Инкретиновый эффект как основа терапевтической стратегии в управлении сахарным диабетом 2 типа. Научно-образовательная конференция «COVID-19 и эндокринные заболевания. Профилактика и лечение»

А.М. Мкртумян

Коронавирус и сахарный диабет

Коронавирус и сахарный диабет (СД) – опасное сочетание. Больные СД 2 типа все чаще становятся мишенью COVID-19. Особой группой риска являются пожилые пациенты с СД. Согласно данным шести исследований, проведенных в КНР, практически каждый четвертый инфицированный коронавирусом старше 65 лет (> 26%) страдал СД 2 типа.

Почему у пациентов с диабетом столь высок риск заражения COVID-19, а коронавирусная инфекция чаще осложняется пневмонией с дыхательной недостаточностью и ассоциируется с увеличением случаев летального исхода? По словам профессора А.М. Мкртумяна, тому есть объяснение.

Недавно был расшифрован геном вируса, установлен механизм проникновения COVID-19 в клетку. Так, вирус способен проникать в те клетки, которые имеют на поверхности рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2). Данные рецепторы преимущественно экспрессированы в альвеолярных клетках легких, а также в клетках поджелудочной железы, желудочно-кишечного тракта, почках и др.

Активность рецепторов АПФ-2 и, соответственно, сродство с коронавирусом значительно повышается при нарушении углеводного обмена, наличии гипергликемии. Таким образом, чем выше уровень глюкозы в крови, тем выше риск заражения коронавирусной инфекцией и вероятность неблагоприятного исхода. Поэтому своевременная коррекция гликемии, достижение и удержание целевых значений гликированного гемоглобина (HbA1c) с помощью современных терапевтических стратегий становятся особенно актуальными в условиях пандемии COVID-19.

Ингибирование ДПП-4: почему это так важно

В современных условиях особого внимания заслуживает инкретиннаправленная терапия, которая является примером физиологического, а точнее, патофизиологического подхода к ведению пациентов с СД 2 типа.

Инкретины – инсулинотропные гормоны желудочно-кишечного тракта, которые синтезируются клетками кишечника и стимулируют секрецию инсулина в ответ на прием пищи. Около 60% постпрандиальной секреции инсулина у здоровых лиц обусловлено эффектом инкретинов. Эти гормоны способствуют контролю уровня глюкозы не только путем повышения глюкозозависимой секреции инсулина, но и подавления секреции глюкагона, регулирования опорожнения желудка и приема пищи.

Главным гормоном, стимулирующим глюкозозависимую секрецию инсулина, является глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1). Наряду с иммунотропным воздействием он участвует во многих физиологических процессах, протекающих в поджелудочной железе и других органах и тканях, где представлены его рецепторы: в головном мозге, желудке, легких, печени, костной ткани и др.

У здоровых людей период полураспада циркулирующего, биологически активного ГПП-1 составляет 60–90 секунд, глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) – пять – семь минут. Такой период полужизни ГПП-1 и ГИП в плазме обусловлен активностью фермента дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4). Этого времени достаточно для осуществления физиологического процесса – глюкозозависимой стимуляции инсулина.

При СД 2 типа не только снижен эффект эндогенных инкретинов, но и повышена экспрессия ДПП-4, что может быть причиной как ускоренного метаболизма ГПП-1 и ГИП, так и их быстрой деградации. Это открытие стало толчком для создания препаратов, способных ингибировать ДПП-4 и таким образом предотвращать распад эндогенных инкретинов.

Установлено, что применение ингибитора ДПП-4 ситаглиптина позволяло повысить активность ГПП-1, что привело к повышению уровня инсулина на 22%, снижению уровня глюкозы на 26% и уровня глюкагона на 14%.

В настоящее время стратегия лечения пациентов с СД 2 типа, направленная на увеличение действия инкретинов, предполагает использование ингибиторов ДПП-4 и агонистов ГПП-1 (аналоги рецепторов ГПП-1, миметики инкретинов).

Оба класса препаратов повышают плазменный уровень активных инкретинов, но с помощью разных механизмов. В первом случае – предотвращая разрушение эндогенных гормонов-инкретинов, во втором – восполняя недостаточную их секрецию или ответ на них. Агонисты ГПП-1 назначают для повышения плазменной концентрации ГПП-1 до фармакологического уровня. Однако это может сопровождаться такими нежелательными явлениями, как тошнота и рвота.

В данный момент времени в отношении ингибиторов ДПП-4 проведено много рандомизированных контролируемых исследований и пострегистрационных исследований в условиях реальной клинической практики. Все они охарактеризованы по критериям сердечно-сосудистой безопасности и исходов лечения в разных популяциях пациентов.

Ингибиторы ДПП-4 неизменно демонстрируют высокую эффективность и хорошую переносимость как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими противодиабетическими препаратами.

Терапия ингибиторами ДПП-4 также характеризуется нейтральным влиянием на массу тела, низким риском гипогликемий.

Признанием данной группы сахароснижающих препаратов служит ее включение в современные алгоритмы оказания медицинской помощи больным СД. Ингибиторы ДПП-4 заняли свою нишу в рекомендациях ведущих диабетических сообществ 2019 г., в частности Российской ассоциации эндокринологов, Американской диабетической ассоциации, Европейской ассоциации по изучению диабета.

Профессор А.М. Мкртумян перечислил преимущества ингибиторов ДПП-4 перед другими сахароснижающими препаратами:

• хорошая переносимость пожилыми пациентами;
• однократный прием (кроме вилдаглиптина);
• низкий риск гипогликемий;
• безопасное применение при сниженной функции почек;
• возможность использования в качестве препаратов первой линии при условии доступности и низкой стоимости;
• применение в составе двойной комбинации с метформином;
• использование в составе тройной пероральной терапии и в сочетании с инсулином в третьей линии терапии.

Влияние ситаглиптина на гликемию и ее вариабельность

Первым одобренным к применению препаратом из группы ингибиторов ДПП-4 стал ситаглиптин. При пероральном приеме ситаглиптин демонстрирует высокоселективное ингибирование ДПП-4, за счет чего повышается концентрация сразу двух гормонов-инкретинов – ГПП-1 и ГИП. Это в свою очередь способствует увеличению секреции инсулина, снижению уровня глюкагона и глюкозы в крови¹.

Клиническая эффективность и безопасность ситаглиптина была подтверждена в сравнительных исследованиях. Препарат применялся в разных режимах: в виде монотерапии, двойной и тройной комбинированной терапии. В 24-недельном исследовании ситаглиптин (Кселевия) 100 мг/сут продемонстрировал не меньшую эффективность, чем метформин, в отношении снижения уровня HbA1c.

Ситаглиптин (Кселевия) доказал эффективность при сравнении с производными сульфонилмочевины (ПСМ). Так, в исследовании с участием больных с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне приема метформина ситаглиптин 100 мг/сут или глипизид назначались для интенсификации терапии². Ситаглиптин продемонстрировал устойчивый эффект в снижении уровня HbA1c. При этом его эффективность была сопоставима с эффективностью глипизида. В другом исследовании добавление к метформину ситаглиптина или глимепирида через 30 недель также привело к снижению уровня гликированного гемоглобина в обеих группах. При этом ситаглиптин оказался не менее эффективным, чем глимепирид.

Добавление ситаглиптина 100 мг/сут к ПСМ или комбинации «ПСМ + метформин» также способствовало уменьшению уровня HbA1c³.

Гликированный гемоглобин, безусловно, является очень важным показателем нарушения углеводного обмена, однако в последнее время все большее значение придается вариабельности гликемии. В ряде исследований продемонстрировано, что колебания глюкозы в крови могут вносить свой вклад в увеличение риска развития гипогликемических состояний, микро- и макрососудистых осложнений у пациентов с СД 2 типа^4–6. Кроме того, установлено, что вариабельность гликемии является независимым предиктором развития сосудистых осложнений при сахарном диабете⁷.

В исследовании с участием 209 пациентов с СД 2 типа оценивалась вариабельность гликемии на фоне применения разных пероральных сахароснижающих препаратов (ПСМ, ингибитор ДПП-4, акарбоза, тиазолидиндион) в течение четырех месяцев. Вариабельность гликемии оказалась ниже на фоне терапии ингибитором ДПП-4 и выше на фоне терапии ПСМ. При этом снижение вариабельности гликемии при использовании ингибитора ДПП-4 было более значимым, чем при применении акарбозы.

Добавление ситаглиптина к метформину способствовало более эффективному уменьшению вариабельности глюкозы, чем добавление плацебо⁸.

Результаты исследования OPTIMA подтвердили способность ингибиторов ДПП-4 ситаглиптина и вилдаглиптина снижать вариабельность гликемии. Через восемь недель терапии вариабельность гликемии в группах ситаглиптина и вилдаглиптина была сопоставимой.

В наблюдательном исследовании в условиях реальной практики ODYSSEE подтверждена значимость комбинированной терапии ситаглиптином и метформином. В исследовании сравнивалась эффективность двухкомпонентной терапии ситаглиптином или ПСМ в комбинации с метформином у больных СД 2 типа. За 36 месяцев в группах зафиксировано сопоставимое снижение уровня HbA1c. Однако в группе «ситаглиптин + метформин» доля пациентов, хотя бы один раз достигших уровня HbA1c < 7,0%, была больше, чем в группе «ПСМ + метформин», – 64,8 и 58,8%.

Немаловажно и то, что ситаглиптин в сочетании с метформином продемонстрировал лучший профиль безопасности в отношении снижения частоты эпизодов гипогликемии – 9,7 против 21,0% пациентов. Кроме того, такая терапия характеризовалась нейтральным влиянием на массу тела.

В исследовании ASSIST-K оценивались эффективность и безопасность ситаглиптина у пациентов с СД 2 типа, получавших инсулин⁹. Добавление ситаглиптина к инсулину позволяло улучшить гликемический контроль, независимо от режима инсулинотерапии.

В другом исследовании было показано, что через 24 недели комбинированная терапия ситаглиптином и инсулином гларгин способствовала статистически значимому снижению суточной дозы инсулина (-4,9 ЕД).

Помимо снижения суточной дозы инсулина лечение ситаглиптином с и без метформина в комбинации с базальным инсулином (титрация дозы проводилась до достижения целевой гликемии) привело к клинически значимому улучшению показателей HbA1c и глюкозы плазмы натощак, снижению частоты гипогликемий, в том числе в ночные часы, в отсутствие существенной прибавки массы тела.

Таким образом, ситаглипин эффективен как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами, включая инсулин. Терапия ситаглиптином хорошо переносится большинством больных СД 2 типа. Ингибиторы ДПП-4 могут стать оптимальным вариантом для пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушением функции почек или тех, чья профессиональная деятельность требует избегать эпизодов гипогликемии^{10, 11}.

Сердечно-сосудистая безопасность

У больных СД причиной летального исхода в подавляющем большинстве случаев становятся сердечно-сосудистые события.

В 2007 г. с фармацевтического рынка был отозван росиглитазон. Данные о влиянии росиглитазона на повышение риска сердечно-сосудистой смерти и результаты исследований ACCORD и ADVANCE привели к ужесточению контроля сердечно-сосудистой безопасности уже выпущенных и только разрабатываемых противодиабетических лекарственных средств.

Начиная с 2008 г. все регистрируемые препараты обязаны получать одобрение Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США в отношении профиля сердечно-сосудистой безопасности.

В связи с этим был проведен целый ряд масштабных исследований (EXAMINE, SAVOR-TIMI-53, TECOS) по оценке эффектов на сердечно-сосудистые исходы сахароснижающих препаратов, включения ингибиторы ДПП-4 (алоглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин)^12–14.

Результаты исследований продемонстрировали сопоставимую с плацебо сердечно-сосудистую безопасность ситаглиптина, саксаглиптина, алоглиптина.

Особый интерес вызвал анализ показателя «госпитализации вследствие сердечной недостаточности». Согласно результатам исследования EXAMINE, частота госпитализаций вследствие сердечной недостаточности в группе алоглиптина была выше, но недостоверно. В исследовании SAVOR-TIMI риск госпитализации статистически значимо увеличился на фоне терапии саксаглиптином.

Весьма обнадеживающими оказались результаты исследования TECOS по оценке риска сердечно-сосудистых явлений у пациентов, получавших ситаглиптин в дополнение к стандартной терапии. Показатели «госпитализации вследствие сердечной недостаточности» были аналогичными в группах ситаглиптина и плацебо – по 3,1%.

Следует отметить, что в группах ситаглиптина и плацебо оказались паритетными и такие параметры сердечно-сосудистых событий, как сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт.

Плейотропные эффекты

Несмотря на то что ситаглиптин официально не является сенситайзером инсулина, тем не менее он способен повышать чувствительность к нему. Влияние ситаглиптина на инсулинорезистентность и липидный профиль оценивалось в течение двух лет. Достоверное (р < 0,01) снижение индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR) на фоне ситаглиптина свидетельствовало об улучшении чувствительности клеток к инсулину. Терапия ситаглиптином также способствовала улучшению липидного профиля. Так, у пациентов с СД 2 типа уровень общего холестерина уменьшился на 13%, липопротеинов низкой плотности  – на 20,5%, триглицеридов – на 32%, при этом уровень липопротеинов высокой плотности повысился на 13,6%.

Возможность ситаглиптина оказывать плейотропные эффекты с помощью ингибирования ДПП-4 и активации эндогенного инкретина ГПП-1 изучалась в ряде экспериментальных исследований. Например, в эксперименте in vivo на животных моделях продемонстрирована способность ситаглиптина сокращать область инфаркта за счет ГПП-1-зависимого механизма.

Во время ишемии миокарда осуществляется мобилизация стволовых клеток из костного мозга в зону ишемии. Дифференцировка стволовых клеток в кардиомиоциты происходит при участии фактора дифференцировки стволовых клеток (SDF-1). Установлено, что ДПП-4 препятствует высвобождению SDF-1. Ситаглиптин ингибирует ДПП-4, препятствуя угнетению SDF-1, благодаря чему происходит дифференцировка стволовых клеток в кардиомиоциты и уменьшается зона ишемии.

Комбинированная терапия на старте заболевания

Современная стратегия лечения СД 2 типа предполагает усиленный контроль над заболеванием уже в момент постановки диагноза. Потенциальные преимущества ранней комбинированной терапии заключаются в более быстром достижении целевой гликемии, возможности воздействовать сразу на несколько патогенетических механизмов, использовать более низкие дозы препаратов, снижать риск побочных эффектов.

Комбинированная терапия уже на старте предпочтительна у пациентов с исходным уровнем HbA1c > 7,6%.

Комбинированная терапия ситаглиптином и метформином способна оказывать положительное влияние практически на все известные патофизиологические дефекты, ассоциирующиеся с развитием СД 2 типа.

Сегодня в приоритете фиксированные комбинации. Как показал метаанализ десяти исследований, приверженность пациентов с СД 2 типа такой терапии значительно выше, чем терапии свободными комбинациями. Кроме того, приверженность пациентов лечению была достоверно выше при переводе с монотерапии на терапию фиксированными комбинациями, а также при переводе со свободных комбинаций этих препаратов (р < 0,0001).

Препарат Велметия представляет собой фиксированную комбинацию метформина в дозе 1000 мг и ситаглиптина в дозе 50 мг. В одном из исследований оценивалась эффективность начальной терапии пациентов с СД 2 типа фиксированной комбинацией «метформин 1000 мг + ситаглиптин 50 мг» два раза в день по сравнению с эффективностью монотерапии метформином 1000 мг два раза в день. К 18-й неделе уровень HbA1c снизился на 2,4 и 1,8% соответственно. При этом, чем выше был исходный показатель гликированного гемоглобина, тем более значимым было его снижение. В группе «метформин + ситаглиптин» (n = 559) целевого уровня HbA1c < 7,0% достигли 51% пациентов, в группе «метформин» (n = 564) – 34% (р < 0,001).

Количество нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта в виде тошноты, рвоты, диареи, боли в животе было достоверно меньше в группе фиксированной комбинации по сравнению с группой метформина (р < 0,05), что свидетельствовало о лучшей переносимости первой.

Преимущество начальной терапии фиксированными комбинациями «метформин 1000 мг + ситаглиптин 50 мг» и «метформин 500 мг + ситаглиптин 50 мг» два раза в день перед монотерапией метформином в дозах 1000 и 500 мг два раза в день и ситаглиптином в дозе 100 мг/сут в снижении уровня гликированного гемоглобина подтверждено результатами 24-недельного исследования. Наиболее эффективное уменьшение значений HbA1c отмечалось в группах «метформин 1000 мг + ситаглиптин 50 мг» и «метформин 500 мг + ситаглиптин 50 мг» (-2,9, -2,1%). Аналогичная тенденция прослеживалась в отношении уровня глюкозы плазмы натощак (-7,1%) и постпрандиальной гликемии (-11,6%).

Подводя итог, профессор А.М. Мкртумян сформулировал следующие выводы:

• комбинированная терапия с метформином должна быть назначена как можно раньше при недостижении пациентом компенсации на монотерапии или уже на старте лечения при исходно высоких показателях HbA1c (> 7,6%);
• ранняя интенсивная комбинированная терапия может компенсировать патофизиологические изменения, вызванные гипергликемией, и является патофизиологически обоснованной;
• доказательства долгосрочных улучшений макрососудистых исходов ограниченны;
• раннее назначение препарата Велметия (ситаглиптин + метформин) приводит к снижению гликированного гемоглобина у большого числа пациентов и длительному сохранению эффекта.