Инсулинотерапия сахарного диабета 2 типа: возможности и преимущества двухфазных инсулиновых аналогов

Таблица 1. Стоимость амбулаторного обследования и лечения 1 больного СД в течение 1 года (Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет, 2008, 3: 55-57)

Таблица 2. Обзор сахароснижающих препаратов (from Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Type 2 Diabetes therapy)

Рисунок. Алгоритм лечения сахарного диабета 2 типа (ADA, EASD, 2008)

По патогенезу заболевание разделяют на два типа: СД 1 типа, характеризующийся абсолютным дефицитом инсулина, и СД 2 типа, который может сопровождаться как гиперинсулинизмом, так и относительным дефицитом инсулина. По данным экспертной оценки, число больных СД 1 типа и СД 2 типа к 2025 г. составит 380 млн человек в мире. В России за последние 10 лет число больных сахарным диабетом увеличилось на 800 тыс. и в 2009 году, согласно данным регистра больных СД, составило более чем 3 млн, из них 2,7 млн приходится на СД 2 типа.

После сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний СД 2 типа занимает третье место среди непосредственных причин смерти. По статистическим данным, каждые 6-7 пациентов из 10 погибают от макроангиопатических осложнений диабета. Причем наряду с распространенностью СД нарастают и социально-экономические потери, связанные с развитием тяжелых инвалидизирующих осложнений. Отмечено, что через 20 лет после установления диагноза СД приблизительно у 2/3 больных развивается ретинопатия, а у 30% в течение оставшейся жизни – нефропатия (1, 2).

Стоимость обследования и лечения больного с СД в амбулаторных условиях, согласно расчетам, произведенным по российским Стандартам оказания амбулаторной медицинской помощи больным СД, составляет около 38 тыс. рублей; присоединение осложнений удорожает лечение в 3-10 раз (таблица 1).

Расходы, связанные с лечением хронических осложнений СД, значительно превосходят те, что необходимы для проведения контроля гликемии. Строгий контроль гликемии имеет первостепенное значение для снижения риска возникновения микро- и макрососудистых осложнений при СД 2 типа.

В основе патофизиологических нарушений при СД 2 типа лежат два основных дефекта – инсулинорезистентность и дисфункция β-клеток поджелудочной железы. В норме поджелудочная железа отвечает на подъем гликемии выбросом инсулина (ранний пик) (3), однако у больных СД 2 типа наряду с инсулинорезистентностью (ИР) снижена первая фаза секреторного ответа на пищевую нагрузку и фактически отсутствует вторая – медленная фаза, в процессе которой секреция инсулина характеризуется монотонностью, что обусловливает чрезмерную постпрандиальную гипергликемию, несмотря на избыточную секрецию инсулина. В итоге развивается состояние несоответствия временной продукции инсулина с диссоциацией гликемии и инсулинемии (4). Эти нарушения очень тесно взаимосвязаны и сначала приводят к повышению уровня глюкозы в крови после еды (постпрандиальная гликемия – ППГ), а в дальнейшем и к гипергликемии натощак. Кроме того, уменьшается чувствительность периферических тканей к инсулину. Необходимо учитывать также тот факт, что через 10 лет от момента дебюта СД 2 типа инсулинсекреторная функция b-клеток поджелудочной железы у 50-60% пациентов снижается более чем на 75% от нормальных значений, что приводит к необходимости проведения заместительной терапии инсулином (5, 6).

Целью в лечении СД является достижение компенсации углеводного обмена, которая, в свою очередь, позволит предотвратить формирование острых и хронических осложнений. Качество компенсации углеводного обмена оценивают по нескольким показателям: уровень гликированного гемоглобина (НbА1с), уровень гликемии натощак (ГКН) и уровень постпрандиальной гликемии или гликемия после еды (ППГ). Необходимо учитывать все три показателя в совокупности, поскольку даже при относительно нормальном уровне ГКН и нормальном уровне НbА1с уровень ППГ может быть достаточно высоким (7, 8), а именно этому показателю отводят «ведущую» роль как фактору риска формирования сердечно-сосудистых осложнений (9). В ряде работ показано, что у пациентов с уровнем НвА1с < 7,3% недостаточная компенсация углеводного обмена на 70% была обусловлена именно высоким уровнем ППГ (10, 11).

Нормализация уровня гликемии при СД снижает риск развития микро- и макрососудистых осложнений (6, 9, 12), это четко продемонстрировано в таких представительных исследованиях, как UKPDS, Steno-2, DCCT/EDIC. В связи с этим национальные и международные организации установили целевые уровни гликемии, к достижению которых должны стремиться и пациенты, и врачи. Согласно рекомендациям ADA/EASD (2009), а также российским Стандартам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (2009), для снижения риска микрососудистых и макрососудистых осложнений целевой уровень HbA1c не должен превышать 7% (13, 14).

Для пациентов с впервые выявленным СД, особенно молодого возраста, при условии отсутствия хронических осложнений СД (микро- и макрососудистых) уровень НbА1с должен быть индивидуальным и может быть установлен ниже рекомендуемых значений. Важным фактором является максимально оптимальный, ранний гликемический контроль, который имеет особое значение для этих пациентов и необходим с целью профилактики формирования осложнений СД через несколько лет (12).

Напротив, для пациентов с небольшой ожидаемой продолжительностью жизни (пожилые люди с ограниченными возможностями самообслуживания, сопутствующими хроническими тяжелыми заболеваниями, различными видами энцефалопатии), предшествующей длительной декомпенсацией СД, выраженными сердечно-сосудистыми осложнениями с целью снижения риска развития гипогликемий может применяться менее строгий гликемический контроль.

Начиная терапию, необходимо разъяснять пациентам важность поддержания компенсации углеводного обмена (прежде всего контроля ППГ и уровня НbА1с), формировать у них мотивацию на соблюдение режима питания и оптимального режима физических нагрузок (15).

Тем не менее, несмотря на длительную историю и пристальное изучение механизмов развития и прогрессирования данного заболевания, до сих пор остаются вопросы по тактике терапии, профилактике осложнений, прогнозу развития и течения заболевания.

Всю историю СД можно разделить на два больших периода: доинсулиновая эра и период после выделения, а потом и синтеза инсулина. Начиная с 1922 года продолжительность и качество жизни пациентов с СД значительно изменились в лучшую сторону. Применение инсулинотерапии у пациентов, страдающих СД 1 типа, не вызывает сомнений. В данном случае мы говорим о заместительной терапии при абсолютном инсулинодефиците. Для пациентов с СД 2 типа четко не определен период, когда максимально рационально необходимо начинать инсулинотерапию. Один из выводов исследования UKPDS гласит: «Мы не начинаем инсулинотерапию так рано и так агрессивно, как это необходимо» (5).

В настоящее время на мировом фармацевтическом рынке выделяют 9 классов препаратов, направленных на коррекцию уровня гликемии (таблица 2).

Препараты различаются по механизму действия, активности оказываемого эффекта. С учетом патогенеза заболевания и арсенала средств для достижения нормогликемии Американская диабетологическая ассоциация (ADA) и Европейская ассоциация по изучению диабета (EASD) в 2008 году представили новый алгоритм лечения СД 2 типа (см. рисунок).

Инсулинотерапии отводится особое место в лечении СД 2 типа. Согласно современным представлениям, инсулин является самым мощным сахароснижающим препаратом с возможностью имитации физиологического ритма секреции данного гормона. Назначение инсулинотерапии неизбежно при СД 2 типа, так как патогенетической сутью его является прогрессивное снижение функции b-клеток и нарастающий дефицит эндогенного инсулина. Своевременное начало и интенсификация инсулинотерапии в адекватных дозах обеспечивает более эффективный контроль гликемии, защищает b-клетку от истощения, замедляет развитие осложнений и улучшает прогноз СД 2 типа. Эффективный и безопасный старт инсулинотерапии является крайне важным в лечении СД 2 типа.

Согласно рекомендация IDF (2005 г.) и российским Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным с сахарным диабетом (2009), в качестве старта инсулинотерапии могут использоваться базальные или двухфазные инсулины. И, конечно, в первую очередь речь идет об аналогах инсулина, как наиболее современных, эффективных и безопасных препаратах.

В сравнении с человеческими инсулинами длительного действия (НПХ), аналоги инсулина продленного действия обладают более продолжительным действием, у них отсутствует пик действия и как следствие снижется риск развития гипогликемий. К особым преимуществам относятся низкая интраиндивидуальная вариабельность и меньшее увеличение массы тела, при равном с НПХ сахароснижающем эффекте.

Применение двухфазных инсулинов у пациентов с СД 2 типа позволяет при меньшем количестве инъекций в день (1 или 2) нормализовать уровень ППГ, НbА1с, оптимально контролировать вес. Одним из современных двухфазных инсулинов является НовоМикс® 30 производства компании Ново Нордиск (Дания). Данный препарат представляет собой смешанную лекарственную форму, содержащую 30% растворимого инсулина аспарт и 70% протаминированного инсулина аспарта. Первый компонент с ультракоротким действием снижает уровень глюкозы крови после приема пищи, а второй – обеспечивает базальную (пролонгированную) потребность в инсулине. Хотя препарат и является двухфазным инсулином, профиль его действия характеризуется одним пиком за счет растворимого компонента инсулина аспарт, что позволяет воспроизвести профиль физиологической секреции инсулина.

Показанием к началу инсулинотерапии у пациентов с СД 2 типа в настоящее время является неудовлетворительный контроль гликемии (ГКН, ППГ, НbА1с) на фоне приема ПССП в суб- и максимальных суточных дозах.

Международными экспертами все чаще обсуждается вопрос старта инсулинотерапии у пациентов с СД 2 типа с прандиальных ультракоротких аналогов, в частности с хорошо известного инсулина НовоРапид®. По мнению авторов, именно прандиальные ультракороткие аналоги на этапе старта инсулинотерапии при СД 2 типа имеют очевидные преимущества перед базальными инсулинами:

• снижение постпрандиальной гликемии как основного фактора риска развития макрососудистых осложнений;
• более выраженное подавление глюконеогенеза – как следствие, более низкие дозы препарата;
• меньший риск развития гипогликемий;
• более выраженное протективное действие на функцию b-клетки и подавление инсулинорезистентности;
• ангиопротекторное действие и снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний при СД 2 типа.

Данные преимущества реализуются не только при назначении ультракоротких инсулиновых аналогов отдельно, но и при лечении двухфазными аналогами (16). Кроме того, одним из четких показаний к назначению двухфазного инсулина при СД 2 типа является неудовлетворительный контроль ППГ на фоне проводимой терапии; в случае частых повторных гипогликемий у пациентов, которым по объективным причинам сложно перейти на интенсивную инсулинотерапию.

Были проведены исследования, доказавшие эффективность и безопасность применения терапии двухфазным инсулином НовоМикс® 30, как при монотерапии, так и в комбинации с ПССП у пациентов с СД 2 типа.

PREFER (17) – исследование по сравнению эффективности двух перспективных режимов терапии аналогами инсулина: НовоМикс® 30 в режиме двух инъекций и базис-болюсной терапии (Левемир® + НовоРапид®). Длительность исследования составила 26 недель. В него было включено 715 пациентов СД 2 типа с уровнем 7% < HbA1c < 12%, ранее получавших только терапию ПССП (72%) или в комбинации с инсулином гларгином (Лантус®) или НПХ-инсулином. Терапия инсулином НовоМикс® 30 (n = 178) начиналась с двух инъекций в сутки (0,2 ЕД/кг перед завтраком и 0,1 ЕД/кг перед ужином). Базис-болюсная терапия (n = 537) начиналась с одной инъекции инсулина Левемир (10 ЕД или 14 ЕД, если ИМТ > 32 кг/м²) плюс инсулин НовоРапид® перед едой. Дозы подбирались индивидуально в соотношении 3 : 2 : 1 (в завтрак, обед и ужин соответственно). ПССП отменялись в обеих группах терапии. Оба режима терапии инсулиновыми аналогами обеспечили возможность безопасного достижения целевого уровня НbА1с 7,0%, который составил 50% в группе терапии инсулином НовоМикс® 30 и 60% в группе терапии инсулинами Левемир® плюс НовоРапид® у пациентов СД 2 типа. Пациенты, ранее не получавшие инсулинотерапию, достигли равного гликемического контроля на фоне терапии двухфазным аналогом и базис-болюсной терапии. Среднее значение ГКН также оказалось одинаковым: 8,05 ммоль/л на фоне терапии инсулином НовоМикс® 30 и 8,27 ммоль/л на фоне базис-болюсной терапии инсулинами Левемир® и НовоРапид® (р = 0,345). Частота гипогликемий была низкой и сравнимой для обоих режимов терапии инсулиновыми аналогами.

В исследовании ACTION сравнивалась интенсификация терапии ПССП с инсулинотерапией в режиме двух инъекций (18). Исследование продолжалось 24 недели. В него были включены пациенты с СД 2 типа, которым не удалось достичь целевых значений НbА1с на фоне терапии ПССП. К моменту завершения исследования целевые значения показателя HbA1c < 7% были достигнуты у 76% пациентов в группе сочетания терапии НовоМикс® 30 + ПССП по сравнению с 24% пациентов, получавших терапию только ПССП. Максимально эффективной оказалась комбинация препаратов НовоМикс® 30 в сочетании с метформином и пиоглитазоном.

В исследовании Kabadi & Kabadi (19) изучались возможности улучшения гликемического контроля у пациентов СД 2 типа при добавлении к проводимой терапии (метформин, ПССП или сочетание ПССП и метформина) инсулина
НовоМикс® 30 в режиме одной инъекции. Всего в исследование было включено 46 мужчин с СД 2 типа, возраст 45-70 лет, уровнь НbА1_С > 7,5%. Длительность исследования составила 6 мес. Исходно пациенты находились на терапии либо только метформином (2500 мг/сут.), либо только глимепиридом (8 мг/сут.) или получали комбинацию указанных препаратов (2500 мг/сут. + 8 мг/сут.). По протоколу исследования пациенты продолжали получать прежнюю терапию ПССП, к которой был добавлен препарат НовоМикс® 30 (n = 38). 8 пациентов были переведены на терапию плацебо + НовоМикс® 30. Исходно масса тела и уровень НbА1с достоверно не различались между группами. Через 6 месяцев терапии у пациентов всех групп отмечалось значительное снижение уровня НbА1с, включая пациентов, получавших НовоМикс® 30 + плацебо. Целевые значения контроля углеводного обмена – HbA1c < 7% – были достигнуты пациентами всех групп. Не было зафиксировано ни одного эпизода тяжелой гипогликемии ни в одной из групп.

Таким образом, старт инсулинотерапии с инсулина НовоМикс® 30 в режиме одной инъекции обеспечил всем группам возможность достижения целевого значения для HbA1c < 7,0% и глюкозы в плазме натощак (ГПН) 5-7,2 ммоль/л. Для достижения данных целей минимальная доза НовоМикс® 30 потребовалась в группе, находившейся на комбинированной терапии препаратом НовоМикс® 30 с метформином и ПСМ.

Исследование EuroMix (20) – рандомизированное, открытое, с параллельными группами исследование, целью которого было сравнение эффективности и безопасности двух режимов старта инсулинотерапии инсулиновыми аналогами НовоМикс® 30 (в режиме двух инъекций в комбинации с метформином (n = 128)) и Лантус® (в режиме одной инъекции в комбинации с глимепиридом 1 раз в сутки (n = 127)). Всего в исследовании приняли участие 255 пациентов с СД 2 типа; продолжительность наблюдения составила 26 недель. Конечной целью исследования было сравнение уровня снижения НbА1с между группами.

Исследование показало, что старт инсулинотерапии с использования двухфазного аналога НовоМикс® 30 в двукратном режиме в комбинации с метформином обеспечивает более выраженное снижение уровня НbА1с и среднего прандиального прироста гликемии у больных СД 2 типа в сравнении с терапией базальным аналогом инсулина Лантус® в режиме одной инъекции в сочетании с глимепиридом.

В 2009 году были опубликованы результаты 3-годичного исследования с коротким названием 4Т (Treating to target in type 2 diabetes – Лечение до цели в терапии диабета 2 типа) (21). В исследовании приняли участие 700 больных с СД 2 типа, которые на момент включения в исследование принимали максимальные дозы ПССП и находились в фазе декомпенсации по углеводному обмену. Целью данного исследования было сравнить эффективность трех схем старта и последующей интенсификации инсулинотерапии: базальным аналогом Левемир® в сочетании с ПССП, двухфазным аналогом НовоМикс® 30, ультракоротким аналогом НовоРапид®.

Улучшение гликемического контроля со снижением уровня HbA1c на 1% было отмечено в каждой из трех групп терапии. Но целевые значения HbA1c 7% и менее в течение первого года терапии не были достигнуты в среднем у 74% пациентов, следовательно, данным пациентам для достижения целевого уровня компенсации углеводного обмена потребовалась интенсификация инсулинотерапии.

В группе базального аналога были отменены ПССП и к терапии был добавлен ультракороткий аналог НовоРапид®, в группе старта инсулинотерапии с НовоМикс® 30 в качестве одной из возможных схем интенсификации инсулинотерапии было выбрано добавление ультракороткого аналога НовоРапид® перед обедом. В группе старта инсулинотерапии с ультракороткого аналога НовоРапид® был добавлен базальный аналог – инсулин Левемир®.

Интенсификация инсулинотерапии привела к дополнительному снижению HbA1c на 0,5% и более, составив к концу исследования –1,2-1,6% во всех группах терапии. В итоге 60% пациентов достигли целевых показателей уровня HbA1c 7% и менее. При этом отмечена низкая частота тяжелых гипогликемий во всех группах – менее 2,6%. На фоне применения инсулина Левемир® отмечено значительно менее выраженное увеличение массы тела.

Таким образом, доказана эффективность инсулиновых аналогов при лечении СД 2 типа в течение 3 лет. Результаты данного исследования подтверждают тот факт, что в связи с естественным прогрессированием СД 2 типа для достижения и поддержания в дальнейшем хорошего гликемического контроля необходимы своевременная оптимизация дозы и интенсификация схемы инсулинотерапии (21).

Выводы, сделанные по результатам исследования 4Т, подтверждают принципиальные подходы международных организаций эндокринологов (ADA, EASD, IDF, AAСE) к терапии СД 2 типа (1):

• патогенетически инсулинотерапия неизбежна у абсолютного большинства пациентов с СД 2 типа;
• инсулинотерапия должна быть своевременной и может быть ранней;
• инсулинотерапия должна не только своевременно начинаться, но и своевременно интенсифицироваться;
• режим инсулинотерапии должен соответствовать образу жизни пациента;
• приоритет отдается качеству и эффективности препаратов, а не их цене;
• использование инсулиновых аналогов предпочтительнее использования человеческих инсулинов.

Осознание и внедрение этих положений в клиническую практику позволит улучшить эффективность лечения пациентов, снизить частоту развития микро- и макрососудистых осложнений, улучшить качество жизни пациентов, увеличить продолжительность жизни пациентов, снизить затраты на лечение больных с СД.