Клиническая эффективность и метаболическая нейтральность фиксированных комбинированных препаратов на примере бета-адреноблокаторов и диуретиков

В реальной практике перед клиницистом стоит проблема высокого уровня коморбидности у кардиологических больных, в особенности старших возрастных групп. Так, артериальная гипертензия (АГ) встречается у большинства (70–80%) больных сахарным диабетом (СД), и наоборот, у лиц с повышенным артериальным давлением (АД) вероятность развития СД в течение ближайших 5 лет в 2,5 раза выше, чем в общей популяции [1]. По данным международного регистра REACH, 80% больных ишемической болезнью сердца (ИБС) страдают АГ [2]. То же можно сказать и о российской популяции: по результатам исследования ПРЕМЬЕР, сочетание АГ и ИБС зарегистрировано у 67% амбулаторных больных [3]. Кроме того, повышенное АД ассоциируется с развитием хронической сердечной недостаточности (ХСН) не менее чем в 80% случаев [4]. Сочетание указанных заболеваний усугубляет неблагоприятный прогноз пациентов.

Лечение пациентов с коморбидной патологией представляется сложной задачей. При выборе стартовой терапии следует помнить, что наличие СД позволяет отнести больного с АГ к группе высокого или очень высокого сердечно-сосудистого риска. Согласно рекомендациям РМОАГ/ВНОК 2010 г. [5], для достижения целевого уровня АД у таких пациентов необходимо начинать терапию с комбинации двух препаратов в низких дозах (монотерапия на старте лечения целесообразна лишь у больных с низким или средним риском). Пациентам пожилого возраста с ХСН, перенесенным инфарктом миокарда или эпизодами тахиаритмии целесообразно назначать комбинацию бета-адреноблокатора (БАБ) и тиазидного диуретика (ТД) [5]. Однако у большинства врачей сразу возникает вопрос о метаболической нейтральности данной комбинации, особенно при лечении больных с метаболическим синдромом или СД.

Действительно, нежелательные метаболические эффекты (воздействие на липидный спектр и углеводный обмен) комбинации БАБ и ТД, увеличивающие риск развития СД, были выявлены в целом ряде крупных исследований (АSCOT, SHEP, LIFE, ALPINE и др.). Однако необходимо помнить, что в данных работах изучались БАБ первого поколения (пропранолол, атенолол), а дозы ТД были высокими – 12,5 мг и выше. После публикации результатов крупных исследований стало ясно, что избежать негативного влияния на метаболический профиль при сохранении благоприятного действия на сердечно-сосудистый риск и прогноз пациентов можно путем применения небольших доз ТД – не более 6,25 мг гидрохлортиазида (ГХТ) – в сочетании с высокоселективными БАБ (например, бисопрололом). Именно этот подход был использован ведущими фармацевтическими компаниями при разработке новых антигипертензивных препаратов. Так, на смену Тенорику (атенолол 50/100 мг + хлорталидон 25 мг), Лопрессору (метопролол 50/100 мг + ГХТ 25/50 мг), Индериду (пропранолол 40/80 мг + ГХТ 25 мг) пришел современный и эффективный препарат – Лодоз («Никомед»), представляющий собой комбинацию высокоселективного синтетического бета-1-адреноблокатора (бисопролола фумарата) и диуретика (ГХТ в фиксированной дозе 6,25 мг). Лодоз выпускается в следующих дозировках: 2,5, 5 и 10 мг бисопролола в сочетании с 6,25 мг ГХТ, что обеспечивает возможность индивидуального подбора дозы.

Бисопролол характеризуется высокой степенью селективности. Так, индекс кардиоселективности препарата составляет 1:75, в то время как для неселективного пропранолола – 1,8:1, для атенолола и бетаксолола – 1:35, для метопролола – 1:20 [6]. Именно поэтому при применении бисопролола отмечается наименьший риск развития побочных эффектов, связанных со стимуляцией бета-2-адренорецепторов, включая негативное влияние на углеводный и липидный обмен. Применение бисопролола обеспечивает целый ряд благоприятных эффектов – от нормализации артериального давления и замедления развития атеросклеротического поражения артерий до предотвращения прогрессирования сердечной недостаточности и уменьшения риска внезапной смерти [5]. Антигипертензивная активность бисопролола доказана во многих исследованиях, установлен дозозависимый характер эффекта препарата. Так, при назначении препарата в дозах 5, 10 и 20 мг/сут систолическое АД (САД) снижалось на 10, 14 и 20% соответственно. По мере возрастания дозы увеличивалось число пациентов с диастолическим АД (ДАД) < 90 мм рт. ст. [6]. В рандомизированном двойном слепом 8-недельном исследовании у больных АГ пожилого возраста бисопролол в дозе 10–20 мг/сут превосходил по своей эффективности нифедипин пролонгированного действия в дозе 20–40 мг 2 раза в сутки [6].

Результаты двойного слепого рандомизированного исследования BISOMET (Bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre double-blind study) [7] у 87 больных АГ продемонстрировали, что бисопролол 10 мг/сут сопоставим с метопрололом тартратом 100 мг/сут по степени снижения АД в покое, но значительно превосходит его по влиянию на уровень САД и частоту сердечных сокращений (ЧСС) при физической нагрузке. Остаточный эффект бисопролола через 24 ч по отношению к 3-часовому его уровню (86–93%) был выше, чем у метопролола (53–66%). Таким образом, однократный прием 10 мг бисопролола позволяет достоверно снизить среднее дневное и ночное АД с сохранением суточного ритма АД и надежным снижением ЧСС на фоне физической нагрузки в течение всего 24-часового периода после приема препарата. В исследовании BIMS (Bisoprolol International Multicentre Study) [8] сравнивались антигипертензивная активность бисопролола и атенолола у курящих пациентов с АГ. Бисопролол оказался более эффективным (80% против 52% в группе атенолола). Преимущество бисопролола (10–20 мг/сут) перед нифедипином пролонгированного действия (20–40 мг 2 раза в сутки) у пожилых пациентов с АГ было продемонстрировано в рандомизированном двойном слепом 8-недельном исследовании [9]. Кроме того, бисопролол имеет мощную доказательную базу эффективности его применения у пациентов с АГ и ХСН, которые относятся к группе высокого риска сердечно-сосудистых осложнений (исследование CIBIS).

Стратегически важным параметром при длительной антигипертензивной терапии является период полувыведения препарата (T1/2). У бисопролола T1/2 составляет 10–12 часов, что обеспечивает отсутствие значимых колебаний концентрации препарата в крови по сравнению с бета-блокаторами с коротким периодом полувыведения, а значит, и ухудшения микроциркуляции тканей (в том числе мышечной ткани). Снижение микроциркуляции мышечной ткани (составляющей 40% веса тела человека, то есть в среднем 20–30 кг) приводит к нарушению утилизации глюкозы и развитию инсулинорезистентности. Именно поэтому влияние бисопролола на показатели центральной гемодинамики имеет важнейшее значение. На сегодняшний день накоплены данные о влиянии бисопролола на центральное артериальное давление (АД), индекс аугментации (ИА) и скорость пульсовой волны (СПВ), однако они весьма противоречивы.

Напомним, что показатели АД значительно варьируют при измерении на периферических кондуитных (плечевой) и центральных эластических (аорта) артериях, причем САД постепенно увеличивается к периферии. Это явление называется амплификацией АД и возникает из-за наличия градиента жесткости артерий и отражения пульсовой волны по ходу артерий. Известно, что показатели центрального АД (ЦАД) дают дополнительную информацию о сердечно-сосудистом риске по сравнению с показателями периферического АД. Степень амплификации АД зависит от возраста, факторов риска, уровня вазоактивных веществ в сыворотке крови и приема лекарственных средств [10]. При гипертонической болезни стимуляция симпатической нервной системы норадреналином приводит к повышению среднего АД, СПВ и ИА, что отражает негативное влияние норадреналина на сосуды. Механизм действия бета-блокаторов подразумевает благоприятное влияние на центральную гемодинамику. Однако известно, что, несмотря на снижение периферического АД, БАБ (в частности, атенолол) недостаточно снижают ЦАД. Это объясняется снижением ЧСС и ресинхронизацией отраженной пульсовой волны, в результате чего она отражается в период систолы. Предположительно, этот эффект может частично компенсироваться при применении БАБ с высокой селективностью; отмечается меньшее их влияние на периферическое сопротивление [11].

Тем не менее существуют противоречивые данные в отношении влияния бисопролола на параметры гемодинамики. По одним данным, бисопролол уменьшает жесткость сосудов и снижает СПВ [12], в то же время в исследовании A.J. Deary и соавт. [13] показано, что бисопролол в дозе 5 мг (в сравнении с амлодипином 5 мг, доксазозином 4 мг, лизиноприлом 10 мг, бендрофуазидом 2,5 мг и плацебо) вызывал наибольшее снижение АД, но, в отличие от других препаратов, приводил к росту ИА. Такой парадоксальный ответ на бисопролол был связан с трехкратным увеличением плазменного уровня мозгового натрийуретического пептида. В другом исследовании у 14 пациентов с артериальной гипертензией АД и ЧСС при лечении бисопрололом достоверно снизились, однако изменений сопротивления каротидных и плечевых артерий выявлено не было. СПВ достоверно снизилась на каротидно-феморальном и брахиорадиальном сегментах (на 1,6 ± 0,8 м/с на фоне бисопролола и на 0,06 ± 0,80 м/с на фоне плацебо, p = 0,001). Показатели эластичности плечевой артерии достоверно повысились, что объясняет антигипертензивный эффект бисопролола [14].

Некоторые исследователи считают, что показатели ИА и СПВ при использовании БАБ не имеют важного значения, поскольку препараты данного класса обладают выраженными кардиопротективными свойствами, которые обеспечивают их влияние на конечные точки [13]. Таким образом, самым важным параметром при назначении селективных БАБ является ЦАД. В этой связи представляет интерес продолжающееся в настоящее время исследование CHAMPION [11]. Целью его является оценка гипотезы, согласно которой лечение бисопрололом в течение 12 недель способно достоверно снижать ЦАД в сравнении с атенололом. Второй компонент препарата Лодоз – гидрохлортиазид – является одним из наиболее часто назначаемых препаратов при лечении АГ. Как было показано в целом ряде клинических исследований, антигипертензивные эффекты ГХТ дозозависимы. Поскольку применение больших доз невозможно из-за высокой частоты неблагоприятных метаболических эффектов, монотерапия ГХТ неоправданна, в то же время включение препарата в комбинированную терапию повышает эффективность лечения АГ.

Комбинация бисопролола и ГХТ отвечает всем требованиям рациональной комбинированной терапии: БАБ и ТД потенцируют гипотензивные эффекты и нивелируют побочное действие друг друга. Так, БАБ подавляют ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), которая компенсаторно активизируется в ответ на применение ТД. В свою очередь, диуретики предупреждают развитие нежелательных эффектов БАБ за счет вазодилатирующего и натрийуретического эффектов. Эффективность этой комбинации подтверждена в большом количестве клинических исследований, которые проводились начиная с 1933 г. (исследование с участием 36 больных с мягкой и умеренной АГ). В четырех ключевых крупномасштабных плацебоконтролируемых многоцентровых исследованиях комбинации бисопролола и ГХТ суммарно приняли участие 1600 больных с АГ I и II степени.

Так, в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом многоцентровом исследовании было показано преимущество низкодозовой комбинации бисопролола (5 мг) и ГХТ (6,25 мг) над монотерапией большими дозами тех же препаратов как в эффективности (целевые уровни АД достигнуты у 71% больных на фоне комбинированного лечения против 61% – на фоне бисопролола и 47% – на фоне ГХТ 25 мг/сут), так и в безопасности (количество побочных эффектов в группе комбинированной терапии сопоставимо с группой плацебо, в сравнении с ГХТ 25 мг – ниже за счет более низкой частоты развития гипокалиемии) [15]. В многофакторном исследовании [16] с участием 512 пациентов, в течение 12 недель получавших плацебо или монотерапию бисопрололом в дозах 2,5, 5, 10 и 40 мг, монотерапию ГХТ в дозах 6,25 или 25 мг, а также комбинированную терапию бисопрололом и ГХТ в различных сочетаниях дозировок (12 комбинаций), достижением эффекта считали снижение ДАД в положении сидя через 24 часа после приема препарата до < 90 мм рт. ст. Антигипертензивный эффект при приеме комбинации 2,5 мг бисопролола и 6,25 мг ГХТ наблюдался у 61% пациентов; при приеме 5 мг бисопролола с 6,25 мг ГХТ – у 73%, при увеличении дозы бисопролола до 10 мг – у 80% пациентов.

Сходные результаты были получены и в другом исследовании с участием 547 больных АГ, на основании чего можно констатировать, что добавление ГХТ в дозе 6,25 мг к бисопрололу усиливает эффект монотерапии бисопролола на 13–20% в зависимости от дозы последнего [6]. Проводились исследования по сравнению эффективности Лодоза с комбинациями других антигипертензивных средств. Так, Лодоз сравнивали с лозартаном (50 и 100 мг) или лозартаном 50 мг в комбинации с ГХТ 12,5 мг у пациентов с АГ. Оказалось, что бисопролол снижал САД значительно больше, чем лозартан или лозартан в комбинации с ГХТ (на 14,2 и 6,5 мм рт. ст. соответственно). При этом монотерапия бисопрололом приводила к снижению частоты сердечных сокращений, а терапия лозартаном и комбинацией лозартана с ГХТ не влияла на этот показатель. К концу исследования среднее изменение среднесуточного ДАД при применении Лодоза было более выраженным (-11,0 мм рт. ст.), чем при применении лозартана и комбинации лозартана с ГХТ (-5,8 мм рт. ст.) [17].

В двух рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях, проводившихся в параллельных группах [18–19], сравнивалась эффективность Лодоза с эналаприлом и амлодипином. Было подтверждено, что низкодозовая комбинация бисопролола и ГХТ снижает АД значительнее, чем высокодозовая монотерапия компонентами комбинации. После 18 недель применения Лодоза, амлодипина, эналаприла и плацебо среднее снижение САД составило 14,5/12,7 мм рт. ст, 11,8/9,9 мм рт. ст., 9,8/9,0 мм рт. ст. и 1,1/1,9 мм рт. ст. соответственно, а частота антигипертензивного эффекта (снижение ДАД до ≤ 90 мм рт. ст. или на ≥ 10 мм рт. ст. по сравнению с исходными значениями) составила 84%, 70% и 52% соответственно в работе L.M. Prisant и соавт. [19] и 71%, 69% и 45% соответственно в исследовании И.Е. Чазовой и Л.Г. Ратовой [20].

В России также было проведено исследование ЛОТОС по изучению эффективности и безопасности Лодоза у пациентов с АГ (ЛОдоз – эффективносТь фиксированной кОмбинации для Стартовой терапии артериальной гипертонии). В данное многоцентровое открытое несравнительное контролируемое проспективное исследование включены 334 пациента с АГ (38% мужчин и 62% женщин) в возрасте 53 ± 11 лет с длительностью АГ 8 ± 6 лет. Продолжительность наблюдения составила 8–10 недель для каждого больного. Исходно клиническое АД составило 152,7 ± 10,8 / 92,5 ± 8,4 мм рт. ст., ЧСС 76,8 ± 8,0 ударов в минуту. За 8 недель лечения фиксированной комбинацией бисопролола с ГХТ клиническое АД снизилось на 26,1 ± 11,3 / 14,8 ± 9,1 мм рт. ст. (p < 0,001); ЧСС – на 12,2 ± 7,5 уд/мин (p < 0,001). Целевой уровень АД был достигнут у 90,7% пациентов. Переносимость лечения фиксированной комбинацией бисопролола с ГХТ во всех дозах была хорошей. При сравнении результатов биохимического анализа исходно и через 8 недель лечения не отмечено достоверной динамики креатинина, глюкозы, холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов и калия в плазме крови, однако наблюдалось уменьшение показателя общего холестерина на 0,32 ± 0,8 ммоль/л (p < 0,001) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на 0,23 ± 0,8 ммоль/л (p < 0,001). Врачи оценили эффективность и безопасность лечения как «очень хорошую» и «хорошую» в 94,9 и 97,9% случаев, а пациенты – в 94,0 и 97,6% случаев соответственно [20].

Метаболическая нейтральность Лодоза была также подтверждена в плацебоконтролируемом исследовании J.M. Neutel и соавт.: частота отмены Лодоза из-за развития нежелательных явлений была меньше, чем при применении амлодипина и эналаприла, и такой же, как при применении плацебо [18, 21]. В рандомизированном сравнительном исследовании с амлодипином изменение уровня общего холестерина, холестерина ЛПВП и ЛПНП, триглицеридов, калия и глюкозы по сравнению с исходными значениями при применении двух препаратов существенно не различалось [21]. Результаты исследования L.M. Prisant и соавт. с участием 541 пациента также показали [19], что частота развития нежелательных явлений и метаболических сдвигов при лечении низкодозовой фиксированной комбинацией бисопролола и ГХТ сопоставима с таковой при приеме плацебо, эналаприла и амлодипина, за исключением более частого развития отеков лодыжек при применении последнего (17% против 3% при лечении Лодозом; p < 0,001). Таким образом, показана антигипертензивная эффективность Лодоза и возможность индивидуального подбора дозы с постепенной титрацией, что особенно важно для пожилых пациентов с высоким уровнем коморбидности и метаболическими нарушениями.