Комментарии к заявлению консенсусной группы экспертов Американской ассоциации клинических эндокринологов и Американской коллегии эндокринологов в области сахарного диабета 2 типа: алгоритм контроля гликемии

Рисунок. Алгоритм AACE/ACE для контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом

Таблица 1. Сокращения, используемые на рисунке

Таблица 2. Краткие сведения об основных достоинствах и недостатках препаратов

Принципы, положенные в основу этого алгоритма, довольно просты и конкретны. По мнению авторов, для всех пациентов с сахарным диабетом существенное значение имеет модификация образа жизни (питание и физическая нагрузка). Устранение ожирения или избыточного веса, а также выработка активного образа жизни – все это может привести к значимому лечебному эффекту.

Также интересно, что в качестве основной цели лечения рекомендуется достижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), составляющего 6,5%. Эта цель должна быть адаптирована для конкретного пациента с учетом различных факторов: сопутствующих заболеваний, длительности сахарного диабета, сведений о гипогликемии, неспособности распознавать гипогликемию, степени образованности, мотивации и приверженности пациента рекомендациям, возраста, ограничений прогнозируемой продолжительности жизни и использования других лекарственных препаратов. Эффективность терапии должна оцениваться часто, например каждые 2-3 месяца, с определением HbA1c, просмотром записей о самоконтроле глюкозы крови. По мнению авторов, приоритет должен отдаваться безопасности и эффективности, а не стоимости лекарственных препаратов как таковой, поскольку цена лекарственной терапии составляет лишь небольшую часть стоимости всей помощи, оказываемой пациенту с сахарным диабетом.

Авторы подчеркивают, что алгоритм лечения должен быть максимально простым, чтобы получить признание у врачей, добиться использования его в клинической практике и оценить его пользу. Он должен способствовать повышению образования клиницистов и помогать проводить лечение на месте его применения.

Целевой уровень HbA1c

Обоснование для целевого уровня HbA1c, составляющего 6,5%, представлено в Рекомендациях по сахарному диабету Американской ассоциацией клинических эндокринологов (2007 г.).

Исследования ACCORD (2) и VADT (3) подтвердили, что последовательно более низкие уровни HbA1c коррелируют со снижением риска микроваскулярных и макроваскулярных осложнений. Недавно проведенный мета-анализ 5 проспективных РКИ (рандомизированных контролируемых исследований) показал, что суммарному уровню HbA1c менее 6,6% соответствует значимо меньшая частота коронарных событий и случаев смерти, чем уровню 7,5%. Данные исследования также показали, что риск кардиальных событий и смерти более высок у пациентов с гипогликемическими эпизодами (особенно при тяжелой гипогликемии), отношение польза/риск терапии последовательно снижается по мере увеличения продолжительности сахарного диабета. Поэтому у пациентов с длительностью сахарного диабета более 12 лет использование интенсифицированной терапии может быть, по крайней мере, относительно противопоказано (исследование VADT).

Авторы считают, что один из самых важных аспектов предлагаемого алгоритма состоит в настоятельной рекомендации в отношении тщательного мониторирования терапии (каждые 2-3 месяца) и ее усиления вплоть до достижения целевого уровня HbA1c.

Стратификация терапии в зависимости от существующего уровня HbA1c

Если у пациента уровень HbA1c составляет 7,5% или ниже, существует возможность достигнуть целевого уровня HbA1c (6,5%) с помощью монотерапии. Если монотерапия не позволяет достигнуть этой цели, то обычно переходят к двойной, а затем к тройной терапии; на последнем этапе должна начинаться инсулинотерапия с применением или без применения дополнительных средств.

Если у пациента уровень HbA1c составляет от 7,6% до 9%, нужно начинать лечение с двойной терапии, поскольку шансы достижения цели с использованием одного препарата отсутствуют. Если двойная терапия оказывается недостаточной, следует начать тройную терапию, а затем и инсулинотерапию с применением или без применения дополнительных пероральных препаратов.

Если у пациента уровень HbA1c составляет больше 9%, то вероятность достижения целевого уровня HbA1c (6,5%) мала, даже если используется двойная терапия. Если у данного пациента отсутствуют клинические симптомы, можно начинать лечение с тройной терапии, например, основывающейся на комбинации метформина и миметика инкретина (или ингибитора дипептилпептидазы-4) с производным сульфонилмочевины или тиазолидиндиона. Однако, если у данного пациента имеются клинические симптомы или терапия с применением указанных препаратов оказалась недостаточной, то уместно начать инсулинотерапию с применением или без применения дополнительных пероральных препаратов.

В тех случаях, когда в соответствии с данным алгоритмом показана терапия инсулином (см. рисунок), можно использовать любой из следующих 4 общих подходов:

• базальный инсулин – аналог инсулина длительного действия (гларгин, детемир) – обычно применяют 1 раз в день; готовые смеси инсулинов с использованием быстродействующего аналога и протамина (NovoLog® Mix, Humalog® Mix) обычно применяют 2 раза в день перед завтраком и обедом, но иногда используют только перед основным приемом пищи;
• базально-болюсный режим или многократные инъекции в течение дня с использованием быстродействующих аналогов инсулина – аспарт (NovoLog®), лиспро (Humalog®) или глулизин (Apidra®) – совместно с аналогом инсулина длительного действия, гларгином (Lantus®) или детемиром (Levemir®);
• «прандиальный» режим применения инсулина, включающий использование аналогов быстродействующего инсулина без применения базального или длительно действующего инсулинового компонента. Это возможно, если у пациента применяется сенситайзер инсулина (метформин), который обеспечивает адекватный контроль уровня глюкозы в плазме натощак.

Авторы рекомендуют по возможности не использовать традиционный («R») человеческий инсулин или инсулин NPH («N») в связи с тем, что эти препараты инсулина не обладают достаточно предсказуемой динамикой действия, которая адекватно имитирует нормальный физиологический профиль секреции.

Лечение пациентов, у которых уровни HbA1c составляют от 6,5% до 7,5%

Монотерапия. У пациента с уровнем HbA1c в пределах 6,5-7,5% существует вероятность достижения целевого уровня HbA1c (менее 6,5%) в результате использования одного препарата. В этом алгоритме рекомендуются метформин, тиазолидиндионы, ингибиторы дипептилпептидазы-4 и ингибиторы α-глюкозидазы. Метформин, благодаря безопасности и эффективности, является «краеугольным камнем» монотерапии. Авторы отмечают, что у некоторых пациентов с сахарным диабетом и уровнями HbA1c < 6,5% применение фармакотерапии также может обсуждаться. При таком уровне HbA1c использование препаратов, стимулирующих секрецию инсулина (производные сульфонилмочевины или меглитинид / «глинид»), не рекомендуется.

Тиазолидиндионам может отдаваться предпочтение у пациентов с очевидной инсулинорезистентностью или клиническими признаками «метаболического синдрома», а также у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Исследование RECORD (4) доказывает высокую эффективность и сравнимую безопасность росиглитазона. Возможно их применение в раннем периоде.

Если монотерапия в отношении достижения целевого уровня HbA1c неэффективна даже после соответствующего титрования дозы, следует переходить к двойной терапии.

Двойная терапия. Авторы считают, что у большинства пациентов «краеугольным камнем» двойной терапии должен быть метформин, что обусловлено его эффективностью. Когда метформин противопоказан, в качестве «фундамента» двойной терапии могут назначаться тиазолидиндионы. Поскольку метформин и тиазолидиндион будут действовать как сенситайзеры инсулина, вторым компонентом двойной терапии обычно является миметик инкретина, ингибитор дипептилпептидазы-4, глинид или производное сульфонилмочевины. Агонист глюкагоноподобного пептида-1 и ингибиторы дипептилпептидазы-4 безопаснее глинидов или производных сульфонилмочевины в отношении риска гипогликемии. Несмотря на риск побочных желудочно-кишечных эффектов (которые обычно транзиторны) и необходимость двукратных инъекций в течение дня, агонист глюкагоноподобного пептида-1 предпочтителен, так как обладает несколько большей эффективностью в отношении снижения постпрандиальных колебаний уровня глюкозы в сравнении с ингибитором дипептилпептидазы-4, а также в связи с тем, что примерно у 30% пациентов отмечается значительное уменьшение веса. Комбинация тиазолидиндиона с метформином ранее использовалась широко и была признана эффективной, но ей свойственен риск неблагоприятных явлений, связанный с применением обоих препаратов. Авторы отдают этой комбинации больший приоритет по сравнению с глинидом или производными сульфонилмочевины вследствие меньшего риска гипогликемии и большей гибкости во времени применения в течение дня. Необходимо учитывать потенциальные побочные эффекты любого из этих препаратов при назначении их конкретному пациенту (см. Таблицу 2, а также последние данные, приводящиеся в инструкциях по применению данных препаратов). Достоинства препаратов (таблица 2), выделены на основании основных влияний: на уровень глюкозы натощак, постпрандиальный уровень глюкозы и на безалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD). Выделены 8 основных категорий недостатков. Интенсивность окраски ячеек таблицы 2 отражает относительную степень преимуществ или недостатков.

Тройная терапия. Авторы рассматривают шесть следующих вариантов выбора тройной терапии, которые в схематичном виде представлены на рисунке 1:

• метформин + агонист глюкагоноподобного пептида-1 + тиазолидиндион;
• метформин + агонист глюкагоноподобного пептида-1 + глинид;
• метформин + агонист глюкагоноподобного пептида-1 + производное сульфонилмочевины;
• метформин + ингибитор дипеп­тилпептидазы-4 + тиазолидиндион;
• метформин + ингибитор дипеп­тилпептидазы-4 + глинид;
• метформин + ингибитор дипеп­тилпептидазы-4 + производное сульфонилмочевины.

Метформин выбран в качестве «краеугольного камня» тройной терапии. Вторым предпочитаемым компонентом является агонист глюкагоноподобного пептида-1 эксенатид вследствие безопасности, почти полного отсутствия риска гипогликемии (стимуляция им инсулина зависит от уровня глюкозы), а также его потенциальной способности вызывать снижение веса. В качестве третьего компонента тройной терапии может быть избран тиазолидиндион, глинид или производное сульфонилмочевины. Эти средства рекомендуются с целью минимизации риска гипогликемии. Комбинация с метформином, особенно в случае одновременного применения миметика инкретина, может отчасти помочь противодействовать увеличению веса, часто возникающему в случае использования глинидов, производных сульфонилмочевины и тиазолидиндиона.

Инсулинотерапия. Когда с помощью тройной терапии не удается достигнуть контроля гликемии, вполне вероятно, что превышена способность бета-клеток секретировать инсулин, и поэтому возникает необходимость в инсулинотерапии. В этом случае можно начинать терапию с помощью базального инсулина, готовой смеси инсулинов, прандиального или базально-болюсного инсулина. Авторы подчеркивают, что производные сульфонилмочевины и глиниды в случае применения прандиального инсулина должны отменяться, поскольку постпрандиальные колебания глюкозы обычно лучше поддаются коррекции с помощью быстродействующего аналога инсулина или готовой смеси инсулинов.

Базальный инсулин. В США препаратом выбора для начальной инсулинотерапии считается базальный инсулин длительного действия. Инсулин гларгин и инсулин детемир, безусловно, предпочтительнее человеческого инсулина NPH, поскольку кривая их действия в зависимости от времени почти лишена пиков, и они характеризуются большим постоянством эффекта на протяжении времени, что сопровождается меньшим риском гипогликемии.

Повышение образования пациента. Авторы считают, что переход к инсулинотерапии предоставляет подходящую возможность для повышения образования пациента в отношении модификации образа жизни, диеты, физических нагрузок, веса (снижение или поддержание) и других аспектов знаний о сахарном диабете, в том числе о профилактике, выявлении и лечении гипогликемии. Кроме того, могут быть модифицированы цели терапии, рассмотрена необходимость влияния на другие часто сопутствующие факторы риска (например, артериальную гипертензию, дислипидемию, курение и стресс) и целесообразность применения низких доз аспирина, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента или блокаторов ангиотензиновых рецепторов, а также статинов.

Лечение пациентов, у которых уровни HbA1c составляют от 7,6% до 9,0%

Лечение пациентов, уровни HbA1c у которых находятся в диапазоне 7,6-9,0%, сходно с только что описанным выше, за исключением того, что можно обойтись без использования монотерапии и перейти непосредственно к двойной терапии, так как в этой группе эффективность монотерапии маловероятна. Авторы рекомендуют внести некоторые изменения в двойную или тройную терапию у этой группы пациентов (по сравнению с пациентами, уровень HbA1c у которых составляет ≤ 7,5%), ввиду необходимости в более эффективном лечении.

Тройная терапия. Если с помощью двойной терапии целевой уровень HbA1c не достигается, должен добавляться третий препарат. Варианты выбора тройной терапии при этом диапазоне HbA1c сходны с вариантами, рекомендуемыми для пациентов с более низкими значениями HbA1c. Авторы рассматривают следующие 5 вариантов выбора:

• метформин + агонист глюкагоноподобного пептида-1 + тиазолидиндион;
• метформин + ингибитор дипеп­тилпептидазы-4 + тиазолидиндион;
• метформин + агонист глюкагоноподобного пептида-1 + производное сульфонилмочевины;
• метформин + ингибитор дипеп­тилпептидазы-4 + производное сульфонилмочевины;
• метформин + тиазолидиндион + производное сульфонилмочевины.

Лечение пациентов, у которых уровень HbA1c составляет > 9,0%

Комбинированная терапия. У пациентов с HbA1c > 9%, ранее не получавших лекарственной терапии, достижение целевого уровня HbA1c (≤ 6,5%) с помощью 1, 2 или даже 3 препаратов (кроме инсулина) маловероятно. Если у пациента нет симптомов, особенно в случае относительно недавнего начала сахарного диабета, существует обоснованная вероятность сохранения некоторой функции эндогенных бета-клеток, что позволяет предполагать достаточность двойной или тройной терапии. Авторами рассматриваются следующие 8 вариантов выбора:

• метформин + агонист глюкагоноподобного пептида-1;
• метформин + агонист глюкагоноподобного пептида-1 + производное сульфонилмочевины;
• метформин + ингибитор дипептилпептидазы-4;
• метформин + ингибитор дипептилпептидазы-4 + производное сульфонилмочевины;
• метформин + тиазолидиндион;
• метформин + тиазолидиндион + производное сульфонилмочевины;
• метформин + агонист глюкагоноподобного пептида-1 + тиазолидиндион;
• метформин + ингибитор дипептилпептидазы-4 + тиазолидиндион.

Достаточно логичный алгоритм при всех своих положительных сторонах требует детального обсуждения и учета специфических факторов различных регионов, но он требует внимания каждого врача-эндокринолога, что позволит направить лечение больного по эффективному пути.

Данная статья опубликована при финансовой поддержке компании GlaxoSmithKline. Мнение автора может не совпадать с мнением компании GlaxoSmithKline