Как определить оптимальную последовательность терапии метастатической BRAF-положительной меланомы кожи

Рис. 1. Исследование COMBI-d/v: анализ выживаемости без прогрессирования

Таблица 1. Непрямое сравнение достижения частоты достижения объективного ответа у пациентов с мМК

Рис. 2. Результаты исследования COMBI-d/v: ОВ всех пациентов (А), ОВ согласно уровню ЛДГ (Б), ОВ пациентов, имевших нормальный уровень ЛДГ и менее трех очагов поражения в органах (В)

Рис. 3. Результаты исследования COMBI-d/v: ВБП в соответствии с наилучшим ответом (А), ОВ в соответствии с наилучшим ответом (Б)

Таблица 2. Преимущество таргетной терапии перед монорежимом иммунотерапии в отношении ВБП

Таблица 3. Преимущество таргетной терапии перед монорежимом иммунотерапии в долгосрочной перспективе

Рис. 4. Увеличение двухлетней ОВ при использовании последовательности «комбинированная иммунотерапия (ИО) → ТТ» (на графике отмечена зеленым цветом) по сравнению с последовательностью «ТТ → комбинированная иммунотерапия» (оранжевым цветом)

Рис. 5. Исследование SECOMBIT: данные ОВ (А) и ВБП (Б)

Меланома кожи (МК) не является таким распространенным онкологическим заболеванием, как рак легкого, рак молочной железы, опухоли желудочно-кишечного тракта. Тем не менее данная патология относится к наиболее значимым проблемам здравоохранения. Особое значение в лечении продвинутых стадий меланомы кожи имеет своевременная молекулярно-генетическая диагностика, а именно исследование методом полимеразной цепной реакции на мутацию в гене BRAF. Согласно опубликованным данным, в России доля BRAF-позитивных пациентов с распространенной стадией МК (III или IV) достигает 60% [1]. 

Начало XXI в. ознаменовалось прорывом в лечении метастатической меланомы кожи (мМК). Благодаря достижениям фармацевтической индустрии пациенты с ограниченными возможностями лечения получили ряд дополнительных опций длительного контроля над заболеванием. Так, у пациентов с мМК с мутацией в гене BRAF лечебной опцией, достоверно влияющей как на общую выживаемость (ОВ), так и на выживаемость без прогрессирования (ВБП), является таргетная терапия (ТТ) ингибиторами BRAF + MEК [2] (рис. 1). С 2016 г. у таких пациентов появился новый вид лекарственного лечения – комбинированная иммунотерапия анти-PD-1/анти-CTLA-4-антителами (ниволумаб + ипилимумаб).

С появлением выбора у врачей в реальной клиничеcкой практике возникает закономерный вопрос об оптимальной последовательности этих абсолютно разных по механизму действия режимов лечения.

С одной стороны, мы определили профиль пациентов, которые получают явный выигрыш от назначения ТТ в первой линии. Это пациенты неблагоприятного прогноза, симптомные, с массивным опухолевым поражением на грани висцерального криза, когда эффект от проводимого лечения нужен здесь и сейчас (то есть пациенту необходимо назначить ту терапию, при которой будет наиболее высокая скорость и наибольшая вероятность достижения противоопухолевого ответа при минимальном риске прогрессирования заболевания). В такой ситуации времени для реализации эффекта от применения иммунотерапии у врача и пациента нет. В таблице 1 приведены непрямые сравнения частоты достижения объективного ответа. Так, назначение iBRAF + iMEK ассоциируется с наиболее высокой вероятностью достижения общего ответа по сравнению с применением иммунотерапии, а также минимальным риском первичной резистентности: 6% при ТТ против 25–38% на фоне иммунотерапии [2–4].

С другой стороны, таргетная терапия iBRAF + iMEK ассоциируется в сознании онкологов с краткосрочным характером лечения. В то же время от иммунотерапевтических методов мы ожидаем более долгосрочного эффекта.

Но так ли это? Безусловно, при использовании двойной комбинированной иммунотерапии у трети пациентов удается достичь терапевтического плато, что в ряде случаев может расцениваться как излечение, а на фоне монотерапии только четверть больных достигают подобного эффекта. Аналогичную картину плато можно наблюдать и на графиках ОВ при использовании комбинации дабрафениба и траметиниба: доля пациентов, оставшихся в живых к четвертому и пятому годам наблюдения, сопоставима, что свидетельствует об эффективном и длительном контроле над заболеванием. Установлено, что более трети пациентов преодолевают пятилетний рубеж с момента рандомизации в исследованиях комбинированной ТТ [2].

При анализе данных клинических исследований комбинации таргетных препаратов определенный интерес представляет группа пациентов благоприятного прогноза (нормальный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), менее трех очагов поражения в органах, достижение полного ответа на лечение). Так, в исследовании COMBI-d/v в группе пациентов благоприятного прогноза пятилетняя ОВ составила 55% по сравнению с частотой ОВ 34% в общей популяции, ВБП достигла 31%. 75 из 106 пациентов с полным ответом на терапию перешагнули пятилетний рубеж (рис. 2 и 3) [2].

Для пациентов с неблагоприятным прогнозом ситуация с выбором терапии ясна. Но с чего начинать лечение у пациентов, у которых получение максимально быстрого ответа на лечение не является основной целью терапии, ведь, как отмечалось выше, в группе пациентов благоприятного прогноза отлично работают ТТ и иммунотерапия?

В 2021 г. на конгрессе ESMO итальянскими коллегами были представлены результаты ретроспективного анализа из 14 центров Италии. Целью исследования было сравнение эффективности комбинированной ТТ и терапии ингибиторами контрольных точек (ИКТ) PD-1 в режиме монотерапии в первой линии у пациентов разных прогностических категорий.

В исследовании участвовали 454 пациента с BRAF+ МК. Впоследствии они были распределены на три группы. Первую группу составили пациенты благоприятного прогноза (ECOG 0, ЛДГ ≤ ВГН (верхняя граница нормы), менее трех метастатических очагов), вторую – пациенты неблагоприятного прогноза (ECOG > 0, ЛДГ > ВГН, более трех метастатических очагов), третью – пациенты промежуточного прогноза, не попавшие в первые две группы.

Согласно результатам исследования, в первой группе (с благоприятным прогнозом) комбинированная ТТ показала статистически значимо лучшую ВБП, чем терапия с применением ИКТ, медиана ВБП составила 35,5 и 11,6 месяца соответственно (табл. 2). Кроме того, преимущество назначения ТТ в первой линии было продемонстрировано и в долгосрочном периоде (табл. 3) [5].

А если сравнить комбинированную ТТ iBRAF + iMEK с комбинированной иммунотерапией?

В 2021 г. на пленарной секции ASCO были представлены результаты промежуточного анализа исследования DREAMseq. Исследование должно было ответить на вопрос, какая последовательность лечения оптимальна.

DREAMseq – исследование III фазы, в которое планировалось включить 300 пациентов (на данный момент проанализированы данные 265 пациентов) с метастатической BRAF+ МК. Пациенты были рандомизированы на две группы. Пациенты первой группы получали таргетную терапию iBRAF + iMEK (дабрафениб + траметиниб), пациенты второй – комбинированную иммунотерапию анти-PD-1- + анти-CTLA-4-антителами (ниволумаб и ипилимумаб). В случае прогрессирования заболевания допускался кроссовер. Первичной конечной точкой данного исследования была оценка двухлетней ОВ, вторичными – ВБП, трехлетняя ОВ, частота объективного ответа (ЧОО).

По итогам оценки первичной конечной точки выявлено преимущество комбинированной иммунотерапии перед таргетной терапией при назначении в качестве опции первой линии по показателю двухлетней ОВ  – 72 против 52% (р = 0,0095). Следует отметить, что анализ ОВ включал пациентов, которые не получали терапию второй линии (то есть это был «этап I ± этап II», а не «этап I + этап II»). Вероятно, результаты исследования не полностью отражают влияние конкретных последовательностей лечения и в большей степени характеризуют эффективность терапии первой линии в изучаемой популяции (рис. 4).

При анализе данных двухлетней ОВ в первые десять месяцев лечения обращает на себя внимание фатальный перекрест кривых выживаемости в исследуемых когортах. Практически 20% пациентов, начавших лечение с комбинации ниволумаба и ипилимумаба, умерли в первые десять месяцев. При этом медиана длительности лечения умерших пациентов составила менее шести недель (летальный исход имел место после первого-второго курса).

К сожалению, на данный момент нет четких критериев, согласно которым можно выделить такую подгруппу пациентов. Вероятно, это пациенты неблагоприятного прогноза, с большой опухолевой нагрузкой, требующие незамедлительного ответа на терапию [6].

Интересным представляется также дизайн исследования II фазы SECOMBIT. Его участники были разделены на три группы. В первую группу вошли пациенты, получавшие iBRAF + iMEK до прогрессирования заболевания с возможностью последующего переключения на режим комбинированной иммунотерапии ниволумабом и ипилимумабом, во вторую – пациенты, получавшие комбинированную иммунотерапию до прогрессирования заболевания с последующим переключением на iBRAF + iMEK, третью («сэндвич») – пациенты, принимавшие в течение восьми недель iBRAF + iMEK с последующим переключением (не дожидаясь прогрессирования заболевания) на комбинированную иммунотерапию и возвратом к ТТ при прогрессировании заболевания. Первичной конечной точкой данного исследования была оценка ОВ.

По данным исследования, последовательность «сэндвич» выглядит наиболее перспективной, поскольку позволяет избежать фатального перекреста кривых выживаемости в группах пациентов, начавших с ТТ и комбинированной иммунотерапии (рис. 5). Однако различия на старте терапии не трансформируются в различия ОВ и ВБП в отдаленной перспективе (ОР 1,0 при ДИ 95%). Таким образом, при выраженных симптомах болезни подход, определяющий начало с ТТ при переключении на комбинированную терапию и далее снова на ТТ, может быть оправдан и представляется весьма перспективным. Тем не менее необходимы дальнейшие исследования и наблюдения в данном направлении [7].

Рассматривая эти исследования, мы сравниваем два самых эффективных режима лечения метастатической BRAF+ МК: комбинированную таргетную терапию (iBRAF + iMEK) и комбинированную иммунотерапию (анти-СTLA-4 + анти-PD-1). Но не стоит забывать, что комбинированная иммунотерапия достаточно токсичный метод лечения (частота иммуноопосредованных нежелательных явлений достигает 59%, а каждый третий пациент вынужден прекратить лечение). Кроме того, данный вид терапии весьма дорогостоящий, а значит, не всегда доступный.

Выводы

В современных клинических рекомендациях предусмотрено несколько видов терапии метастатической/нерезектабельной меланомы для пациентов с мутацией BRAF V600. Однако четких указаний, какой вид терапии лучше использовать в первой линии, а какой для ее продолжения в случае прогрессирования заболевания, нет.

Результаты недавно завершенных рандомизированных клинических исследований III фазы DREAMseq и II фазы SECOMBIT продемонстрировали возможные варианты оптимальной последовательности схем системной терапии у таких пациентов.

В исследовании DREAMseq пациенты с BRAF-мутированной меланомой имели преимущество от назначения комбинированной иммунотерапии в первой линии. Однако не следует забывать, что в этой группе примерно у 20% пациентов на старте лечения имел место риск резистентности к иммунотерапии и быстрого прогрессирования заболевания. Возможно, это когорта пациентов с наличием большой опухолевой массы на грани висцерального криза. У таких больных нет достаточного времени для реализации иммунного ответа или присутствует первичная резистентность к иммунотерапии. При этом сценарий развития болезни не дает шанса применить вторую линию терапии. Для этих пациентов в будущем может рассматриваться вопрос об инициировании таргетной терапии iBRAF + iMEK с последующим переключением на комбинированный режим иммунотерапии – по принципу когорты «сэндвич» в исследовании SECOMBIT.

Обратите внимание: в данных исследованиях сравнивали комбинированную таргетную терапию iBRAF + iMEK и комбинированную иммунотерапию анти-PD-1- и анти-CTLA-4-антителами, в связи с чем недопустимо экстраполировать полученные результаты на стратегию применения ИКТ в монорежиме.

Результаты поиска оптимальной последовательности между комбинированной таргетной терапией и иммунотерапией в монорежиме представлены в итальянском ретроспективном анализе 2021 г. На фоне применения ТТ в первой линии, особенно в группе с благоприятным прогнозом, отмечалась статистически значимо лучшая ВБП, чем при использовании ИКТ в монорежиме, даже в пятилетней перспективе.

Оптимальная последовательность лечения не всегда может быть универсальной для всех подгрупп пациентов в общей популяции. Требуются дополнительные данные для выбора индивидуальных подходов к лечению. Благодаря полученным результатам наметился тренд в выборе оптимальной последовательности терапии, но необходимы дальнейшие исследования по поиску предиктивных биомаркеров для определения наиболее оптимального режима лечения для каждого пациента с МК.