количество статей
5505
Загрузка...
Клинические случаи

Клинические проявления нейроэндокринных опухолей. Карциноидный синдром

А.А. Маркович
Н.Ф. Орел
РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, Гематология и Радиология" №2
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
Нейроэндокринные опухоли (НЭО) образуют довольно разнородную группу новообразований, биологические характеристики которых зависят от клеток предшественников, анатомической локализации и секреторной функции.
Специфической особенностью, объединяющей все НЭО, является способность синтезировать, запасать и выделять биологически активные вещества (пептиды, гормоны, нейропередатчики) и экспрессировать нейроэндокринные маркеры.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: опухоль, пептиды, гормоны, нейропередатчики, синдром Вернера – Моррисона, амнезия, внимание, фиброз
Нейроэндокринные опухоли (НЭО) образуют довольно разнородную группу новообразований, биологические характеристики которых зависят от клеток предшественников, анатомической локализации и секреторной функции.
Специфической особенностью, объединяющей все НЭО, является способность синтезировать, запасать и выделять биологически активные вещества (пептиды, гормоны, нейропередатчики) и экспрессировать нейроэндокринные маркеры.

При этом каждый вид НЭО имеет уникальный набор биохимических признаков, определяющий их функциональные особенности и различия клинического течения даже в рамках одной группы эмбриологического происхождения.

Клинические проявления болезни ассоциированы, прежде всего, с соответствующими эндокринными гиперфункциональными синдромами, характерными для так называемых функционирующих опухолей.

Таковыми являются гастриномы – гастрин-продуцирующие опухоли поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки с развитием синдрома Золлингера-Эллисона. Признаками его являются гиперхлоргидрия, гипертрофия складок слизистой желудка вследствие избытка гастрина, наличие рецидивирующих осложненных пептических язв, не поддающихся стандартной противоязвенной терапии и в половине случаев – диарея. У 7-35% пациентов диарея может быть единственным клиническим симптомом заболевания [1, 2].

Инсулиномы – инсулинпродуцирующие опухоли поджелудочной железы и – в редких случаях – опухоли с внепанкреатическим поражением абберантной ткани в двенадцатиперстной, тощей, подвздошной кишке, легких и шейке матки [1]. Клинически проявляются симптомами гипогликемии: головной болью, вялостью, головокружениями, нарушением или затуманиванием зрения, снижением концентрации внимания, амнезией и реже судорогами или стойким неврологическим дефицитом с развитием паралича и комы; катехоламиновой реакцией в виде тремора, учащенного сердцебиения, появления холодного пота, чувства голода, беспокойства и страха. Иногда гипогликемические состояния проявляются приступами психомоторного возбуждения, заканчивающимися глубоким расстройством сознания. Клиническая картина инсулином характеризуется так называемой триадой Уиппла:

  • возникновение приступов спонтанной глипогликемии натощак или после физической нагрузки;
  • проявление симптомов гипогликемии: снижение содержания сахара в крови (ниже 40 мг%-2,22 ммоль/л) во время приступа;
  • купирование приступа внутривенным введением глюкозы или приемом сахара внутрь [3].

ВИПомы – функционирующие НЭО из островковых клеток поджелудочной железы, продуцирующие вазоинтестинальный полипептид (ВИП). Могут иметь невральное происхождение и быть представлены гаглионевромами, ганглиобластомами или нейробластомами [1, 4]. ВИП-секретирующие образования описаны также в надпочечниках, тонкой кишке, средостении и легких. Основным признаком ВИПом является постоянная или интермиттирующая диарея, боль в животе, снижение массы тела, гипокалиемия, ацидоз, обезвоживание – совокупность данных симптомов получила название «синдром Вернера – Моррисона» или панкреатическая холера. Характерным признаком секреторной диареи является отсутствие улучшения при воздержании от приема пищи. В большинстве случаев выделяется более 3-х литров жидкого стула в сутки. Иногда тяжелая водянистая секреторная диарея достигает 30 л в сутки, что приводит к выраженной потери жидкости и электролитов с развитием астении, судорог, нарушением сердечного ритма и даже внезапной смертью [4].

Глюкагономы – редкие опухоли из α-клеток поджелудочной железы. Как правило, сопровождаются типичным синдромом, развивающимся в результате избытка глюкагона: потеря массы тела, хронические высыпания на коже, нарушение углеводного обмена, стоматит, хейлит и глоссит, аллопеция, анемия, тромбозы вен, желудочно-кишечные симптомы, включающие диарею, боль в животе, колики, анорексию. Патогномоничными симптомами для глюкагономы являются сыпь и некролитическая мигрирующая эритема, которая чаще всего локализуется в паху с распространением на гениталии, в области промежности, ануса и на уровне бедер, довольно часто эритема наблюдается в околоротовой области и сопровождается появлением язвочек в углах рта. Обычно в области пораженных участков пациенты отмечают выраженный зуд и боли. Могут возникать неврологические симптомы: атаксия, деменция, мышечная слабость, часто развиваются психические расстройства. Отмечается увеличение частоты тромбоэмболии, проявляющейся тромбозом глубоких вен и тромбоэмболией легких. Более половины случаев смерти при глюкагономе связаны с тромбоэмболическими осложнениями [1, 5].

Соматостатиномы – редкие опухоли из D-клеток поджелудочной железы. Встречаются также в желчевыводящих путях, тонкой кишке (в основном в двенадцатиперстной кишке), толстой и прямой кишках, бронхах, описаны случаи секреции соматостатина мелкокеточным раком легкого, медуллярным раком щитовидной железы и феохромоцитомой [3]. При этом виде опухолей развивается так называемый ингибиторный синдром, связанный с избыточной продукцией соматостатина, который тормозит секрецию почти всех панкреатических и кишечных гормонов, снижает моторику желудка и кишечника, ухудшает всасывание жиров и кальция. Обычно у пациентов отмечается гипергликемия, холелитиаз, диарея и стеаторея, гиперхлоргидрия, диспептический синдром, анемия и потеря массы тела. Однако у больных с внепанкреатическими соматостатиномами данный симптомокомплекс практически не наблюдается, и клинические проявления заболевания связаны с местным воздействием опухоли, а не с общим воздействием соматостатина [6].

Существует ряд опухолей, которые секретируют эктопические гормоны, такие как АКТГ, рилизинг-гормон, паратгормонсвязанный пептид и кальцитонин, соматотропин, панкреатический полипептид, лютенизирующий гормон и др. Клинические симптомы данных НЭО обусловлены соответствующими гормональными проявлениями. Эктопическая секреция АКТГ может привести к развитию синдрома Кушинга, эктопическая секреция паратгормона при паратиреномах связана с гиперкальциемией и известковыми отложениями, соматолибериномы могут сочетаться с акромегалией. Диагноз таких опухолей подтверждается повышением уровня соответствующих гормонов в плазме. При иммуногистохимическом исследовании данных опухолей в большей части клеток обычно имеется положительная реакция на эктопический гормон, вызывающий клиническую симптоматику.

Под нефункционирующими опухолями прежде всего подразумевают НЭО с морфологическими признаками гормональной продукции, но без проявлений клинического гиперфункционального синдрома. Бессимптомное течение может быть связано с синтезом неактивных гормонов, параллельной секрецией пептидных ингибиторов или понижающей регуляцией периферических рецепторов [1]. Клинические симптомы чаще обусловлены наличием объемного образования и местным воздействием опухоли на окружающие органы и ткани, а также проявлениями метастатической болезни.

Как уже говорилось выше, несмотря на различие тканевого происхождения и биологических свойств, НЭО имеют ряд общих особенностей, таких как выделение серотонина и экспрессия нейроэндокринных маркеров, включая хромогранин А.

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-ГТ) – один из важнейших регуляторных аминов в организме человека. Образуется из триптофана с образованием промежуточного продукта-5-ГТФ (5-гидрокситриптофана) под воздействием декарбоксилазы ароматических кислот и распадается до 5-гидрокси-3-индолилуксусной кислоты (5-ГИУК), выделяющейся с мочой. Около 90% эндогенного серотонина содержится в желудочно-кишечном тракте, где он синтезируется и накапливается в энтерохромаффинных клетках, участвуя в регуляции моторики и секреции слизи. 5% серотонина синтезируется в 5-ГТ-нейронах. Почти весь (95%) 5-ГТ плазмы связывается тромбоцитами [7].

Серотонин известен как нейромедиатор и нейротрансмиттер, имеющий разнообразные рецепторы, которые действуют через G-белки и ионные каналы. Существует семь основных типов серотониновых рецепторов, некоторые из них имеют подтипы: 5-ГТ1 (подтипы А, В, D, Е, F), 5-ГТ2 (подтипы А, В, С), 5-ГТ3 – 5-ГТ7 [8]. Рецепторы являются тканеспецифичными и каждый тип опосредует различный набор функций.

Серотонин оказывает прямое действие на гладкую мускулатуру, в том числе в сосудистой стенке, вызывая в зависимости от условий и типа рецепторов сокращение или релаксацию. Кроме того, он может подавлять или усиливать эффекты, индуцированные другими вазооактивными агентами [9].

В норме только 1% триптофана идет на синтез серотонина, а 99% – на синтез никотиновой кислоты, однако при нейроэндокринных опухолях происходит смещение этого процесса в сторону синтеза серотонина и 5-ГИУК.

Высокий уровень секреции серотонина характерен для опухолей средней кишки (все отделы тонкой кишки, кроме двенадцатиперстной, включая аппендикс и восходящий отдел ободочной кишки). Такие НЭО могут секретировать и некоторые другие вазоактивные вещества: кинины, простогландины и субстанцию Р, что приводит к развитию классического карциноидного синдрома [10, 11].

В опухолях передней кишки (дыхательные пути, тимус, пищевод, желудок, поджелудочная железа, двенадцатиперстная кишка) часто отсутствует декарбоксилаза ароматических кислот, поэтому вместо серотонина они синтезируют предшественник серотонина – 5-ГТФ, гистамин и различные полипептидные гормоны (АКТГ, субстанцию Р, простагландины, калликреин и др.). Опухоли передней кишки клинически проявляются атипичным карциноидным синдромом.

В НЭО задней кишки (поперечно-ободочная, нисходящая и прямая кишка) практически не происходит превращение триптофана в серотонин и другие метаболиты, однако в них могут содержаться желудочно-кишечные гормоны. Клиническая симптоматика карциноидного синдрома возникает редко [1].

Обычно при попадании серотонина и других продуктов секреции в портальный кровоток они эффективно метаболизируются печенью, не вызывая системных эффектов. Возникновение карциноидного синдрома часто связывают с нарушением печеночного барьера и выходом пептидов в системный кровоток. Чаще всего это обусловлено наличием метастазов в печени либо первичным поражением бронхов или яичников. На логистической модели была показана корреляция метастазов в печени с уровнем сывороточного и связанного тромбоцитами серотонина, а также с 5-ГИУК мочи [12].

Основными проявлениями карциноидного синдрома являются диарея и приливы. Наличие диареи чаще всего вызвано влиянием серотонина на секрецию и моторику ЖКТ. В частности, серотонин увеличивает секрецию жидкости в кишечнике и скорость прохождения пищевых масс, что создает предпосылки для развития диареи. Другие гуморальные факторы, такие как гистамин, простагландины, тахикинин и др. также могут стимулировать перистальтику и секрецию кишечника и вызывать схваткообразные боли в животе и жидкий стул. Первоначально диарея при карциноидном синдроме носит периодический характер и не имеет каких-либо специфических отличий, однако со временем из-за хронического нарушения секреции и моторики, развития лимфангиоэктазии кишечника и избыточного размножения бактериальной флоры диарея может стать постоянной и сопровождаться приступами болей в животе, тошнотой и рвотой. Характерным признаком является отсутствие облегчения при воздержании от приема пищи.

Типичный прилив при классическом карциноидном синдроме имеет внезапное начало и проявляется розовым либо красным окрашиванием кожи лица, шеи и верхней части туловища (эритематозный тип). В отличие от менопаузального, длительность карциноидного прилива обычно не превышает нескольких минут и он не сопровождается повышенным потоотделением. Со временем у части больных приливы становятся более продолжительными, на лице сохраняется постоянный цианотический оттенок, а нос во время приступа приобретает пурпурно-красный цвет. Частота возникновения приливов варьирует от нескольких раз в сутки до одного-трех приступов за час. Причина приливов, скорее всего, заключается в воздействии тахикининов, нейропептида К, субстанции Р и калликреина, влияние уровня серотонина на возникновение приливов дискутабельно. Прилив может быть спровоцирован употреблением алкоголя или продуктов, содержащих тирамин: бананов, орехов, шоколада [10, 11].

Атипичный прилив может длиться несколько часов и даже дней. Он проявляется багровым окрашиванием кожи. Впоследствии развиваются гипертрофия кожи лица и верхней части шеи, телеангиоэктазии и глубокие морщины. У больных отмечается расширение сосудов коньюктивы и слезотечение, кроме того, возможен акроцианоз верхних конечностей, отек кожи и зуд, головные боли, гипотония, бронхоспазм. Подобные симптомы наблюдаются при НЭО передней кишки и обусловлены избыточной продукцией серотонина и гистамина. Атипичный карциноидный синдром развивается примерно у 5% больных. В редких случаях у пациентов с хроническим атрофическим гастритом и гиперплазией ЕСL-клеток (энтерохромаффиноподобные клетки) развиваются атипичные гистамин-индуцированные приливы с образованием ярко-красных пятен неправильной формы, которые локализуются на лице, основании шеи и руках.

Одним из основных проявлений гормонально-активных опухолей является фиброэластоз эндокарда (синдром Хедингера), так называемое карциноидное поражение сердца. Синдром Хедингера развивается у 60-80% больных, но клинически довольно редко проявляется на ранних стадиях, в большинстве случаев протекая под маской других заболеваний сердечно-сосудистой системы [11, 13, 14].

Серотонин является одним из целого ряда факторов, приводящих к росту соединительной ткани и формированию связанного с опухолью фиброза. Створки клапанов сердца у пациентов с НЭО выделяют большое количество ТGF-β (трансформирующий фактор β), который является мощным стимулятором выработки коллагена. Серотонин, в свою очередь, вызывает повышение продукции ТGF-β и усиливает синтез коллагена интерстициальными клетками клапанов [15].

Карциноидное поражение сердца характеризуется утолщением правых отделов сердца, трехстворчатого клапана и клапанов легочной артерии; примерно в 10% случаев поражаются левые отделы сердца [11, 13, 14]. В эндотелии камер сердца и крупных сосудов образуются фиброзные бляшки, что приводит к деформации клапанов (чаще всего возникает регургитация клапанов со стенозом). Клинически проявляется приступами тахикардии, нарушением ритма, повышением АД, болями в области сердца в сочетании с изменениями на ЭКГ метаболического и ишемического характера.

У больных с карциноидной кардиопатией наличие эхокардиографических признаков коррелирует с уровнем серотонина и тахикинина, а выведение 5-ГИУК с мочой находится в определенном соотношении с тяжестью болезни сердца и прогнозом. Прогрессирующее поражение клапанов ассоциировано с высоким пиковым уровнем 5-ГИУК в моче, в то же время стабильно низкий уровень 5-ГИУК предполагает более благоприятное течение болезни [16]. Фиброз при карциноидном синдроме связан также с секрецией других медиаторов, таких как допамин, эпинефрин, норэпинефрин, гистамин, брадикинин, глюкагон, мотилин, вещество Р, ВИП, хромогранин А, нейрокинины [10, 11]. Эти вещества могут вызывать фиброз сердца и без участия серотонина, но в данном случае они, скорее всего, дополняют действие последнего.

Течение болезни и смертность больных с карциноидным поражением сердца связаны с хронической недостаточностью кровообращения. Примерно 25% смертей от карциноидного синдрома приходится на сердечную недостаточность [1, 11].

При НЭО средней кишки независимо от размера первичной опухоли часто развиваются метастазы в брыжейку с формированием перитонеального фиброза. Существует мнение, что ключевую роль здесь также играет серотонин. В одном из исследований была показана зависимость наличия тканевых образований в брыжейке кишки и соединительнотканных тяжей в брюшной полости и малом тазу от уровня связанного тромбоцитами серотонина крови и 5-ГИУК мочи [12].

Интраабдоминальный фиброз может приводить к частичной или полной непроходимости тонкой, а иногда и толстой кишки, окклюзии сосудов брыжейки с развитием мезентериальной ишемии. Фиброзные тяжи забрюшинного пространства могут сдавливать мочеточники с нарушением функции почек. В редких случаях в результате фиброза развиваются карциноидная артропатия и фибропластическая индурация полового члена (болезнь Пейроне) [17].

У 15% больных классический карциноидный синдром сопровождается одышкой и в некоторых случаях бронхоспазмом. Возникновение бронхоспазма может быть опосредовано серотонином, гистамином и кининами, вызывающими сокращение гладких мышц и отек. В некоторых случаях при бронхоспазме необходимо проводить дифференциальную диагностику с приступами бронхиальной астмы.

Примерно у 5% больных развивается гипоальбуминемия и пеллагра (глоссит, стоматит, кожная сыпь, спутанность сознания). Она вызывается сдвигом в сторону избыточного синтеза серотонина из триптофана, который приводит к дефициту никотиновой кислоты и уменьшению синтеза белка [10-11].

В редких случаях у больных с карциноидным синдромом наблюдаются миопатии [3].

Одним из самых опасных для жизни пациента осложнением карциноидного синдрома является карциноидный криз. Клиническая картина криза характеризуется резкими колебаниями АД с преобладанием гипотензии, нарушением сердечного ритма, тахикардией, стридорозным дыханием, приливами и дисфункцией ЦНС (спутанность сознания и в тяжелых случаях кома). Карцинодные кризы могут возникать спонтанно или провоцироваться анестезией, диагностическими манипуляциями, приемом лекарственных средств, в том числе химиопрепаратов, вызывающих лизис опухоли и выделение в кровоток биологически активных веществ [10, 11].

Нередко больные с гормонально активными неоплазиями до постановки диагноза опухолевого поражения наблюдаются у невропатолога либо психиатра, так как на первый план клинической картины выступают симптомы расстройства ЦНС: неустойчивое настроение, гипертрофированная психоэмоциональная реакция на стрессовые ситуации, нарушения сна, некоторые больные страдают депрессией, страхами, навязчивыми состояниями. Такие пациенты склонны к плаксивости, раздражительности, повышенной мнительности, фиксированы на своем самочувствии. При детальном сборе анамнеза часто выясняется, что начало болезни многие связывают с перенесенным стрессом, который для них явился своеобразным «пусковым механизмом» прогрессивного развития симптоматики. При этом отдельные нарушения поведенческих реакций наблюдались на протяжении нескольких лет и воспринимались как особенности характера.

Заключение

Без сомнения, разнообразие клинических проявлений нейроэндокринных опухолей затрудняет своевременную постановку правильного диагноза, что усугубляет течение болезни и часто приводит к необратимым изменениям органов и систем. Поэтому очень важное значение для пациентов с НЭО приобретает онкологическая настороженность терапевтов, дерматологов, инфекционистов, невропатологов, психиатров и врачей других специальностей, что поможет скорректировать диагностический поиск в нужном направлении при наблюдении таких больных.

Лечение пациентов с НЭО зависит от многих факторов и предполагает мультидисциплинарный поход. В частности, для устранения гиперпродукции гормонов и истощающих симптомов заболевания, даже с паллиативной целью, используется хирургический метод. Однако у большинства пациентов на момент установления диагноза имеются проявления метастатической болезни, осложненной симптомокомплексом карциноидного и других синдромов, которые представляют реальную угрозу для жизни больного. Проведение хирургического вмешательства таким больным затруднено, поэтому предпочтение отдается биологической терапии аналогами соматостатина.

Предпосылкой для использования аналогов соматостатина в лечении НЭО стали следующие факты: описание ингибирующего влияния соматостатина на функцию нейроэндокринных и эпителиальных клеток, идентификация его пяти специфических рецепторов (SSTR1 – SSTR5) и обнаружение их экспрессии в большинстве нейроэндокринных опухолей [18]. Новые данные были получены в исследовании PROMID - это плацебо-контролируемое двойное слепое проспективное рандомизированное исследование эффективности октреотида ЛАР в контроле опухолевого роста у пациентов с метастатическими нейроэндокринными опухолями средней кишки [19]. Данное исследование показало, что Сандостатин ЛАР ингибирует рост метастатических высокодифференцированных НЭО ЖКТ. Медиана времени до прогрессирования в группе Сандостатина ЛАР и плацебо составила 14,3 и 6 месяцев соответственно, и через 6 месяцев стабилизация заболевания отмечена у 66,7% пациентов, получавших Сандостатин ЛАР.

Благодаря широкому использованию аналогов соматостатина в клинической практике удалось существенно повлиять на течение болезни и улучшить качество жизни больных. Клиницисты получили возможность купировать либо контролировать проявления карциноидного синдрома, что значительно снизило процент осложнений и нежелательных явлений. Карциноидные кризы в настоящее время практически не встречаются.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: опухоль, пептиды, гормоны, нейропередатчики, синдром Вернера – Моррисона, амнезия, внимание, фиброз

1. Kaltsas G.A., Besser G.M., Grossman A.B. The diagnosis and medical management of advanced neuroendocrine tumours // Endocrinol Rev. 2004. Vol. 25. Р. 458-511.
2. Jensen R.T. Gastrointestinal endocrine tumours. Gastrinoma // Bailliere’s Clin. Gastroenterol. 1996. Vol. 10. Р. 603-643.
3. Симоненко В.Б., Дулин П.А., Маканин М.А. Нейроэндокринные опухоли. М.: Гэотар-Медиа, 2010. С. 111, 121, 138-139.
4. Soga J., Yakuwa Y. Vipoma/diarrheogenic // J. Exp. Clin. Cancer Res. 1998. Vol. 17. P. 389-400.
5. Chastain M.A. The glucagonoma syndrome: a review of its features and discussion of new perspectives // Amer. J. Med. Sci. 2001. Vol. 321. P. 306-320.
6. Soga J., Yakuwa Y. Somatostatinoma/inhibitory syndrome: a statistical evaluation of 241 reported cases. Syndrome: a statistical evaluation of 173 reported cases (as compared to other pancreatic endocrinomas) // J. Exp. Clin. Cancer Res. 1999. Vol. 18. P. 13-22.
7. Lesurtel M., Soll C., Graf R., Clavien P.A. Role of serotonin in the gepato-gastrointestinal tract: an old molecule for new perspectives // Cell. Moll. Life Sci. 2008. Vol. 65. Р. 940-952.
8. Barnes N.M., Sharp T.A. Review of central 5-HT receptors and their function // Neuropharmacology. 1999. Vol. 38. Р. 1083-1152.
9. Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство по нейроиммуноэндокринологии // М.: Медицина, 2008. С. 79.
10. Caplin M.E., Buscombe J.R., Hilson A.J. et al. Carcinoid tumour // Lancet. 1998. Vol. 352. P. 799-805.
11. Kulke M.H., Mayer R.J. Carcinoid tumours // N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 340. P. 858-868.
12. Woodart P.K., Feldman J.M., Paine S.S., Baker M.E. Midgaut carcinoid tumors: CT findings and biochemical profiles // J. Comput. Assist. Tomogr. 1995. Vol. 19. Р. 400-405.
13. Modlin I.M., Lye K.d., Kidd M.A. 5-decade analysis of 13715 carcinoid tumors // Cancer. 2003. Vol. 97. P. 934-959.
14. Pellikka P.A., Tajik A.J., Khandheria B.K. et al. Carcinoid heart desease: clinical and echocardiografic spectrum in 74 patients // Circulation. 1993. Vol. 87. P. 1188-1196.
15. Jian B. et al. Serotonin mechanisms in heart valve disease i: serotonin-induced upregulation of transforming growth factor beta1 via G-protein signal transduction in aortic valve interstitial cells // Amer. J. Pathol. 2002. Vol. 161. Р. 2111-2121.
16. Moller J.E. et al. Factors associated with progression of carcinoid heart disease // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 348. Р. 1005-1015.
17. Oberg K. Neuroendocrine gastrointestinal tumours-a condenced overview of diagnosis and treatment // Ann. Oncol. 1999. Vol. 10 (Suppl 2). P. S3-S8.
18. Reubi J., Wasser B., Schaer J. et al. Somatostatin receptor sst1-sst5 expression in normal and neoplastic human tissues using receptor autoradiography with subtype-selective ligands // Eur. J. Nucl. Med. 2001. Vol. 28. Р. 836-846.
19. Rinke A., Arnold C. Placebo-Controlled Double-Blind, Prospective Randomized study of effect of Octreotide LAR in the control of tumor groth in patients with metastatic neuroeendocrine MIDGUT tumors // J. Clinical Oncology. 2009. № 22. Р. 8510.