Клинико-лабораторная эффективность препарата Лизобакт® у детей с острыми респираторными заболеваниями

Продолжительность катаральных явлений у детей с ОРИ

Таблица 1. Динамика уровня секреторного иммуноглобулина A (мкг/л) в слюне у больных ОРИ в зависимости от проводимой терапии

Таблица 2. Динамика метаболической активности микрофлоры ротовой полости у детей с ОРИ с учетом проводимой терапии (M ± m)

Введение

Острые респираторные заболевания (ОРЗ) остаются актуальной проблемой мирового здравоохранения. В большей степени ОРЗ подвержены дети. В настоящее время идентифицировано свыше 200 инфекционных агентов, вызывающих ОРЗ [1]. Острые респираторные инфекции, в частности пневмонии, – одна из распространенных причин смерти в детском возрасте. По данным Всемирной организации здравоохранения, от 1,4 до 1,8 млн детей в возрасте до пяти лет ежегодно умирают от пневмонии, что превышает суммарное количество летальных исходов от СПИДа, малярии и кори в мире [2, 3]. У 80% детей в возрасте до трех лет регистрируется не менее одного случая острых инфекций среднего уха, к семи годам этот показатель возрастает до семи случаев не менее чем у 40% детей [4]. Высокая распространенность циркулирующих респираторных вирусов в детской популяции, их видовое и генетическое разнообразие, контагиозность, а также нестойкость и строгая типоспецифичность иммунитета становятся причиной частых повторных заболеваний, что в свою очередь может приводить к формированию рецидивирующих и хронических воспалительных процессов органов дыхания. Среди бактериальных возбудителей ключевую роль играют пиогенные стрептококки, особенно бета-гемолитический стрептококк группы A, а также стрептококки групп C и G, Mycoplasma рneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Arcanobacterium haemolyticum, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis. 

Слизистые оболочки верхних дыхательных путей служат резервуаром для разнообразного микробного сообщества – как комменсалов, так и указанных выше потенциальных патогенов [5], которые в определенных условиях реализуют свойства возбудителя и вызывают развитие инфекционного процесса. Ключевым моментом развития ОРЗ является колонизация слизистой оболочки бактериальными возбудителями. Эволюционно сформированная система мукозального иммунитета, обеспечивающая поддержание колонизационной резистентности, включает целый комплект функциональных элементов. В частности, ОРЗ обусловлены различными нарушениями в системе специфической и неспецифической резистентности организма, связанными с преморбидным фоном и иммунодефицитным состоянием на фоне инфекционного процесса [6]. Как известно, у детей способность организма к выработке интерферона, равно как и содержание секреторного IgA, лизоцима, снижены [7]. В то же время не только состояние иммунной защиты, включающей неспецифические (тканевые барьеры, макрофаги, естественные киллеры, лизоцим, комплемент, острофазовые белки, цитокины и др.), а также специфические факторы, определяет развитие и течение патологического процесса и саногенеза. Способность бактерий преодолевать антимикробную защиту организма хозяина характеризует адаптационные возможности микробных клеток и обусловливает присоединение бактериальных осложнений при острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ), а их персистенция как форма симбиоза микробов и организма человека становится причиной повторных эпизодов респираторных инфекций. Один из таких механизмов – защита (изоляция) пептидогликана клеточной стенки от факторов иммунитета путем ее экранирования, продукции секретируемых протеаз, инактивирующих защиту хозяина (антилизоцимная, антиинтерфероновая, антикомплементарная активность), образования форм с отсутствием (дефектом) клеточной стенки бактерий (L-формы, микоплазмы), а также антигенная мимикрия [7].

Лизоцим (эндогенный и алиментарный) является одним из древнейших факторов неспецифической защиты организма. В настоящее время лизоцим относят к полифункциональным белкам, поскольку помимо известной ферментативной активности (в частности, мурамидазной) они способны к неферментативному действию на клетки, включающему прежде всего связывание с цитоплазматической мембраной и нарушение ее проницаемости, в результате чего проявляется выраженный антимикробный эффект, имеющий место и после потери их мурамидазной активности. С учетом мембранотропной активности исследователи отнесли лизоцим к группе антимикробных белков и пептидов (АМБП) – перспективной альтернативы антибиотикам для борьбы с возбудителями ряда заболеваний [8, 9]. АМБП являются важной составляющей врожденного иммунитета.

Лизоцим содержится во всех тканях и биологических жидкостях организма – слюне, слезной жидкости, носовом секрете, сыворотке крови, слизистой оболочке кишечника, участвует в подержании колонизационной резистентности и ограничивает размножение в этих средах сапрофитов. В высокой концентрации он также содержится в гранулах полиморфноядерных лейкоцитов и макрофагах легких. При разрушении этих клеток лизоцим выделяется во внеклеточную жидкость. Установлено, что при нарушении динамического равновесия между организмом и окружающей средой резко снижается уровень эндогенного лизоцима [10]. Лизоцим и лизоцимсодержащие препараты применяются для восполнения дефицита эндогенного лизоцима. Доказан иммуномодулирующий механизм действия лизоцима, заключающийся в нормализации функций нейтрофилов и макрофагов, клеточных и ряда гуморальных факторов иммунитета. Особый интерес представляют данные о его регулирующем эффекте в отношении микрофлоры различных биотопов.

Одним из препаратов лизоцима, прошедших широкую клиническую апробацию в нашей стране, является препарат Лизобакт® (производитель АО «Босналек», Босния и Герцеговина). Активным компонентом препарата наряду с лизоцимом является пиридоксин (витамин В₆), который является коэнзимом и не изменяет фармакологические свойства лизоцима. Пиридоксин оказывает защитное действие на слизистую оболочку рта и ротоглотки, а также поддер­живает целостность эндотелия, положительно влияет на иммунитет [11–13]. Совместное применение витамина В₆ и лизоцима позволяет стимулировать резистентность слизистой оболочки полости рта к патологическим возбудителям.

Для оценки клинико-лабораторной эффективности препарата Лизобакт® проведено открытое сравнительное наблюдение в параллельных группах.

Материал и методы

Под наблюдением находились 60 детей с ОРИ в возрасте от трех до семи лет. Все больные с момента поступления в стационар получали общепринятую базисную терапию. 30 пациентов основной группы в комплексной терапии получали лизоцимсодержащий препарат Лизобакт®, 30 пациентов группы сравнения – традиционную симптоматическую терапию, включавшую антигистаминные, жаропонижающие препараты, сосудосуживающие назальные капли, муколитические средства, витамины. Антибактериальные препараты назначали в случае развития осложнений. Лизобакт® применяли с первого дня госпитализации (второй-третий день заболевания) в зависимости от возраста по одной таблетке три раза в день в течение всего острого периода ОРИ, а также в периоде ранней реконвалесценции. Подбор больных проводился методом случайной выборки. За время наблюдения аллергических реакций и побочного действия на фоне использования лизоцима не зарегистрировано.

У всех пациентов заболевание протекало в среднетяжелой форме, чаще отмечалось сочетание острого ринофарингита и поражения дыхательных путей в виде острого ларинготрахеита – 18 (60%) и 15 (50%) больных и острого бронхита –  9 (30%) и 3 (10%) пациентов соответственно. На момент госпитализации у всех пациентов наблюдались катаральные явления, симптомы интоксикации. Более половины участников относились к категории часто болеющих, поскольку имели четыре и более случая ОРИ за предыдущий год.

Результаты и обсуждение

При анализе динамики регресса клинических симптомов ОРИ в исследуемых группах было установлено, что использование препарата лизоцима обеспечивало более раннее купирование лихорадки (3,8 ± 1,2 и 4,96 ± 1,1 суток соответственно; р < 0,001), вялости (2,3 ± 1,2 и 3,9 ± 1,1 суток соответственно; р < 0,001), снижения аппетита (2,8 ± 0,9 и 4,3 ± 1,3 суток соответственно; р < 0,001), бледности кожных покровов (2,9 ± 1,1 и 4,6 ± 1,2 суток соответственно; р < 0,001). У пациентов основной группы достоверно быстрее исчезали катаральные явления (рисунок): гиперемия слизистой оболочки ротоглотки – на 4,8 ± 0,7 дня, затрудненное носовое дыхание – на 4,7 ± 0,7 дня, ринорея – на 4,6 ± 0,6 дня, кашель – на 6,2 ± 0,9 дня. В группе сравнения указанные симптомы сохранялись 6,9 ± 0,9, 6,85 ± 0,5, 6,3 ± 0,6 и 7,34 ± 1,1 дня соответственно (p < 0,001). Включение препарата лизоцима в комплексную терапию ОРИ благоприятно влияло на течение заболевания. При этом у пациентов основной группы реже развивались осложнения, и, как следствие, они реже нуждались в антибактериальной терапии – 6 (20%) против 19 (63%) (различия достоверны по критерию χ², p < 0,05) (рисунок).

При изучении состояния мукозального иммунитета ротовой полости у 15 детей основной группы в остром периоде ОРИ были получены интересные данные о содержании секреторного IgA слюны. У равного количества пациентов (по пять пациентов) наблюдались сниженный (первая подгруппа), резко повышенный (вторая подгруппа) и нормальный (третья подгруппа) уровни секреторного IgA слюны. Аналогичная ситуация имела место в группе сравнения (табл. 1). На фоне проводимого лечения у всех больных основной группы с исходно сниженным секреторным IgA отмечалось его достоверное повышение – с 44 ± 9,3 до 241,4 ±  57,47 мкг/л (р < 0,05). В то же время в группе сравнения дефицит секреторного IgA сохранялся, что свидетельствовало о снижении местного иммунитета. У детей с повышенным уровнем секреторного IgA в слюне до начала лечения, свидетельствовавшем об адекватном реагировании защитной системы организма, на фоне лечения показатель пришел в норму (снижение с 1005 ± 275,5 до 299,6 ± 57,86 мкг/л). В группе сравнения зафиксирована лишь тенденция к нормализации (снижение с 1026 ± 415 до 765 ± 294,9 мкг/л (р > 0,05)).

Таким образом, динамика содержания секреторного IgA в слюне детей с ОРИ подтверждает опосредованное иммуномодулирующее влияние препарата Лизобакт®, обусловленное, по всей видимости, снижением микробной нагрузки и восстановлением нормобиоценоза слизистой оболочки ротоглотки. В то же время традиционная терапия не обеспечивает нормализации показателей местного иммунитета.

Для подтверждения гипотезы о положительном влиянии лизоцима на состояние микрофлоры ротоглотки было проведено исследование метаболитного профиля образцов слюны, собранных при поступлении в стационар и на 14-й день лечения. Установлено, что у больных ОРИ исходно наблюдалось снижение (в 2,5 раза) абсолютной концентрации короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) по сравнению с нормой (норма > ОРВИ (1,01 ± 0,05 > 0,39 ± 0,09 мг/г)). Это свидетельствовало о сниженной активности и численности популяций микроорганизмов индигенной (облигатной) микрофлоры полости рта и глотки в результате внедрения вируса и развития воспалительного процесса.

У пациентов с ОРВИ, получавших лизоцимсодержащий препарат в составе комплексной терапии, после проведенного курса лечения абсолютное содержание КЦЖК увеличилось (табл. 2).

При исследовании профилей отдельных КЦЖК выявлено повышение относительного содержания пропионовой кислоты (до 0,182 ± 0,006 Ед) у 80% больных при снижении уровня уксусной кислоты (до 0,797 ± 0,007 Ед). Данный факт может говорить об увеличении численности и активизации анаэробного звена микрофлоры, представленного в основном популяциями микроорганизмов рода Bacteroides, пропионибактерий и др. Однако у 8 (20%) пациентов до лечения повышался в основном уровень уксусной кислоты (до 0,878 ± 0,008 Ед), что могло быть обусловлено активацией аэробных микроорганизмов (стрептококков, стафилококков и др.), относящихся к факультативной и остаточной микрофлоре. При этом в обоих случаях нарушение качественного состава микроорганизмов сопровождалось снижением активности и количества облигатной, в том числе молочнокислой, флоры (в частности, бифидобактерий, лактобацилл).

После курса терапии у пациентов основной группы профиль кислот фактически нормализовался, что могло означать восстановление активности облигатной микрофлоры и нормализацию баланса аэробно-анаэробных популяций микроорганизмов. В группе сравнения прослеживалась аналогичная тенденция, однако достоверных изменений со стороны качественного содержания кислот не выявлено.

При изучении суммарного относительного содержания изокислот (рИзоСn) у больных исследуемых групп исходно отмечалось их снижение. Как известно, изомеры КЦЖК образуются в результате жизнедеятельности микроорганизмов, утилизирующих пептиды. Аэробные микроорганизмы (стрептококки и стафилококки), некоторые бациллы рассматриваются как сильнейшие протеолитики. Анаэробные микроорганизмы также обладают способностью к протеолизу, но их активность менее выражена. Следовательно, протеолитическая активность аэробных и анаэробных популяций факультативных и остаточных микроорганизмов у больных ОРВИ до проведения терапии была несколько снижена. На фоне лечения относительное содержание изокислот в основной группе увеличилось (в группе сравнения осталось сниженным). Это говорило о восстановлении протеолитической активности указанных популяций микроорганизмов у пациентов, получавших лизоцимсодержащий препарат.

Было изучено отношение суммы изокислот к кислотам с неразветвленной цепью у больных до и после проводимой терапии. Его исходное снижение могло быть обусловлено истончением слоя приэпителиальной защиты и муцинообразования. В основной группе после лечения отмечалось его повышение, что свидетельствовало о восстановлении слоя приэпителиальной защиты. В то же время в группе сравнения имело место незначительное повышение данного параметра.

Заключение

Включение лизоцимсодержащего препарата Лизобакт® в традиционную схему терапии ОРИ у детей способствовало более быстрому купированию интоксикации (лихорадки, вялости, снижения аппетита), катаральных явлений (гиперемии слизистой оболочки ротоглотки, ринита, кашля). Положительные изменения микробиоценоза полости рта и глотки на фоне применения препарата Лизобакт®, а именно повышение количества и активности облигатной микрофлоры, снижение активности факультативных и остаточных микроорганизмов, нормализация баланса аэробно-анаэробных популяций микроорганизмов и восстановление процессов протеолиза и муцинообразования, сопровождались нормализацией уровня секреторного IgA в ротоглотке.

Таким образом, включение лизоцимсодержащего препарата Лизобакт® в комплексную терапию ОРИ обеспечивает восстановление местного гомеостаза ротовой полости к концу периода ранней реконвалесценции.