Клинический опыт применения двойной таргетной блокады (пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел) в неоадъювантной терапии раннего HER2-положительного рака молочной железы

Характеристики пациенток

Введение

Как в мире, так и в России рак молочной железы (РМЖ) сохраняет ведущие позиции в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями. В общей структуре онкологической заболеваемости в РФ в 2017 г. РМЖ (11,5%) занимал второе место после рака кожи (12,5%, с меланомой – 14,2%). РМЖ (21,0%) является ведущей онкологической патологией у женского населения РФ [1].

В 2018 г. в Российской Федерации с впервые установленным диагнозом РМЖ поставлено на учет 64 544 больных. В Сибирском федеральном округе зарегистрирована 7971 пациентка, в том числе в Иркутской области – 1165 [2].

Несмотря на то что свыше 70% пациенток имеют раннюю стадию РМЖ [2], смертность от него среди женского населения сохраняется на высоком уровне – почти 30 на 100 тыс. населения [1].

Общая и бессобытийная выживаемость при раннем РМЖ зависит не только от стадии заболевания, но и от молекулярно-биологического подтипа опухоли. Основной фактор высокого риска рецидива – гиперэкспрессия рецептора эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2) на поверхности опухолевой клетки, относящегося к трансмембранным рецепторам с активностью тирозинкиназы, что является следствием амплификации гена HER2 в 17-й хромосоме [3].

План лечения также зависит от молекулярно-биологического подтипа РМЖ и стадии заболевания. Согласно клиническим рекомендациям RUSSCO, неоадъювантная лекарственная терапия может улучшить безрецидивную и общую выживаемость лишь в случае достижения полного патоморфологического ответа [4].

Анализ результатов крупных клинических иcследований с доступными данными о полном морфологическом ответе (pCR) показал, что стандартные режимы химиотерапии (антрациклины ± таксаны) перед или после операции не демонстрируют достоверных отличий [5].

Добавление трастузумаба (рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело против HER2) к стандартным режимам химиотерапии в неоадъювантном режиме в рамках исследования NOAH значительно увеличивало частоту объективного ответа на лечение – 81 против 73% (р = 0,18) и частоту полных патоморфологических ответов – до 43 против 23% (р = 0,002) [6].

Примерно у 15% больных HER2-положительным РМЖ отмечается первичная или приобретенная резистентность к трастузумабу [7].

С целью преодоления одного из механизмов резистентности к трастузумабу разработано еще одно моноклональное антитело пертузумаб (Перьета). Пертузумаб связывается с доменом II HER2, блокируя лиганд-индуцированную HER2/HER3-гетеродимеризацию (то есть удвоение рецепторов и, как следствие, их активация) [8].

В исследовании NeoSphere оценивали достижение полного патоморфологического ответа при назначении комбинации трастузумаба и доцетаксела с пертузумабом в нео­адъювантном режиме. Полный патоморфологический ответ в группе пертузумаба и трастузумаба с доцетакселом отмечался практически в два раза чаще, чем в группе стандартной терапии трастузумабом и доцетакселом. Частота pCR составила 45,8% [9]. На основании проведенных клинических исследований получено разрешение на использование этой схемы в клинической практике и включение ее в стандартное лечение в соответствии с рекомендациями NCCN [10].

Материал и методы исследования

Исследование выполнено на базе Иркутского областного онкологического диспансера. Проведен ретроспективный анализ результатов лечения 20 пациенток, получавших лечение в отделении дневного стационара противоопухолевой лекарственной терапии солидных опухолей Иркутского областного онкологического диспансера в 2017–2019 гг. Основными критериями включения в исследование стали возраст старше 18 лет, наличие раннего HER2-позитивного РМЖ, подтвержденного результатами морфологического исследования (гистологического, иммуногистохимического, генетического), наличие опухоли молочной железы более 2 см или пораженных регионарных лимфоузлов (подтвержденных результатами морфологического исследования – цитологического или гистологического), состояние на момент включения по ECOG 0–1, удовлетворительные лабораторные показатели. У всех пациенток был диагностирован HER2-позитивный РМЖ в стадии IIB–IIIA. Все больные имели по одному и более признаку неблагоприятного прогноза: опухоль более 2 см, метастатическое поражение подмышечных лимфоузлов, эстроген-негативный статус опухоли, высокий индекс пролиферации Ki-67.

Индивидуальные планы лечения пациенток были составлены на основании решения общего мультидисциплинарного консилиума диспансера. Больные получали нео­адъювантную терапию по схеме:

1) четыре курса – комбинация с антрациклинами в первый день каждого 21-дневного цикла:

• доксорубицин 60 мг/м² – внутривенная инфузия;
• циклофосфамид 600 мг/м² – внутривенная инфузия;

2) четыре курса – комбинация двойной блокады рецептора HER2/neu с доцетакселом в первый день каждого 21-дневного цикла:

• пертузумаб: первое введение, нагрузочная доза – 840 мг в виде внутривенной капельной инфузии в течение 60 минут, со второго введения – в дозе 420 мг;
• трастузумаб: первое введение, нагрузочная доза – 8 мг/кг в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии, далее со второго введения – в дозе 6 мг/кг;
• доцетаксел 75 мг/м² внутривенно капельно в течение часа.

Лечение проводилось на фоне профилактической антиэметогенной, десенсибилизирующей и дезинтоксикационной инфузионной терапии.

Эффект оценивали клинически в процессе лекарственного противоопухолевого лечения с применением инструментальных методов исследования – рентгенологического (маммография) и ультразвукового. Отмечался полный ответ (исчезновение всех опухолевых очагов, уменьшение лимфоузлов до 10 мм и менее) и частичный ответ (уменьшение опухолевых очагов от 30% и более).

Следует отметить, что достижение полного клинико-рентгенологического ответа опухоли создает некоторые сложности на этапе планирования и выполнения хирургической операции, а также на этапе морфологической оценки лечебного патоморфоза из-за отсутствия макроскопического опухолевого узла и возможности визуального контроля. В связи с этим большинству пациенток провели маркировку первичной опухоли для эффективного контроля опухолевого очага на хирургическом и морфологическом этапах. По окончании неоадъювантного лечения пациенткам выполнено хирургическое вмешательство в объеме радикальной резекции молочной железы, радикальной маст­эктомии. На основании заключения гистологического исследования оценивали патоморфологический ответ. Для оценки патоморфологического ответа использовали системы определения методом Лавниковой и систему RCB. Затем в адъювантном режиме назначали терапию исходя из гормонально-рецепторного статуса опухоли и патоморфологического ответа на неоадъювантную терапию.

Критерии полного патоморфологического ответа

Показано, что при использовании разных систем имеют место отличия в оценке частоты полного морфологического регресса, что усложняет прогнозирование эффективности лечения. В клинических рекомендациях Европейского общества онкологов (ESMO) для определения выраженности лечебного эффекта первичного РМЖ приводится система «ложа остаточной опухоли» (Residual Cancer Burden – RCB), подразделяющая изменения от полного патоморфологического ответа (pCR) до выраженной остаточной опухоли [11].

Система RCB – математическая модель, предложенная W. Symmans и соавт. в 2007 г. на основании оценки некоторых характеристик остаточной опухоли и кривых безрецидивной выживаемости больных. Авторы исследования предложили формулу, учитывающую микроскопические размеры ложа опухоли, выраженность инвазивного компонента, рассчитанную на основании процента карциномы in situ и инвазивного рака в опухоли, число лимфатических узлов с метастазами, наибольший диаметр метастаза в лимфоузле [12].

Класс остаточной опухоли (остаточная опухолевая нагрузка):

• RCB-0 (pCR, полный патоморфологический ответ) – значение индекса 0;
• RCB-I (минимальная остаточная опухоль) – менее 1,36, низкий риск прогрессирования заболевания;
• RCB-II (умеренная остаточная опухоль) – 1,36–3,28, промежуточный риск прогрессирования заболевания;
• RCB-III (выраженная остаточная опухоль) – более 3,28, высокий риск прогрессирования заболевания [13].

Результаты

В исследование с июля 2017 по август 2019 г. было включено 20 пациенток, большинство из них (60%) молодого возраста – от 30 до 39 лет. У всех больных наблюдалась стадия IIB либо IIIA, опухоли имели морфологическое строение инвазивной карциномы неспецифицированного типа G2, рецепторный статус различный. У большинства пациенток регистрировался высокий индекс пролиферативной активности Ki-67 (таблица). У одной больной в процессе лечения выявлено метастатическое поражение головного мозга, назначена терапия трастузумабом эмтанзином. 95% пациенток получили восемь курсов неоадъювантной терапии. У 90% больных на фоне лечения клинически достигнут полный ответ. Этим пациенткам выполнено хирургическое лечение, объем оперативного пособия определялся исходным размером опухоли, объемом молочной железы. У всех больных оценивали патоморфологический ответ по системе RCB.

В результате проведенной неоадъювантной терапии с применением двойной таргетной блокады полный патоморфологический ответ pCR достигнут в 90% случаев.

Обсуждение

В рутинную клиническую практику Иркутского областного онкологического диспансера давно вошло определение рецептора эпидермального фактора роста 2-го типа (HER2-статус) на поверхности опухолевых клеток иммуногистохимическим методом и определение амплификации гена HER2 (ERBB2) методом FISH-гибридизации. Для прогнозирования заболевания, подбора адекватной противоопухолевой, в том числе таргетной, терапии необходимо установить молекулярно-биологический подтип опухоли молочной железы, а также индекс пролиферации Ki-67 [14].

При раннем РМЖ особое значение придается неоадъювантной или предоперационной лекарственной терапии – одному из перспективных и активно развивающихся направлений онкологии. Эффективное предоперационное системное лечение модифицирует последующий хирургический этап, способствует элиминации субклинических микрометастазов, а также позволяет оценить чувствительность карциномы к проводимой терапии. Однако основной ее целью является достижение полной морфологической регрессии, выражающейся в повышении выживаемости без прогрессирования и, как следствие, общей выживаемости. Таким образом, для проведения неоадъювантного лечения необходимо подбирать наиболее эффективную схему, при которой достижение pCR будет более вероятным [11].

Добавление трастузумаба к стандартной химиотерапии в нео­адъювантном режиме при раннем HER2-позитивном РМЖ изучали в рамках рандомизированного исследования NOAH. 228 пациенток получали химиотерапию: три цикла доксорубицина и паклитаксела, четыре цикла паклитаксела, три цикла циклофосфамида, метотрексата и 5-фторурацила с добавлением или без добавления трастузумаба. В итоге добавление трастузумаба не только достоверно увеличило частоту полных патоморфологических ответов до 81%, но и улучшило показатель бессобытийной трехлетней выживаемости до 71% по сравнению с 56% в группах больных, не получавших трастузумаб [6].

Трастузумаб связывается с субдоменом IV HER2-рецептора, маркирует опухолевую клетку для распознавания естественными киллерами (NK-клетки), а также нарушает работу сигнал-трансдукторных систем внутри клетки, что приводит к прекращению роста клетки и апоптозу [6].

Пертузумаб связывается с внеклеточным доменом II рецептора HER2 опухоли и препятствует димеризации (образованию пар) рецепторов. Пертузумаб и трастузумаб имеют разные точки приложения на рецепторе HER2. Понимание механизма действия пертузумаба позволяет предположить, что пертузумаб и трастузумаб должны использоваться одновременно для блокирования различных субдоменов рецептора HER2 и прерывания нескольких сигнальных путей [8].

В крупном многоцентровом открытом рандомизированном клиническом исследовании II фазы, посвященном оценке эффективности пертузумаба и/или трастузумаба в комбинации с препаратами из группы таксанов в качестве неоадъювантной терапии, NeoSphere (Neoadjuvant Study of Pertuzumab and Herceptinin Early Regimen Evaluation; NCT00545688) доказана достоверно более высокая эффективность комбинации «пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел». В рамках исследования 417 пациенток с ранним HER2-позитивным РМЖ были рандомизированы на четыре группы по четыре цикла терапии комбинациями:

• трастузумаб + доцетаксел;
• пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел;
• пертузумаб + трастузумаб;
• пертузумаб + доцетаксел.

Наибольшая частота полного патоморфологического ответа наблюдалась в группе триплета – 45,8%. Пятилетняя безрецидивная выживаемость достигла 84%. При этом частота нежелательных явлений была сопоставима во всех группах [9].

Частота pCR во всех группах была на высоком уровне – не только на фоне применения комбинаций цитотоксической терапии с таргетным агентом (доцетаксел + трастузумаб – 29%, доцетаксел + пертузумаб – 24%), но и в группе трастузумаба и пертузумаба (16,8%). Следовательно, добиться полного ответа опухоли удалось в отсутствие цитостатиков, что может оказаться ценным клиническим решением для пациенток с противопоказаниями к назначению химиотерапии. Интересно, что частота полного патоморфологического ответа во всех группах чаще регистрировалась у пациенток с эстроген-отрицательным рецепторным статусом – 63,2% в группе терапии пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом [9].

Еще одно крупное многоцентровое рандомизированное исследование II фазы TRYPHAENA (NCT00976989) было посвящено анализу токсичности, прежде всего кардиотоксичности, при назначении комбинации пертузумаба и трастузумаба с одним из трех неоадъювантных режимов:

• одновременное применение пертузумаба, трастузумаба и антрациклин-содержащей химиотерапии;
• антрациклин-содержащая химиотерапия с последующим назначением пертузумаба и трастузумаба;
• отсутствие антрациклинов, назначение анти-HER2-дуплета одновременно с карбоплатином и доцетакселом [12].

По результатам исследования, какого-либо достоверного различия между группами не выявлено. Ни в одной из исследуемых групп не зафиксировано нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы [15].

Выводы

Достижение полной морфологической регрессии опухоли стало рутинным в клинической практике благодаря персонифицированному подходу к терапии, а также активному применению интервенционных технологий на всех этапах лечения.

Актуальным остается вопрос эскалации и деэскалации таргетной терапии раннего РМЖ. Данные международных клинических исследований показывают, что при назначении комбинации пертузумаба и трастузумаба с химиотерапией в неоадъювантном режиме значительно большая доля пациенток достигает полного патоморфологического ответа (в отличие от групп сравнения).

В настоящее время применение двойной таргетной терапии HER2-позитивного раннего РМЖ рассматривается прежде всего при наличии факторов неблагоприятного прогноза, таких как размер опухоли более 2 см, наличие метастатического поражения подмышечных лимфоузлов, эстроген-негативный статус опухоли, высокий индекс пролиферации Ki-67. Высока вероятность, что именно на фоне этой терапии будет достигнут полный патоморфологический ответ [16].