Инфекционный процесс как фактор органического поражения центральной нервной системы у младенцев с асфиксией при рождении

Таблица 1. Масса при рождении, время пребывания в ОРИТН и стационаре у новорожденных с острой тяжелой асфиксией в зависимости от оценки по шкале Апгар на первой минуте жизни

Таблица 2. Характеристика выявленных постгипоксических изменений головного мозга у обследованных новорожденных

Таблица 3. Количественная характеристика структурных изменений головного мозга у новорожденных с острой тяжелой асфиксией при проведении терапевтической гипотермии

Обычно у новорожденных с органическими постгипоксическими поражениями центральной нервной системы (ЦНС) отмечается неблагоприятное течение внутриутробного периода. В большинстве случаев это обусловлено хронической гипоксией плода, хронической плацентарной недостаточностью как состояния, при котором нарушается маточно-плацентарный кровоток, вследствие чего развиваются гипоксия и ацидоз плода. Подобные состояния ассоциируются с задержкой внутриутробного развития, недоношенностью и антенатальной гибелью плода [1]. Наряду с этим плацентарная недостаточность предрасполагает к акушерским расстройствам (преэклампсии, преждевременным родам, патологическому течению родов и др.) – основным причинам асфиксии, перинатальной заболеваемости и смертности в мире [2].

Асфиксия при рождении остается одной из основных причин неврологической заболеваемости и смертности новорожденных и стоит на пятом месте среди наиболее распространенных причин смерти детей в возрасте до пяти лет [3]. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире с асфиксией в родах на свет появляется до 4 млн детей, из них 1 млн умирает, а у 1 млн сохраняются стойкие нарушения со стороны ЦНС, приводящие к инвалидизации с нарушением способности к обучению [4]. Частота рождения детей с асфиксией составляет 1–1,5% с колебаниями от 9% у детей с гестационным возрастом при рождении на сроке менее 36 недель до 0,5% у доношенных новорожденных [5]. В настоящее время в России нет точных статистических данных о частоте и структуре асфиксии (тяжелой и умеренной) новорожденных и объеме реанимационных мероприятий, проводимых в родовом зале.

Согласно Международной классификации болезней 11-го пересмотра, основным критерием диагноза «асфиксия» является оценка по шкале Апгар на первой минуте после рождения:

• 4–7 баллов соответствуют состоянию средней и умеренной асфиксии при рождении (код КВ21.1);
• 1–3 балла соответствуют состоянию тяжелой асфиксии при рождении (код КВ 21.0). Диагноз «тяжелая асфиксия при рождении» устанавливается на основании комплекса признаков: внутриутробные нарушения состояния плода; низкая оценка по шкале Апгар; рН < 7,0 или дефицит оснований ≥ 16 ммоль/л в пуповинной крови; полиорганная недостаточность в остром периоде; неврологические нарушения с рождения [6].

Анте- и интранатальная асфиксия у новорожденного может приводить к полиорганной недостаточности на фоне общего снижения кровотока и нарушения оксигенации органов. Головной мозг наиболее чувствителен к гипоксии. В условиях гипоксии нарушается насосная функция клеточных мембран нейроцитов, запускается каскад метаболических событий, приводящих к повреждению нервной клетки и, как следствие, к апоптозу и некрозу вещества головного мозга [7].

Дети, родившиеся в тяжелой асфиксии, находятся в группе высокого риска по развитию органофункционального поражения головного мозга с высокой вероятностью последующей инвалидизации. Лейкомаляция является серьезной формой неонатального постгипоксического повреждения головного мозга, которое часто приводит к нарушению развития нервной системы. Неонатальная лейкомаляция и ее отдаленные последствия до конца не изучены [8].

Основным методом диагностики гипоксических ишемических повреждений головного мозга у новорожденных признана магнитно-резонансная томография (МРТ). Безопасность, неинвазивность и более широкие по сравнению с ультразвуковым исследованием диагностические возможности МРТ позволяют считать ее золотым стандартом нейровизуализации в неонатологии. МРТ у детей периода новорожденности обязательно выполняется с реанимационным сопровождением, под седацией. Исследование целесообразно проводить во время физиологического сна. В целях своевременного назначения терапии гипоксической ишемической энцефалопатии у доношенных новорожденных МРТ головного мозга рекомендуется выполнять в первые 3–5 суток жизни [9].

За последние годы стандарты оказания помощи новорожденным в родильном зале и отделении реанимации существенно изменились, появились новые методы лечения, направленные на предотвращение патогенетических возможностей возникновения острых тяжелых поражений головного мозга. В настоящее время терапевтическая гипотермия (ТГ) считается единственным нейропротективным методом с доказанной эффективностью в отношении снижения смертности и долгосрочной заболеваемости при гипоксической ишемической энцефалопатии [10].

Взаимосвязь между тяжелой асфиксией при рождении и внутриутробным инфицированием, а также взаимное влияние на формирование постгипоксических деструктивных процессов в головном мозге в неонатальном периоде требуют глубокого изучения. В ряде лабораторных исследований показано, что сопутствующая инфекция/воспаление и асфиксия при рождении усиливают риск развития неонатальной энцефалопатии и неблагоприятного исхода. В частности, гипоксия, сенсибилизированная липополисахаридом Escherichia coli, приводит к увеличению смертности и гибели клеток (TUNEL-позитивных клеток) в головном мозге в целом и в перивентрикулярном белом веществе и сенсомоторной коре в частности. Таким образом, сенсибилизация к острому воспалению перед асфиксией влияет на тяжесть неонатальной энцефалопатии [11].

Цель – проанализировать влияние инфекционного процесса на течение неонатального периода у доношенных новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию в родах.

Материал и методы

Представлены результаты ретроспективного одноцентрового сравнительного исследования, проведенного на базе государственного бюджетного учреждения здравоохранения Московской области «Видновский перинатальный центр» (ВПЦ). Проанализирована медицинская документация детей, родившихся в ВПЦ в период 2020–2023 гг. и перенесших асфиксию в родах.

Критерии включения в исследование:

• дети, рожденные в ВПЦ в 2020–2023 гг.;
• гестационный возраст 37 недель и более;
• оценка по шкале Апгар ≤ 3 баллов на первой минуте жизни.

В указанный период в ВПЦ на лечении находилось 90 новорожденных. В качестве маркеров воспаления рассматривались рутинные лабораторные показатели: количество лейкоцитов в общем анализе крови, нейтрофильный индекс и уровень С-реактивного белка (СРБ). СРБ – наиболее высокочувствительный показатель повреждения тканей при воспалении. В крови здорового человека СРБ отсутствует или выявляется в минимальных количествах. Экспрессия СРБ возрастает по мере развития инфекционного процесса. СРБ стимулирует иммунные реакции в организме, активирует его защитные системы и имеет высокую корреляцию с активностью заболевания и стадией процесса. То есть чем выше активность воспаления (инфекционного или аутоиммунного), тем выше концентрация СРБ и более обширна зона повреждения тканей при некрозе или травме. Не случайно СРБ называют белком острой фазы [12].

Критериями воспалительного процесса у новорожденных считаются количество лейкоцитов ≥ 30 × 10⁹/л и значения СРБ ≥ 5 мг/л в крови.

Статистическая обработка данных проводилась в программе Microsoft Office 2021. Проверка на нормальность распределения определила дальнейшие расчеты с использованием методов непараметрической статистики. Номинальные данные представлены с указанием абсолютных и относительных (%) значений. Совокупности количественных данных описаны значениями медианы (Me) и интерквантильного размаха в виде 25-го и 75-го перцентилей для ненормально и несимметрично распределенных параметров (Р25 и Р75). Сравнение количественных данных в двух несвязанных группах выполнено на основании критерия Манна – Уитни и критерия Стьюдента. Номинальные данные описаны с указанием абсолютных значений и процентных долей. Достоверность различий вероятности событий между группами оценивали исходя из критерия Фишера (φ). Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты и обсуждение

В период 2020–2023 гг. в ВПЦ родилось 24 614 младенцев. Средний возраст рожениц составил 31,3 (19–44) года. Гестационный возраст новорожденных колебался от 25 до 42 недель. У 2243 новорожденных оценка по шкале Апгар на первой минуте после рождения составила 7 баллов и менее. Масса тела при рождении варьировалась от 490 до 4290 г. Среди новорожденных, перенесших асфиксию, преобладали мальчики – 1202 (53,6%). Девочек насчитывалось 1041 (46,4%). Среди детей с 7 баллами и менее по шкале Апгар на первой минуте жизни родившихся на сроке 37 недель и более было 786 (35%), на сроке 36 недель и менее – 1457 (65%). Среди новорожденных с 4–7 баллами по шкале Апгар на первой минуте жизни доношенных насчитывалось 696 (33,4%), недоношенных – 1384 (66,6%). В группе перенесших тяжелую асфиксию в родах (оценка по шкале Апгар 1–3 балла) новорожденных со сроком гестации 37 недель и более было 90 (55,2%), со сроком 36 недель и менее – 73 (44,8%).

Средняя масса доношенных новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию (n = 90), составила 3500 г (3142; 3877). Время пребывания новорожденных с 1–3 баллами по шкале Апгар на первой минуте рождения в стационаре составило 17 (12,25; 21) койко-дней, время нахождения в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) – 8 (6; 10) койко-дней. Достоверных отличий в показателях у мальчиков и девочек не выявлено. У девочек (n = 42) средняя масса при рождении составила 3300 г (3085; 3637), время пребывания в стационаре – 16,5 (11; 21) койко-дня, время нахождения в ОРИТН – 8,5 (6; 10) койко-дня. У мальчиков (n = 42) средняя масса при рождении составила 3620 г (3307; 3932), время пребывания в стационаре – 17 (13; 20,25) койко-дней, время нахождения в ОРИТН – 8 (6; 10) койко-дней.

Данные новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию, с различной оценкой по шкале Апгар при рождении представлены в табл. 1.

У доношенных новорожденных с оценкой 1 балл на первой минуте после рождения (n = 12) средняя масса при рождении составила 3415 г (2512; 3675), время пребывания в стационаре – 23 (19,25; 30,25) койко-дня, время нахождения в ОРИТН – 13,5 (7,75; 20,25) койко-дня. В группе с оценкой 2 балла на первой минуте после рождения (n = 32) средняя масса при рождении составила 3585 г (3132; 3980), время пребывания в стационаре – 17 (11; 20,25) койко-дней, время нахождения в ОРИТН – 8,5 (7; 10,25) койко-дня. У новорожденных с оценкой 3 балла на первой минуте после рождения (n = 46) средняя масса при рождении составила 3480 г (3152; 3870), время пребывания в стационаре – 16 (12,25; 19) койко-дней, время нахождения в ОРИТН – 7 (5; 9) койко-дней. Выявлены достоверные различия в сроках пребывания в ОРИТН и стационаре новорожденных с оценкой 0–1 балл по сравнению с новорожденными с оценкой 2 и 3 балла.

Доношенных новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию в родах, разделили на группы в зависимости от наличия/отсутствия маркеров воспаления: новорожденные с маркерами воспаления (n = 50) и новорожденные без маркеров воспаления (n = 40).

Среди новорожденных с тяжелой асфиксией (n = 90) у 50 (55,6%) обнаружены маркеры воспаления (лейкоциты ≥ 30×10⁹/л и/или СРБ ≥ 5 мг/л), у 40 (44,4%) маркеры воспаления отсутствовали. По данным МРТ, в группе доношенных новорожденных с маркерами воспаления (n = 50) у 17 (34%) выявлены грубые постгипоксические изменения вещества головного мозга. В подгруппе без маркеров воспаления (n = 40) подобные изменения обнаружены у 6 (15%) детей. Достоверность различий вероятности событий между группами с маркерами и без маркеров оценивали на основании критерия Фишера (φ). Полученное эмпирическое значение φ = 2,12 находится в зоне неопределенности, 0,05 ≤ р ≤ 0,01 (табл. 2).

В группе тяжелой асфиксии в родах (n = 90) процедура общей ТГ, являющейся основным нейропротективным методом лечения, была начата у 68 (75,6%) новорожденных. Противопоказаниями к проведению процедуры общей ТГ были: масса тела при рождении менее 1800 г; внутричерепные кровоизлияния; пороки развития, не совместимые с жизнью; пороки развития, требующие немедленной хирургической коррекции; отказ законных представителей ребенка от ТГ.

У 11 (16,2%) новорожденных ТГ была прекращена в силу нестабильной гемодинамики (шока), выраженных каогулопатий, внутрижелудочковых кровоизлияний. У 8 (72,2%) новорожденных группы прерванной процедуры ТГ присутствовали маркеры воспаления и отмечались грубые нарушения вещества головного мозга. Из 57 новорожденных с полным курсом ТГ у 15 (26,3%), по данным МРТ, зафиксированы грубые нарушения вещества головного мозга. Критерий Фишера φ = 2,393; р ≤ 0,05 (табл. 3).

Из 42 новорожденных с маркерами воспаления и полным курсом ТГ у 11 (26,2%), по данным МРТ, зарегистрированы грубые нарушения структуры вещества головного мозга. Из 40 новорожденных без маркеров воспаления у 6 (15%) выявлены грубые изменения вещества головного мозга. Критерий Фишера φ = 1,26; р ≥ 0,05.

Полученные данные свидетельствуют о том, что полный курс ТГ оказывает достоверное цитопротективное воздействие на пациентов с маркерами воспаления. Достоверных различий вероятности событий между группами новорожденных без маркеров воспаления и новорожденных, получивших полный курс ТГ, с маркерами воспаления не выявлено (φ = 1,26; р ≥ 0,05).

Выводы

На основании полученных результатов были сделаны следующие выводы:

• пол новорожденного является фактором риска развития асфиксии в родах. В общем количестве новорожденных, перенесших асфиксию, преобладали мальчики;
• срок пребывания в стационаре новорожденных, перенесших асфиксию, зависит от оценки по шкале Апгар на первой минуте жизни. Это подчеркивает важность своевременной и адекватной реанимации и интенсивной терапии у новорожденных с асфиксией;
• у новорожденных с маркерами воспаления, перенесших тяжелую асфиксию в родах, риск формирования грубых органических нарушений структур головного мозга достоверно выше, чем в группе новорожденных без маркеров воспаления;
• полный курс проведенной терапевтической гипотермии оказывает достоверное цитопротективное воздействие на пациентов с маркерами воспаления. 

Источник финансирования: отсутствует.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.