Использование антиоксидантов в комбинированной терапии мужского бесплодия при воспалительных заболеваниях

Инфекционно-воспалительные заболевания предстательной железы (простатит) – это одна из причин мужского бесплодия. При этом более чем у 65% пациентов отмечается ухудшение параметров спермы, связанное с клиническими симптомами хронического простатита. Инфекционно-воспалительная интоксикация прежде всего вызывает изменения биологической активности эякулята – снижение жизнеспособности и подвижности сперматозоидов, а также их морфологической структуры [1, 2].

Воспалительные заболевания половых органов и урогенитальные инфекции отрицательно влияют на мужскую фертильность. Во-первых, воспалительные заболевания предстательной железы и семенных пузырьков изменяют физические свойства семенной плазмы. Предстательная железа продуцирует около 30% семенной жидкости, обеспечивающей жизнеспособность сперматозоидов, их транспорт и оплодотворяющую способность. В этой связи можно предположить, что изменения секреторной активности железы могут нарушить способность сперматозоидов к оплодо­творению.

Во-вторых, воспалительный процесс запускает аутоиммунные механизмы антиспермального иммунитета, который воздействует на сперматозоиды, вызывая различные морфофункциональные их изменения, а также ухудшает связь сперматозоидов с яйцеклеткой. Последнее в свою очередь негативно влияет на последующие стадии развития плодного яйца.

В-третьих, лейкоцитоспермия, вызванная воспалением, повышает скорость перекисного окисления липидов. В нетяжелых случаях это приводит к преждевременной капацитации и акросомальной реакции сперматозоидов, а в серьезных случаях – к прямому повреждению сперматозоидов с развитием некроспермии (отсутствие жизнеспособности сперматозоидов).

Лейкоцитоспермия – это наиболее частое проявление простатита, которое вызывает уменьшение количества и снижение подвижности сперматозоидов в эякуляте. Кроме того, продолжительность заболевания и морфологические дефекты сперматозоидов взаимосвязаны.

В норме количество лейкоцитов в эякуляте не должно превышать 1,0 × 10⁶/л. Среди мужчин, состоящих в бесплодном браке, лейкоцитоспермия, то есть повышенное число лейкоцитов в эякуляте, обнаруживается в 10–20% случаев. Повышенное количество лейкоцитов является важным показателем воспалительных заболеваний половых органов. Однако четкая закономерность между присутствием лейкоцитов и выраженностью симптомов или степенью изменений в предстательной железе прослеживается не всегда. Тем не менее количество лейкоцитов в семенной плазме у бесплодных пациентов выше, чем у фертильных мужчин. Лейкоцитоспермия также служит неблагоприятным прогностическим фактором при экстракорпоральном оплодотворении.

Исследования последних лет позволили уточнить характер воздействия лейкоцитоспермии на функции сперматозоидов. Одной из основных причин, приводящих к нарушению мужской репродуктивной функции, считают избыточную продукцию активных форм кислорода [3]. Активные формы кислорода – это окислители с высокой реакционной способностью, принадлежащие к классу свободных радикалов. Ввиду своей неустойчивости окислители реагируют со многими биохимическими веществами, такими как липиды, аминокислоты, углеводы, белки и ДНК. Несмотря на то что наличие свободных радикалов в сперматозоидах обнаружили еще в 1943 г. [4], их роль в мужской репродуктивной физиологии была описана только в 1989 г. [5], и в настоящее время исследования в этой области продолжаются.

Роль активных форм кислорода во время вторжения, адгезии и размножения микроорганизмов в мужском генитальном тракте в значительной степени не установлена. Известно, что нормальная функция сперматозоидов (капацитация, гиперактивация, акросомальная реакция, а также слияние и оплодотворение с ооцитами) возможна только при низком уровне свободных радикалов [6, 7]. Избыток лейкоцитов, приводящий к росту активных форм кислорода, запускает капацитацию и акросомальную реакцию в более ранние сроки, что приводит к нарушению их оплодотворяющей способности [8]. Другими словами, высокий уровень активных форм кислорода вызывает каскад патологических состояний, которые отрицательно влияют на функцию сперматозоидов [9]. От 40 до 80% пациентов с бесплодием имеют высокий уровень активных форм кислорода [10].

Следует отметить, что выявление повышенного уровня активных форм кислорода, генерируемых лейкоцитами при воспалении, вызванном простатитом, играет важную роль при подготовке к искусственному оплодо­творению.

Появляется все больше доказательств того, что сперматозоиды защищены от пагубных эффектов активных форм кислорода мощными антиоксидантами, содержащимися в семенной плазме. Защитные способности семенной плазмы имеют значительные индивидуальные колебания. В том случае, когда производство активных форм кислорода превышает возможности системы антиоксидантной защиты по их нейтрализации, возникает окислительный стресс.

Окислительный стресс существенно ухудшает сперматогенез, что может привести к мужскому бесплодию [11, 12], а также считается одной из причин нарушения денатурации ДНК в одноцепочечной ДНК и двунитевых разрывов ДНК [13].

В семенной плазме бесплодных мужчин уровень антиоксидантов значительно ниже, чем у фертильных мужчин. При бесплодии, связанном с повышенным уровнем кислородных радикалов в сперме, терапевтический эффект может оказать прием антиоксидантов, снижающих уровень активных форм кислорода. Поэтому тщательное выявление и успешное лечение даже бессимптомно протекающих хронических простатитов – это путь к восстановлению утраченной способности к зачатию.

В стандартной терапии простатита чаще всего применяются антибактериальные препараты, которые с различной эффективностью устраняют бактериоспермию и лейкоцитоспермию. Однако и сам воспалительный процесс, и антибиотикотерапия могут влиять на сперматогенез и другие параметры спермы. В литературе описаны различные исследования, которые демонстрируют негативное влияние антибиотиков как на сперматогенез, так и на фертильность мужчин в целом [1]. Так, было описано токсичное воздействие антибиотиков группы фторхинолонов на сперматозоиды.

В исследовании, в котором оценивалось влияние приема некоторых фторхинолонов на мужскую фертильность, было продемонстрировано ухудшение показателей спермы. Это проявлялось снижением количества эякулята, подвижности и концентрации сперматозоидов, значительно сократилась выработка лактатдегидрогеназы тканью яичка. Данные эффекты были дозозависимы [14].

В другом исследовании токсическое воздействие на репродуктивную систему оказывал ципрофлоксацин, снижая концентрацию сперматозоидов, их подвижность и жизнеспособность. Ципрофлоксацин вызывал существенное уменьшение числа сперматогенных клеток (сперматогоний, сперматоцитов, сперматид и сперматозоидов) в семенных канальцах [15].

Использование энрофлоксацина имело негативные последствия для репродуктивной системы, что было продемонстрировано в эксперименте на мышах-самцах. Этот препарат снижал подвижность эпидидимальных сперматозоидов. Кроме того, на фоне приема энрофлоксацина было увеличено количество аномальных сперматозоидов. Иными словами, препарат нарушал сперматогенез, вызывая снижение подвижности сперматозоидов и морфологические аномалии [16].

Было проведено исследование влияния ципрофлоксацина на ткань яичка самцов морской свинки. Авторы выявили уменьшение веса яичек и концентрации сперматозоидов в эякуляте, а также снижение уровня тестостерона, зависящие от продолжительности приема и используемых дозировок ципрофлоксацина [17].

В другом исследовании оценивались последствия приема гентамицина и офлоксацина для ткани яичка. И гентамицин, и офлоксацин значительно снижали массу яичка, придатка яичка и семенных пузырьков. Согласно результатам эксперимента, аминогликозиды (гентамицин, неомицин, стрептомицин) и фторхинолоны (офлоксацин) неблагоприятно воздействовали на параметры спермы и мужской репродуктивной системы. Только ципрофлоксацин не оказывал какого-либо значительного влияния на подвижность сперматозоидов [18]. Экспериментальные исследования показали, что ципрофлоксацин даже в высоких дозах способен купировать бактериальные инфекции с минимальным токсическим воздействием на функциональное состояние сперматозоидов.

Приведенные результаты исследований демонстрируют токсическое воздействие антибиотиков на мужскую репродуктивную систему. Однако, несмотря на негативное влияние антибактериальной терапии на показатели спермограммы, выраженное в той или иной степени, иных подходов к терапии инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта в настоящее время нет.

Таким образом, при наличии инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта неблагоприятное воздействие на мужскую репродуктивную систему оказывают, с одной стороны, инфекционно-воспалительный процесс, вызывающий окислительный стресс, проявляющийся повреждением структуры сперматозоидов, с другой – антибактериальная терапия, также сопровождающаяся снижением репродуктивного потенциала пациентов.

В настоящее время имеется достаточное количество работ, посвященных роли антиоксидантов в восстановлении мужской фертильности. Известно, что различные антиоксиданты являются некой системой обороны, которая включает ферментативные и неферментативные механизмы защиты. Роль антиоксидантов семенной плазмы – защита от активных форм кислорода, сдерживание их концентрации в нормальном физиологическом диапазоне [19]. Другими словами, антиоксиданты в семенной плазме и сперматозоидах поддерживают устойчивое состояние уровня активных форм кислорода в сперме путем преобразования свободных радикалов в безопасные «нереагирующие» вещества.

Антиоксидантная активность определяется зрелостью сперматозоида, имеющего цитоплазму. Поскольку во всех клетках организма человека, как правило, именно цитоплазма является основным источником антиоксидантов, ее физиологическое минимальное содержание в зрелом сперматозоиде создает предпосылки для дефицита как антиоксидантной защиты, так и эндогенных механизмов восстановления.

Как известно, общая антиоксидантная мощность спермы у пациентов с лейкоцитоспермией и простатитом снижена [20], поэтому дефицит антиоксидантной системы может компенсироваться различными антиоксидантными комплексами [21].

В последнее время L-карнитин и L-ацетил-карнитин, способные защитить клеточную мембрану от свободных радикалов, приобрели большое значение в лечении мужского бесплодия [22, 23]. Карнитин также участвует в энергетическом обеспечении сперматозоидов через бета-окисление длинноцепочечных жирных кислот в митохондриях [24]. Кроме того, он обладает антиапоптотическим эффектом [25].

Качество спермы зависит не только от содержания L-карнитина, но и от поступления в организм витаминов и некоторых аминокислот, например, аргинина (1-амино-4-гуанидино-валериановая кислота) и коэнзима Q₁₀.

Аргинин является важнейшим регулятором сердечно-сосудистой, иммунологических, нейромедиаторных систем и печеночной функции. До 80% аргинина содержится в белках семенной жидкости, а его дефицит может являться причиной патозооспермии.

Коэнзим Q₁₀ (убихинон) по строению близок к витамину К, содержится в большинстве тканей человеческого организма. Кофермент Q₁₀ защищает репродуктивную систему от негативного действия свободных радикалов. Прием коэнзима Q₁₀ позволяет увеличить количество подвижных сперматозоидов.

Вирусные и бактериальные инфекции часто ассоциируются с дефицитом макро- и микроэлементов, в том числе с дефицитом незаменимого микроэлемента селена. Селен необходим для нормального функционирования как адаптивного, так и врожденного иммунитета, способствует пролиферации и дифференциации CD4+ Т-лимфоцитов в сторону Т-хелперов, поддерживая тем самым острый клеточный иммунный ответ [26].

Антиоксидантной и потенциальной антивирусной активностью также обладает витамин Е [27]. Он предотвращает повреждение клеточных стенок, нейтрализуя пероксид водорода и другие активные формы кислорода, а также необходим для роста новых клеток и нормального функционирования иммунной системы. Доказано, что прием витамина  Е снижает «тяжесть» окислительного стресса в ткани яичек, повышает подвижность сперматозоидов и положительно влияет на их способность проникать в яйцеклетку. Наблюдается эффект синергизма при одновременном приеме витамина E, ретинола и селена за счет взаимного предотвращения окисления (разрушения) как в кишечнике, так и в тканях. Иначе говоря, при употреблении вместе эти вещества проявляют более выраженную эффективность в более низких дозах.

Цинк – это жизненно важный микроэлемент. Он абсолютно необходим для клеточного дыхания, утилизации кислорода, воспроизведения генетического материала (ДНК и РНК), поддержания целости клеточных стенок и обезвреживания свободных радикалов. В организме человека цинк концентрируется во всех органах и тканях, в том числе в яичках, придатках яичек, в предстательной железе, в достаточно большом количестве содержится в сперме. Он запускает и поддерживает процессы производства мужского полового гормона – тестостерона и активизирует сперматогенез. Цинк активирует глутатионпероксидазу, которая необходима для нормального созревания и подвижности сперматозоидов, а также участвует в регуляции активности других ферментов спермоплазмы, способствует регуляции процессов коагуляции и разжижения эякулята.

Цинк и витамин A биохимически взаимозависимы: витамин А способствует усвоению цинка, а без цинка невозможно усвоение витамина А. Одновременный прием цинка и витамина А актуален при мужском бесплодии и аномалиях сперматогенеза, обусловленных различными факторами, в частности инфекционными заболеваниями. Витамин А (ретинол) – важное звено антиоксидантной системы, поскольку он защищает клеточные мембраны от окисления, влияет на синтез белков и поддерживает репродуктивные функции. Наличие витамина А в семенной жидкости также необходимо для нормального сперматогенеза и поддержания подвижности сперматозоидов.

Перечисленные активные вещества входят в состав комплекса АндроДоз, который производится швейцарской компанией DSM Nutritional Products и отвечает самым высоким стандартам качества. Следует отметить, что в комбинации компоненты комплекса АндроДоз действуют намного сильнее и достигают более выраженного клинического эффекта, чем по отдельности.

Особенно перспективным для предотвращения окислительного стресса и снижения его негативного влияния на сперматогенез является совместное одновременное применение жирорастворимых и водорастворимых антиоксидантов, однако при использовании обычных технологий это представляется трудновыполнимым.

Сочетание жирорастворимых и водорастворимых антиоксидантных компонентов оказалось возможным благодаря использованию нанотехнологии Actielease в производстве жирорастворимых субстанций АндроДоза (коэнзима Q₁₀, витаминов Е и А). Данной технологией достигается микрокапсулирование или разделение активных ингредиентов на микроскопические наночастицы, что в сочетании с особой полисахаридной матрицей обеспечивает водорастворимость и стабильность, оптимальную концентрацию компонентов состава АндроДоза, а также равномерное замедленное высвобождение активных веществ в организме.

Таким образом, пациентам, получающим антибактериальную терапию по поводу инфекционно-воспалительного процесса урогенитального тракта, желающим сохранить или максимально быстро восстановить свою фертильность, рекомендовано использование антиоксидантов в комплексной терапии.

По нашим наблюдениям, антиоксидантные комплексы позволяют устранить дисбаланс активных форм кислорода, восстановив антиоксидантную емкость спермы, что в свою очередь способствует восстановлению моторики и устранению дефектов ДНК сперматозоидов. Включение антиоксидантов в лечение пациентов с инфекционно-воспалительными заболеваниями может предотвратить окислительный стресс и индуцированное повреждение ДНК, вызванное как токсическим действием антибиотиков, так и самим воспалительным процессом.

Рекомендуется проведение дальнейших исследований в этой области для получения достоверной информации о преимуществе комбинированной терапии (антибиотики в сочетании с антиоксидантами) и достижения высокой эффективности лечения бесплодия у мужчин, что особенно актуально для пациентов, прибегающих к экстракорпоральному оплодотворению, когда важна скорость восстановления фертильности.