К вопросу об интерпретации результатов сцинтиграфии с 99mTc-Технетрилом у больных РМЖ

Введение

В конце прошлого столетия возник широкий интерес к использованию радионуклидных методов в диагностике заболеваний молочной железы. В 1990-х гг. появились исследования, в которых изучались возможности сцинтиграфии МЖ с туморотропными липофильными катионными комплексами, меченными 99mTc. Параллельно проводились многоцентровые рандомизированные исследования, которые показали высокую информативность сцинтиграфии при диагностике новообразований МЖ размерами более 1 см и относительно невысокую чувствительность метода при ранней диагностике РМЖ диаметром менее 1 см [1]. Маммография и ультразвуковое исследование МЖ по-прежнему являются диагностическими стандартами при РМЖ, несмотря на наличие существенных недостатков у обоих методов. 

К таким недостаткам, в частности, относится невысокая специфичность, ограниченные возможности при выявлении раннего РМЖ, особенно у больных с плотной тканью МЖ, явлениями фиброаденоматоза. Бурное развитие технической базы ядерной медицины и, в первую очередь, стремительный рост распространенности методов позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) при диагностике и определении степени распространенности злокачественных новообразований различных локализаций способствовали возрождению интереса к методам радионуклидной визуализации РМЖ [2]. При ранней диагностике РМЖ с помощью ПЭТ наибольшую эффективность продемонстрировали специализированные маммографические томографы, которые позволяют обнаруживать ранние (до 10 мм) формы РМЖ в 92–96% случаев [3]. 

Одинаковые результаты были получены и при использовании однофотонных специализированных детекторов, выявляющих очаги гиперфиксации туморотропных препаратов, меченных 99mTc. При проведении сцинтиграфии МЖ с использованием указанных специализированных детекторов чувствительность и специфичность маммосцинтиграфии при выявлении РМЖ диаметром менее 10 мм составляют 91–93% и 77–79% соответственно [4, 5]. Учитывая представленные данные, можно сказать, что произошло возрождение интереса к клиническому использованию методов радионуклидной визуализации РМЖ, разработке сцинтиграфических признаков, обеспечивающих раннее выявление минимальных форм РМЖ, с одной стороны, и позволяющих повысить специфичность традиционных методов диагностики – с другой. Целью представленного исследования является изучение диагностических возможностей современных методов визуализации РМЖ с помощью отечественного РФП Технетрил, меченного 99mTc, и уточнение критериев интерпретации получаемых сцинтиграфических изображений.

Материалы и методы

Проведен анализ результатов радионуклидной визуализации молочных желез 132 женщин в возрасте от 26 до 81 года, которые проходили обследование в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова в связи с подозрением на РМЖ. Все пациентки проходили клинико-инструментальное обследование, включавшее в себя маммографию и ультразвуковое исследование (УЗИ) МЖ и зон регионарного лимфооттока. 128 женщинам проводилось морфологическое исследование материала патологического очага в молочной железе, полученного при тонкоигольной биопсии, трепанобиопсии образования МЖ и/или после оперативного вмешательства. У 14 из 132 пациенток попытка морфологической верификации диагноза не проводилась, так как по результатам комплексного обследования патологических очагов в ткани молочной железы не было найдено. Все инвазивные манипуляции на диагностическом этапе проводились амбулаторно в клинико-диагностическом отделении НИИ онкологии. Оперативные вмешательства выполнялись стационарно в условиях 1-го хирургического отделения.

Позитивная сцинтиграфия МЖ осуществлялась в планарном и томографическом режимах на эмиссионном компьютерном томографе Apex SP6, с двумя прямоугольными детекторами, снабженными низкоэнергетическими высокочувствительными коллиматорами. Исследование в планарном режиме выполнялось через 10–15 мин после введения отечественного туморотропного препарата 99mTc-Технетрил 740–860 МБк в вену одной из стоп. Одновременная визуализация обеих МЖ в боковых проекциях проводилось в положении пациентки лежа на животе. При этом между МЖ помещалась специальная подушка со свинцовым вкладышем, а детекторы гамма-камеры, снабженные параллельными высокоразрешающими коллиматорами для энергии 140 КэВ, располагались в боковых проекциях (под углом 90 и 270 градусов) в непосредственной близости – соприкосновении с обеими МЖ. В случае невозможности проведения исследования в положении на животе выполнялась последовательная визуализация правой и левой МЖ в положении больной на боку. После исследования в боковых проекциях в обязательном порядке осуществлялась визуализация МЖ в передней проекции, что позволяет обнаружить РМЖ, локализованный во внутренних квадрантах. В качестве заключительного этапа у всех обследованных пациенток выполнялась однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) с величиной шага томографического исследования 3–6 градусов, временем экспозиции кадра 30–60 сек и углом вращения 180 градусов для каждого детектора. 

Реконструкция и обработка полученных изображений проводились на рабочей станции с помощью Hanning-фильтра. Параметры фильтра подбирались индивидуально в процессе анализа реконструированного изображения. Толщина восстановленных поперечных срезов колебалась от 2 до 4 пикселов. Оценка полученных сцинтиграмм выполнялась в соответствии со следующими критериями: наличие/отсутствие участков гиперфиксации туморотропного РФП в МЖ и зонах регионарного лимфооттока, форма очага (правильная, неправильная), характер границ (четкие, нечеткие), интенсивность и равномерность распределения РФП в очагах патологической гиперфиксации. У всех больных с гиперфиксацией РФП в МЖ также рассчитывался полуколичественный показатель интенсивности гиперфиксации РФП, который определялся как отношение удельного числа импульсов в области максимальной гиперфиксации РФП к удельному числу импульсов в прилегающих участках неизмененной МЖ. Показатели диагностической информативности (специфичность, чувствительность, общая точность) планарной сцинтиграфии и ОФЭКТ МЖ рассчитывались в соответствии со стандартными рекомендациями. В качестве базового референсного критерия использовались результаты патоморфологического исследования гистологического материала. Как уже указывалось выше, у 14 пациенток с отсутствием клинических, инструментальных и цитологических признаков РМЖ отсутствие опухолевого процесса подтверждалось результатами клинико-инструментального наблюдения в течение не менее 12 месяцев.

Результаты

Первичный РМЖ выявлен у 108 из 132 обследованных женщин по данным гистологического или цитологического исследования. В соответствии с результатами предоперационного обследования стадия опухоли в МЖ соответствовала Т1 в 35 случаях, T2 – в 52, T3 – в 8 и T4 – в 13 наблюдениях. Кроме того, у 1 больной диагноз РМЖ был установлен на основании трепанобиопсии подмышечных лимфоузлов, при этом морфологическое исследование материала удаленной МЖ не позволило выявить первичного опухолевого очага. Случаев билатерального РМЖ не отмечено. У 24 пациенток выявлены доброкачественные изменения МЖ: локализованный фиброаденоматоз – в 21, фиброаденома – в 1 и внутрипротоковая цистаденопапиллома – в 2 случаях. При планарной СМЖ очаги патологической гиперфиксации 99mTc-Технетрила обнаружены у 111 из 132 обследованных женщин. При этом изменения определялись у 104 из 108 (96,2%) больных РМЖ и у 7 из 24 пациенток с доброкачественными изменениями в МЖ. Следует особо отметить, что при радионуклидной визуализации 132 МЖ, не имеющих признаков опухолевого процесса, очаги патологической гиперфиксации РФП не выявлены ни в одном случае. Таким образом, при анализе результатов планарной СМЖ при обследовании 132 МЖ с подозрением на наличие РМЖ чувствительность (Ч), специфичность (Сп) и общая точность (ОТ) метода составили 96,3%, 70,8% и 91,6% соответственно. В целом, при визуализации 264 МЖ (132 – с подозрением на наличие РМЖ и 132 – без такового) показатели Сп и ОТ достигли 94% и 96%.

При ОФЭКТ МЖ очаги патологической гиперфиксации 99mTc-Технетрила определялись у 99 из 108 (91,6%) больных РМЖ и у 6 из 24 пациенток с доброкачественными процессами в МЖ. Показатели информативности ОФЭКТ в обследованной группе женщин существенно не отличались от показателей, полученных при планарной СМЖ: Ч, Сп и ОТ ОФЭКТ составили 91,6%, 75% и 88,6% соответственно. При анализе информативности отдельных сцинтиграфических признаков следует отметить, что одним из наиболее специфичных признаков РМЖ является наличие в МЖ очагов умеренной или интенсивной гиперфиксации 99mTc-Технетрила – у 69 из 70 больных этой группы при морфологическом исследовании определялся РМЖ. При этом в случае интенсивной гиперфиксации РФП диагноз РМЖ был установлен во всех 34 случаях. Однако при высокой специфичности чувствительность данного сцинтиграфического признака составила всего 65%.

Использование полуколичественных показателей, с нашей точки зрения, позволяет более объективно оценивать интенсивность гиперфиксации туморотропных РФП в проекции патологических очагов. В связи с этим мы оценили возможность применения простого и практичного КН (коэффициент накопления), отражающего градиент накопления 99mTc-Технетрила в сравнении с окружающей патологический очаг нормальной тканью МЖ. Анализ данных показал, что при проведении планарной СМЖ наибольшая ОТ (88,6%) метода достигается при пороговом значении КН 1,2, то есть тогда, когда все очаги гиперфиксации РФП с КН более 1,2 рассматривались в качестве случаев РМЖ. При этом Ч полуколичественной оценки сцинтиграмм повышается до 93,5% при относительно невысокой Сп (65,2%).

Существенного роста Сп (95,6%) диагностических заключений можно достигнуть при использовании в качестве порогового значения КН, равного 1,4. Только у 1 из 24 пациенток с доброкачественными изменениями в МЖ КН составил 1,45. Однако высокая частота ложноотрицательных заключений (24 наблюдения) приводит к значительному снижению Ч (77,9%) и ОТ (81%) получаемых результатов. В промежуточную группу попали пациентки с очагами незначительной гиперфиксации РФП и значениями КН в границах от 1,2 до 1,4 включительно. Таких женщин в обследованной нами группе оказалось двадцать шесть. У большинства из них (19 из 26) при морфологической верификации очагов гиперфиксации установлен диагноз РМЖ. Однако у 26,9% пациенток с промежуточными значениями КН (1,2–1,4) выявлены доброкачественные изменения в МЖ: у 5 – фиброаденоматоз, 1 – цистаденома и еще у одной пациентки – фиброаденома. Таким образом, выполненный нами анализ информативности отдельных сцинтиграфических признаков позволяет выделить несколько вариантов сцинтиграфических изображений, ассоциированных с различным риском наличия РМЖ в обследуемой МЖ:

Обсуждение результатов

Таким образом, радионуклидная визуализация РМЖ с помощью меченных 99mTc положительно заряженных липофильных катионов рассматривается в качестве важного вспомогательного диагностического метода. В метаанализе M. Liberman и соавт. [1], включавшем в себя данные обследования 5340 пациенток с 5354 новообразованиями МЖ, СМЖ характеризуется достаточно высокой чувствительностью, специфичностью и общей точностью – 85,2%, 86,6% и 85,9% соответственно. Важным достоинством метода является высокая информативность при выявлении новообразований у больных с выраженным фиброаденоматозом, плотной тканью и/или ятрогенными изменениями МЖ. Многие авторы указывают на низкую чувствительность СМЖ при обнаружении небольших новообразований диаметром до 10 мм [6]. Имеются сообщения об ограниченных возможностях метода при диагностике РМЖ, локализованного в медиальных квадрантах молочной железы. В этих случаях чувствительность СМЖ снижается до 35–64% [7]. Указанные недостатки существенно ограничивают возможности широкого клинического использования радионуклидной визуализации РМЖ.

Все это послужило толчком к разработке методов, повышающих чувствительность СМЖ, в результате была создана специализированная маммосцинтиграфическая гамма-камера и внедрены новые методы сбора информации, в частности ОФЭКТ. Оптимизированная геометрия детекторов в сочетании с совершенствованием методических основ СМЖ, в первую очередь, в совокупности с использованием более высоких доз (от 740 до 1000 МБк) диагностического РФП, способствовали достоверному увеличению эффективности метода. По данным A. Spanu и соавт. [8], обследовавших с помощью специализированной маммографической гамма-камеры 343 пациентки с подозрением на РМЖ, чувствительность маммосцинтиграфии при диагностике новообразований диаметром до 10 мм составила 89%. Проведенные клинические исследования последних лет показали расширившиеся возможности диагностики РМЖ с помощью «обычных» гамма-камер и методики ОФЭКТ. При этом, по данным некоторых авторов – A. Spanu и соавт. [8], O. Schillaci и соавт. [9], – чувствительность ОФЭКТ при выявлении непальпируемого РМЖ диаметром до 10 мм достигает 71–80%, что существенно выше показателей, приводимых в более ранних работах [6].

Учитывая ограниченную доступность специализированных гамма-камер для исследования молочных желез, мы изучили возможности использования «обычных» многофункциональных аппаратов при тщательном выполнении основных принципов, лежащих в основе применения специализированных детекторов: использование высокой дозы вводимого диагностического РФП, максимальное приближение детектора к молочной железе, получение качественных изображений всех отделов МЖ с высокой плотностью счета и максимальное удаление от прилежащих анатомических структур, «загрязняющих» изображение молочных желез. 

Поставленные задачи решались нами с помощью тщательного позиционирования пациенток на специальной подставке на животе с максимальным, до соприкосновения, приближением детектора к молочной железе и обязательным использованием прямой проекции для более эффективного выявления новообразований в медиальных квадрантах МЖ. Представленные результаты подтверждают возможность существенного повышения эффективности сцинтиграфической диагностики РМЖ с помощью гамма-камер с большим диаметром детекторов. Полученные показатели Ч и ОТ (96% и 91%) планарных исследований превзошли результаты, достигнутые с помощью ОФЭКТ.  Отдельные публикации, посвященные оценке использования планарной сцинтиграфии и ОФЭКТ при диагностике РМЖ, подтверждают указанную тенденцию. В частности, A. Spanu и соавт. [8], O. Schillaci и соавт. [9] также отмечают, что информативность планарных исследований с использованием специализированных детекторов примерно на 10–15% превосходит возможности методик, основанных на получении томографических изображений [4]. Анализ результатов обследования пациенток с небольшими (менее 10 мм) образованиями МЖ подтверждает высокую информативность планарной сцинтиграфии с «обычными» гамма-камерами; в этой сложной диагностической группе чувствительность метода при выявлении раннего РМЖ составила 86%.

Однако использование нами «мягких» сцинтиграфических критериев диагностики РМЖ сопровождается относительно невысокой специфичностью СМЖ (76%). При этом многочисленные литературные данные, напротив, указывают на высокую специфичность СМЖ, в том числе и у сложной для диагностики категории больных, например, у пациенток с фиброаденоматозом, плотной тканью МЖ, ятрогенными нарушениями структуры желез, что является одним из ключевых достоинств метода. В частности, в многоцентровом исследовании F.S. Sampalis и соавт. с участием 1734 женщин чувствительность и специфичность сцинтимаммографии в группе пациенток с подозрительными результатами маммографии (3–4-й категории BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data System – Система классификации результатов маммограмм)) составили 88% и 91% соответственно [10]. 

Высокая специфичность СМЖ рассматривается как важное преимущество метода у пациенток с пальпируемыми образованиями МЖ. У этой категории обследуемых результаты СМЖ позволяют снизить количество неоправданных биопсий на 63% и снизить число пропущенных случаев РМЖ на 82% [8]. Учитывая многообразие задач, которые призвана решать СМЖ в разных диагностических группах, нами была предпринята попытка выделить простой и воспроизводимый вспомогательный диагностический критерий, который, с одной стороны, обеспечит высокую чувствительность при поиске минимальных форм РМЖ и, с другой стороны, позволит повысить специфичность диагностических заключений, например, в группе больных с пальпируемыми образованиями молочной железы неясного генеза. Оказалось, что эта задача достаточно успешно может решаться путем применения полуколичественного коэффициента накопления, отражающего интенсивность поглощения туморотропного РФП по отношению к прилежащим «фоновым» участкам молочной железы. 

В соответствии с полученными нами данными, высокие (более 1,4) значения коэффициента накопления РФП с высокой вероятностью указывают на наличие опухолевого процесса в МЖ, напротив, при его значении ниже 1,2, особенно у пациенток с пальпируемыми образованиями МЖ, вероятность злокачественной природы обнаруженных изменений не превышает нескольких процентов. Использование различных пороговых значений КН при дифференциальной диагностике опухолевых и неопухолевых изменений в МЖ позволяет оптимизировать соотношение специфичности и чувствительности СМЖ у разных категорий обследуемых пациенток. В настоящее время мы проводим проспективную оценку предложенного полуколичественного коэффициента для уточнения его практической значимости.

Заключение

Современные методы радионуклидной визуализации новообразований МЖ с помощью липофильных катионов, меченных 99mТс, обеспечивают высокую чувствительность и точность при выявлении РМЖ любого диаметра, а использование дополнительных диагностических критериев, в том числе полуколичественного коэффициента накопления РФП в патологическом очаге, позволяет существенно повысить специфичность получаемых результатов.

СПРАВКА

Информативность планарных исследований с использованием специализированных детекторов примерно на 10–15% превосходит возможности методик, основанных на получении томографических изображений. Высокая специфичность СМЖ рассматривается как важное преимущество метода у пациенток с пальпируемыми образованиями МЖ. У этой категории обследуемых результаты СМЖ позволяют снизить количество неоправданных биопсий на 63% и снизить число пропущенных случаев РМЖ на 82%. В соответствии с полученными нами данными, высокие (более 1,4) значения коэффициента накопления РФП с высокой вероятностью указывают на наличие опухолевого процесса в МЖ, напротив, при его значении ниже 1,2, особенно у пациенток с пальпируемыми образованиями МЖ, вероятность злокачественной природы обнаруженных изменений не превышает нескольких процентов.