Когнитивные нарушения у больных сахарным диабетом

Термин «диабетическая энцефалопатия» уже стал привычным для специалистов, работающих с пациентами, страдающими сахарным диабетом (СД). Ведущими клиническими проявлениями, ассоциированными с этим термином, являются различные расстройства когнитивной сферы, затрудняющие не только взаимодействие с лечащим врачом (в частности, нарушенная комплаентность и связанное с этим некорректное выполнение врачебных рекомендаций), но и отношения с членами семьи и рабочим коллективом (в частности, снижение работоспособности и эффективности выполнения возложенных обязанностей, а также эмоционально-личностные изменения).

Проблема когнитивных расстройств неспроста заботит медицинское и научное сообщество. Так, согласно эпидемиологическим данным, тяжелой степенью когнитивных нарушений (деменцией) страдают около 40 млн человек, при этом полагают, что их число будет удваиваться каждые 20 лет [1]. Среди причин на первом месте стоит нейродегенеративная патология, прежде всего болезнь Альцгеймера (до 60% случаев). Свой вклад вносят заболевания сердечно-сосудистой системы (не менее 20% случаев) [2].

Влияние сахарного диабета на когнитивные функции также не вызывает сомнений, причем чаще когнитивные нарушения развиваются при СД 2 типа. Так, в метаанализе исследований, проведенных в странах Европы, Азии и Америки, показано повышение риска когнитивных нарушений на 60% у пациентов с СД по сравнению с лицами без диабета [3]. Сахарный диабет 2 типа увеличивает риск развития когнитивных нарушений на 50%, что проявляется снижением внимания, скорости и обработки освоения двигательных навыков, нарушением вербальной памяти.

С учетом роста заболеваемости СД в последние годы, а также увеличения продолжительности жизни проблема когнитивных нарушений становится крайне важной как в части исследования их патогенеза, так и в части разработки патогенетической терапии [4].

На самом деле данная проблема еще масштабнее по своему охвату. Установлено, что нарушение углеводного обмена уже ассоциируется с риском развития когнитивных расстройств, то есть на стадии, когда диагноз СД еще неправо­мерен.

Анализ литературы свидетельствует, что тяжесть СД влияет на риск развития деменции, у лиц без СД, но с более высоким уровнем глюкозы риск развития когнитивных нарушений повышен (р = 0,001) [5]. В ряде исследований продемонстрирована более важная роль в развитии когнитивных нарушений резистентности к инсулину, чем увеличенного уровня глюкозы натощак [6]. Метаболический синдром также является фактором риска развития когнитивных нарушений [7, 8].

Таким образом, не только СД оказывает значительное влияние на риск развития когнитивных нарушений и деменции, но и предиабет [9, 10].

Патогенез и факторы риска развития когнитивных нарушений при сахарном диабете

В основе патогенеза когнитивных расстройств при СД лежит дисфункция инсулиновых рецепторов, которые экспрессируются в области тела нейрона, а также в синаптических окончаниях в области гиппокампа, играющего важную роль в формировании памяти [11–13]. В головном мозге в норме инсулин непосредственно влияет на передачу сигналов в гиппокампе путем увеличения экспрессии рецепторов N-метил-D-аспартата, а также регулирует концентрацию нейротрансмиттеров: ацетилхолина, норадреналина, адреналина и способствует накоплению γ-аминомасляной кислоты на постсинаптической мембране, что влияет на улучшение обучаемости и формирования памяти [14–16]. Несмотря на влияние передачи сигналов инсулиновых рецепторов на поддержание нормальных когнитивных функций, не было доказано предотвращения их снижения на фоне терапии инсулином, при этом у некоторых пациентов даже ухудшились некоторые домены памяти [17, 18].

Другой важной функцией инсулина в головном мозге является повреждение митохондрий на пресинаптическом уровне в гиппокампе [10]. Действие инсулина на митохондрии синаптической терминали может уменьшать β-амилоид. Данное снижение функции митохондрий связано с эпигенетическим замалчиванием ядерной ДНК и нарушением репарации ДНК, а также снижением транскрипции компонентов цепи переноса электронов, что приводит к повреждению и гибели нейронов.

Одним из звеньев патогенеза когнитивных нарушений при СД является увеличение в головном мозге экспрессии провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины 6 и 1β, ядерный фактор kB [19].

Особое значение в патогенезе деменции при СД отводится окислительному стрессу. Накопление активных форм кислорода в нейронах головного мозга активирует несколько клеточных путей, что усиливает воспаление и прогрессирование нейродегенерации [20]. Повышение уровня фактора некроза опухолей ингибирует передачу сигналов инсулина, что приводит к увеличению активных форм кислорода и прогрессированию когнитивных нарушений [10, 21].

Сахарный диабет способствует прогрессированию атеросклероза вследствие повреждения эндотелия сосудов разного калибра. Неудивительно, что осложнения на фоне атеросклеротического поражения мозговых сосудов, ассоциированные с влиянием на высшие психические функции, также связаны с сахарным диабетом.

Цереброваскулярные заболевания вносят существенный вклад в формирование симптомокомплекса диабетической энцефалопатии.

В исследовании, проведенном в ФГБНУ «Научный центр неврологии», продемонстрировано раннее развитие хронических цереброваскулярных заболеваний у пациентов с СД 2 типа, в основе которого лежали гемореологические изменения, изменения сосудистой стенки, а также ускорение прогрессирования атеросклероза [22].

Несмотря на множество путей формирования когнитивных нарушений при СД, патогенез деменции до конца неясен. Определенную роль в этом может играть дефицит витамина В₁₂, ассоциированный с длительным приемом метформина [23, 24].

Контроль гликемии и длительность заболевания признаны факторами риска развития когнитивных нарушений у пациентов с СД 1 типа. В исследованиях DCCT и EDIC у лиц с высоким уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) (> 8,8%) наблюдалось умеренное снижение скорости движений и психомоторных доменов по сравнению с пациентами, у которых уровень HbA1c был более низким (< 7,4%) [25]. Среди детей степень выраженности когнитивных нарушений была выше у тех, кому диагноз был поставлен в возрасте до семи лет [10].

При СД 2 типа влияние таких факторов, как длительность заболевания и уровень гликемии натощак, на время дебюта когнитивных нарушений до конца не изучено. Данные литературы в этом отношении противоречивы. Так, некоторые исследователи указывают на то, что когнитивные нарушения могут быть более ранним осложнением СД 2 типа у пациентов с повышенной гликемией натощак [26]. В Утрехтском исследовании не было выявлено влияния длительного течения СД 2 типа на более быстрое прогрессирование когнитивных нарушений по сравнению с контрольной группой [27]. В другом исследовании, наоборот, была отмечена более высокая скорость снижения когнитивных функций у пациентов с СД 2 типа с течением времени [28].

Частым осложнением СД является диабетическая автономная (вегетативная) нейропатия (ДАН). Однако диагностика данного состояния при диабете остается невысокой. Развитие ДАН ассоциировано с плохим контролем артериального давления и повышенным риском инсульта, которые являются факторами риска развития когнитивных нарушений и деменции. В некоторых публикациях сообщается о более низких результатах выполнения когнитивных тестов для оценки зрительной памяти у пациентов с ДАН по сравнению с пациентами без СД, а также с СД без ДАН [10]. При этом не выявлено влияния на снижение вербальной памяти.

Существует несколько гипотез влияния ДАН, в частности развития ортостатической гипотензии, на формирование когнитивных нарушений. При нейродегенеративных заболеваниях ортостатическая гипотензия и когнитивные нарушения могут быть обусловлены общим патологическим процессом, вызванным повреждением участков головного мозга, играющих роль в регуляции когнитивных функций и вегетативном контроле. Кроме того, ортостатическая гипотензия может вызывать церебральную гипоперфузию, которая также участвует в формировании и нарастании когнитивных нарушений. Резкие изменения артериального давления вследствие дизавтономии могут усугубить нарушение мозгового кровотока и, как следствие, привести к когнитивной дисфункции. Ортостатическая гипотензия, нарушение регуляции артериального давления, изменение вариабельности сердечного ритма вызывают изменения в белом веществе головного мозга, которые визуализируются при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ), асимптомные церебральные инфаркты, накопление повреждения белого вещества повышают вероятность и скорость снижения когнитивных функций в будущем [10].

Таким образом, патогенез когнитивных нарушений при СД многогранен, в связи с чем становится очевидным, что методы профилактики и лечения должны учитывать все возможные для каждого конкретного пациента нюансы.

Диагностика когнитивных нарушений

Пока не существует золотого стандарта клинической диагностики когнитивных нарушений при СД. Наиболее часто с этой целью используют краткую шкалу оценки психического статуса (MMSE) и Монреальскую шкалу оценки когнитивных функций (МоСА). Однако нередко требуется более расширенная оценка функций и навыков пациента. Как правило, тестируют кратковременную память, абстрактное мышление, скорость обучения, забывания и обработки информации, внимание, исполнительную функцию и зрительно-пространственные навыки. Для этого применяют Висконсинский тест на сортировку карточек, прямой и обратный диапазон цифр, тест Рея на вербальное обучение и определение местоположения, тест на сложную фигуру Тейлора, тест Струпа, тест на комплексную фигуру Рея – Остеррица, а также другие тесты и опросники.

У больных СД наблюдаются снижение скорости обработки информации, нарушение памяти, внимания и исполнительных функций [27, 29]. Так, у пациентов с СД были более низкие результаты теста Струпа (р < 0,05), семантической беглости (р < 0,06), теста модальностей цифр и символов (р < 0,002).

Среди больных СД 1 типа отмечено снижение скорости мышления и его гибкости по сравнению с лицами контрольной группы. Эти нарушения были интерпретированы как изменения, ведущие к снижению возможности приобретения новых навыков и знаний в новых ситуациях и не предполагающие общего нарушения познания [30].

Метаанализ результатов 24 исследований подтвердил наличие у пациентов с СД 2 типа нарушения двигательных функций, снижение скорости обработки информации, снижение вербальной и зрительной памяти, а также исполнительной функции [31].

Другим методом для оценки прогрессирования когнитивных нарушений является нейровизуализация. Получены данные об уменьшении объема гиппокампа у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе, о стабилизации гипотрофии вещества головного мозга при нормализации гликемии [10, 32].

При оценке рабочей памяти у пациентов с СД с помощью функциональной МРТ обнаружено снижение активации в лобной коре по мере увеличения сложности выполняемой задачи [33].

МР-спектроскопия также показала изменения в головном мозге у пациентов с СД, характерные для деменции [34].

Лечение

Лечение когнитивных нарушений при СД требует мультидисциплинарного подхода, включающего использование как медикаментозных, так и немедикаментозных методов.

Двигательная активность способна оказать положительный эффект на когнитивные функции больных СД. Так, в исследовании SMART установлено достоверное ее влияние на уменьшение прогрессирования невыраженных когнитивных нарушений [35]. Однако в других исследованиях этого подтверждено не было [36]. В некоторых работах с участием пациентов с СД 2 типа и нарушением толерантности к глюкозе описывалось улучшение исполнительных функций после шестимесячной программы аэробных нагрузок по сравнению с программой упражнений, направленных на растяжку мышц [37]. В ряде других работ отмечено улучшение вербальной памяти после физических упражнений и коррекции диеты в течение шести месяцев [38].

Значимость контроля гликемии в отношении когнитивных функций при разных типах диа­бета неодинакова. Так, при СД 2 типа не получено явных доказательств влияния нормализации гликемии на когнитивные нарушения. Отмеченное в исследовании ACCORD-MIND замедление атрофии головного мозга по данным МРТ у пациентов с СД 2 типа, получавших интенсивную сахароснижающую терапию, по сравнению с принимавшими стандартную терапию не сопровождалось улучшением когнитивных функций [35, 36].

Таким образом, коррекция гликемии не является главной в отношении развития нарушений высших психических функций у пациентов с СД 2 типа [10, 32].

При СД 1 типа ситуация несколько иная. Установлено, что инсулинотерапия может достоверно улучшить когнитивные функции [10]. Объясняется это тем, что инсулин уменьшает накопление внутриклеточного амилоида, способствует гипофосфорилированию тау-протеина и стабилизирует микротрубочки у пациентов с СД 1 типа [39], тем самым препятствуя развитию дегенеративных изменений в веществе головного мозга.

Особый интерес представляют результаты оценки влияния сахароснижающих препаратов на улучшение когнитивных функций, полученные в эксперименте на животных моделях с СД. Так, миметики глюкагоноподобного пептида 1 лираглутид и ликсисенатид продемонстрировали способность улучшать когнитивные функции, синаптическую пластичность в гиппокампе, память (распознавание объектов), что делает данные препараты перспективными для лечения когнитивных нарушений при СД [40].

У таких пациентов очень важна нейропротекторная терапия.

Метаанализ результатов 15 рандомизированных клинических исследований и одного нерандомизированного в отношении терапии комплексным метаболическим нейропротектором (КМН) Цитофлавин (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Россия), как таблетированной, так и ступенчатой (внутривенной с последующей таблетированной), показал ее эффективность в отношении коррекции эмоционально-волевых нарушений, повышения работоспособности и снижения общих жалоб у пациентов с дисциркуляторными энцефалопатиями на фоне цереброваскулярных заболеваний, в том числе при СД. Несколько меньше препарат влиял на улучшение слуха, речи, двигательную сферу, уменьшение эпизодов утраты сознания [41].

Основную группу составил 1491 пациент, группу контроля – 1048.

После анализа данных в исследование были включены 1874 пациента из шести рандомизированных и одного нерандомизированного клинического исследования. На улучшение состояния на фоне терапии препаратом Цитофлавин указали 83,5% пациентов и 86,9% исследователей. Эффект препарата отмечался в отношении частоты и интенсивности головной боли, вегетативных, эмоционально-волевых расстройств, качества сна и качества жизни в целом. Применение КМН Цитофлавин также ассоциировалось с улучшением когнитивных функций, таких как внимание, кратковременная и рабочая память. Улучшение общего состояния в течение 12 месяцев до начала терапии отмечал 1% пациентов, после двух 25-дневных курсов таблетированной или ступенчатой терапии – 76% [42]. Субъективный эффект от терапии в среднем отмечался к 10–14-му дню и сохранялся в течение 30 дней наблюдения по окончании терапии [43, 44].

С целью оценки субъективных клинических улучшений был проведен метаанализ результатов пяти российских клинических испытаний КМН Цито­флавин. Клиническое улучшение выявлено у 95% пациентов с цереброваскулярными заболеваниями, что указывало на высокую эффективность терапии. Однако при проведении метаанализа были выявлены существенная гетерогенность между исследованиями и широкий разброс значений клинической эффективности.

Изменение качества жизни на фоне терапии оценивалось с помощью опросника качества жизни (SF-36). Достоверное повышение баллов зафиксировано как в группе Цитофлавина, так и в группе плацебо. Однако величина SF-36 в группе Цито­флавина была примерно в два раза выше, чем в группе плацебо.

Серьезных нежелательных реакций при терапии КМН Цитофлавин не наблюдалось, ни одно возникшее событие не потребовало отмены терапии.

Вывод

Сахарный диабет может вызывать когнитивные нарушения разной степени тяжести, вплоть до деменции. Данное состояние имеет сложный патогенез, поэтому методы профилактики и лечения должны быть разнонаправленными. Терапия когнитивных нарушений включает в себя увеличение двигательной активности и назначение нейропротекторных препаратов.

Применение Цитофлавина может быть гармонично вписано в комплекс медикаментозных мероприятий, направленных на коррекцию когнитивных функций, ассоциированных с сахарным диабетом.