Коморбидность нарушений сна: комбинированная терапия для комбинированной патологии. XX Междисциплинарная конференция с международным участием «Вейновские чтения»

Д.м.н. О.В. Тихомирова

Профессор, д.м.н. А.Б. Данилов

Профессор, д.м.н. М.В. Журавлева

Нарушения сна в неврологической практике

Как отметила заведующая отделом клинической неврологии и медицины сна, главный научный сотрудник Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова МЧС России, заслуженный врач РФ, д.м.н. Ольга Викторовна ТИХОМИРОВА, самым распространенным нарушением сна считается инсомния. В Международной классификации расстройств сна 3-й версии (ICSD-3) выделены три основные клинические формы инсомнии – хроническая, острая и неуточненная¹.

Распространенность нарушений сна в популяции варьируется от 19 до 45% в зависимости от метода диагностики. С возрастом частота инсомнии увеличивается. При неврологических, психических и соматических заболеваниях инсомния отмечается у 70–98% пациентов.

Сон – сложно организованный процесс, состоящий из разных стадий и фаз, меняющихся циклически. Структура здорового сна предполагает достаточное время ночного сна (быстрое засыпание, незначительное время бодрствования внутри сна), наличие 4–6 циклов сна за ночь, преобладание глубокого дельта-сна в первых двух циклах и сна с быстрым движением глаз во второй половине ночи². Главными функциями сна являются удаление продуктов обмена с участием глимфатической системы во сне, участие в процессах памяти и обучения – инициация обучения зависит от предшествующего обучению сна, особенно от наличия веретен, а сон после обучения, прежде всего выраженность дельта-волн, влияет на запоминание.

К потенциальным причинам нарушения сна относят внешние неблагоприятные условия, сменную работу, нарушенную гигиену сна, неврозы, психические и соматические заболевания, болевые феномены, психотропные препараты, алкоголь, токсические факторы, синдромы, возникающие во сне (синдром апноэ, двигательные нарушения). Нарушение сна приводит к снижению дневной активности, нарушению памяти и внимания. У пациентов с психическими, неврологическими и соматическими заболеваниями усугубляется течение основной болезни³.

Имеются данные о влиянии недостаточности сна на продолжительность жизни. Согласно данным D.F. Kripke и соавт., при продолжительности сна менее четырех часов смертность увеличивается на 15%⁴. У участников европейского проспективного исследования, спавших менее шести часов в сутки, возрастала заболеваемость хроническими патологиями (сахарный диабет, инфаркт, рак)⁵.

Как показывают данные эпидемиологических исследований, подавляющее большинство (72%) лиц с нарушениями сна лечатся самостоятельно и только незначительная часть (18%) обращается к врачу⁶.

Диагностика синдрома инсомнии состоит из сбора анамнеза, включающего жалобы пациента на трудности инициации сна, частые пробуждения во время сна либо пробуждение раньше желаемого времени. Важным критерием считается жалоба пациента на нарушение дневной работоспособности. Необходимым условием для постановки диагноза является тот факт, что нарушение сна и связанные с ним дневные симптомы отмечаются не реже трех раз в неделю. Диагноз хронической инсомнии устанавливают, когда упомянутые расстройства присутствуют в течение не менее трех месяцев подряд. В противном случае речь идет об острой (период времени известен) или неопределенной инсомнии (не известен)⁷.

Рекомендованный О.В. Тихомировой алгоритм обследования больного инсомнией состоит из трех этапов. Первый этап – сбор жалоб на расстройство сна, второй – оценка динамики нарушений сна, распорядка и профессиональных рисков, третий (опциональный) – анализ дневника сна для уточнения его особенностей, использование опросников и шкал, разработанных для всех видов нарушений сна. Объективным инструментальным методом исследования является полисомнография, которая проводится в сложных дифференциально-диагностических случаях.

Таким образом, качественная диагностика инсомнии предусматривает определение клинической картины (сомнологический статус), анализ результатов психологического (опросники) и инструментальных исследований (актиграфия, полисомнография), оценку сопровождающих инсомнию патологий (соматическая, неврологическая, психиатрическая и др.).

Лечение инсомнии должно включать нефармакологические и фармакологические методы. Независимо от клинической формы инсомнии первоочередным методом считается когнитивно-поведенческая терапия (нормализация гигиены сна, изменение условий сна, представлений о сне и его нарушениях). Не случайно в большинстве клинических рекомендаций когнитивно-поведенческая терапия признана первым методом лечения хронической инсомнии.

К препаратам, рекомендованным для лечения инсомнии, относятся бензодиазепины, препараты Z-группы, препараты мелатонина, блокаторы гистаминовых рецепторов⁷. Бензодиазепины оказывают неселективное модулирующее действие на ГАМК-рецепторы. В нашей стране наибольшее распространение получил феназепам, характеризующийся высокой частотой нежелательных побочных эффектов, в том числе в виде нарушения дыхания, ночных падений, снижения когнитивных функций. Препараты Z-группы отличаются меньшим числом побочных эффектов, в то же время ограниченным сроком применения.

Особый интерес представляет новый комбинированный препарат Левросо® Лонг (ООО «НоваМедика»). В его состав входят блокатор Н1-гистаминовых рецепторов дифенгидрамин 25 мг в комбинации с пролонгированным мелатонином 3 мг. Препарат Левросо® Лонг выпускается в форме капсул модифицированного высвобождения и показан для лечения бессонницы у пациентов старше 18 лет. Режим приема – по одной капсуле перед сном.

В чем уникальность фиксированной комбинации Левросо® Лонг? Оба компонента благоприятно влияют на сон, но с помощью разных механизмов. Действие дифенгидрамина обусловлено блокадой Н1-гистаминовых рецепторов, устранением эффектов гистамина через этот тип рецепторов. Дифенгидрамин оказывает седативный и снотворный эффекты. Мелатонин нормализует циркадианные ритмы, регулирует цикл «сон – бодрствование», способствует организации биологического ритма и нормализации сна. Следовательно, дифенгидрамин способствует инициации сна, а мелатонин в форме пролонгированного высвобождения – его полноценному поддержанию.

В многоцентровом открытом рандомизированном клиническом исследовании сравнивали эффективность и безопасность фиксированной комбинации дифенгидрамина и мелатонина с различным содержанием дифенгидрамина и препаратов Димедрол (дифенгидрамин) и Мелаксен (мелатонин) у пациентов с бессонницей. Первичной конечной точкой служило изменение индекса тяжести бессонницы (ISI) через десять дней терапии. Вторичные конечные точки – изменение показателей Питтсбургского опросника качества сна (PSQI) и изменение в баллах оценки сна Лидса (LSEQ) через семь и десять дней терапии⁸.

Согласно результатам исследования, препарат Левросо® Лонг (дифенгидрамин 25 мг + мелатонин 3 мг) ускоряет засыпание: через семь дней скорость засыпания на фоне приема Левросо® Лонг была на 29 минут быстрее, через десять дней – на 37 минут по сравнению с исходным уровнем. Показано, что прием препарата Левросо® Лонг уменьшает число ночных пробуждений: через семь дней терапии препаратом Левросо® Лонг ночные пробуждения отсутствовали у 23% пациентов, через десять дней – у 58% пациентов. Кроме того, Левросо® Лонг увеличивает общую продолжительность сна: через семь дней приема – на 1 час 47 минут от исходного, через десять дней – на 2 часа 23 минуты от исходного⁸.

Важно, что препарат Левросо® Лонг демонстрирует не только хорошую эффективность, но и приемлемый профиль безопасности. Включение в состав Левросо® Лонг более низкой дозы дифенгидрамина способствует значимому уменьшению частоты побочных эффектов⁸.

Таким образом, благодаря действию двух компонентов препарат Левросо® Лонг сокращает время засыпания на 37 минут, улучшает качество ночного сна, уменьшает количество ночных пробуждений и увеличивает общую продолжительность сна более чем на 2 часа 20 минут.

«На сегодняшний день Левросо® Лонг – один из препаратов выбора для лечения бессонницы и нормализации сна», – подчеркнула О.В. Тихомирова в заключение.

Нарушения сна, болевой синдром и мелатонин 

Профессор кафедры нервных болезней Института профессионального образования Первого Московского государственного медицинского университета (МГМУ) им. И.М. Сеченова, д.м.н. Андрей Борисович ДАНИЛОВ начал свое выступление с цитаты академика А.М. Вейна: «Сон – это тоже жизнь, может быть, немножечко закрытая, может быть, не очевидная, но уж то, что очень важная, – это точно».

Хронический болевой синдром и нарушения сна взаимосвязаны. По разным оценкам, от 65 до 90% людей с хронической болью имеют проблемы со сном. При этом как минимум 50% людей с бессонницей изначально жалуются на боль⁹. Согласно данным N.K. Tang (2007), более чем у 50% пациентов с хронической болью в спине имеет место инсомния, но коррекция нарушений сна уменьшает боль независимо от обезболивающей терапии¹⁰.

Болезни возникают в определенные циклы сна и бодрствования¹¹. Важно, что нарушенный сон – мощнейший драйвер патогенеза любого заболевания, в том числе болевого синдрома, поскольку дефицит сна приводит к деактивации антиноцицептивных систем и активации проноцицептивных систем.

Мелатонин считается главным регулятором биоритмов в организме. Этот гормон синтезируется в эпифизе, пинеалоцитах. Однако функции мелатонина не ограничиваются только регуляцией цикла «сон – бодрствование». Помимо биоритмологической функции и индукции сна, мелатонин замедляет старение, оказывает антиоксидантный, антистрессорный и иммуномодулирующий эффекты, участвует в регуляции полового развития.

Каким образом мелатонин способствует уменьшению боли? Результаты научных исследований последних лет подтверждают многофункциональное влияние мелатонина на механизмы антиноцицепции¹².

В экспериментальных исследованиях установлены связь антиноцицептивного действия мелатонина c опиоидными рецепторами, его способность активировать опиоидную систему. Анальгетический эффект мелатонина блокируется введением налоксона^{13, 14}.

Мелатонин выступает агонистом ГАМК-бета-рецепторов, участвующих в модуляции боли¹⁵. Таким образом, анальгетический эффект мелатонина может быть опосредован через ГАМК-рецепторы.

Мелатонин эффективен при нейропатической боли. Мелатонин, воздействуя через собственные мелатониновые МТ1- и МТ2-рецепторы, усиливает противоболевую защиту¹⁶.

В ряде экспериментальных исследований мелатонин продемонстрировал способность влиять на острое и хроническое воспаление. Противовоспалительное действие мелатонина связано с его способностью ингибировать циклооксигеназу 2, липооксигеназу, синтез интерлейкина 6, фактора некроза опухоли альфа, снижать NO, ингибировать активность NF-kB и инфламмасому NLRP3¹².

Эффективность мелатонина при хронической боли имеет солидную доказательную базу^{17, 18}. В клинических двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях установлено, что мелатонин эффективен при фибромиалгии, мигрени, головной боли напряжения, кластерной цефалгии, боли в спине, синдроме раздраженного кишечника, ревматоидном артрите, постоперационной боли, премедикации в педиатрии.

Нарушение сна и головная боль вызывают и/или усугубляют друг друга в сложной, двунаправленной манере, которая определяется общим нейробиологическим субстратом¹⁹. Использование мелатонина 3 мг перед сном в течение 30 дней у пациентов с головной болью напряжения способствует уменьшению частоты дней с такой болью, ее интенсивности и улучшению качества сна.

В рандомизированном клиническом исследовании применение мелатонина 10 мг при кластерной головной боли способствовало более значимому снижению частоты атак головной боли по сравнению с плацебо на фоне отсутствия существенных побочных эффектов²⁰.

Согласно опубликованному в 2022 г. метаанализу, мелатонин более эффективен в профилактике мигрени по сравнению с плацебо.

Профессор А.Б. Данилов ознакомил коллег с результатами собственного исследования применения мелатонина при боли в спине²¹. В исследовании участвовали 178 пациентов с хронической неспецифической болью в спине, которые были разделены на три основные и три контрольные группы. Пациенты первой основной группы получали мелатонин 3 мг в сочетании с диклофенаком 75 мг/сут, пациенты первой контрольной группы – только диклофенак 75 мг/сут. Во второй основной группе назначали терапию мелатонином в сочетании с препаратом Артра, во второй контрольной – только препарат Артра. Пациенты третьей основной группы принимали мелатонин в сочетании с комбинацией «Артра + диклофенак 75 мг/сут», пациенты третьей контрольной – комбинацию «Артра + диклофенак 75 мг/сут».

Оценка интенсивности боли в спине по визуальной аналоговой шкале продемонстрировала более выраженное снижение боли в основных группах по сравнению с контрольными. Следовательно, добавление мелатонина к стандартной схеме лечения боли в спине повышает ее эффективность, особенно в случае коморбидности боли с нарушением сна и депрессивными проявлениями.

Полученные результаты позволили сделать вывод, что дефицит сна и хроническая боль образуют патологический круг. Добавление мелатонина к терапии приводит к достоверно более быстрому снижению интенсивности боли, уменьшению тревоги и улучшению сна у пациентов с хронической болью. Обезболивающий эффект мелатонина складывается из антитревожного, хронотропного действия и собственных анальгетических свойств препарата.

Мелатонин пролонгированного высвобождения является одним из двух компонентов нового комбинированного препарата Левросо® Лонг. Пролонгированность действия обеспечивается за счет таблетки мелатонина модифицированного высвобождения. Мини-таблетка имеет водорастворимую оболочку, которая растворяется в организме в течение 3–5 минут после основной капсульной оболочки Левросо® Лонг.

Модифицированное высвобождение обусловлено наличием в составе препарата пролонгирующего агента – коллидона SR, который при смешении с субстанцией мелатонина на этапе получения таблет-массы обеспечивает пролонгированное действие лекарственной формы. Благодаря этому в организме создается и поддерживается в течение продолжительного периода времени концентрация мелатонина, достаточная для обеспечения физиологической структуры ночного сна.

Дополнительные возможности фармакотерапии инсомнии через подавление центров бодрствования и влияние на внутренние часы

По данным, представленным профессором кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, главным внештатным клиническим фармакологом ДЗМ, д.м.н. Мариной Владимировной ЖУРАВЛЕВОЙ, в России бессонницей страдают порядка 42 млн человек. Высокая распространенность инсомнии в популяции и ее многофакторность делают актуальными комплексные подходы к фармакотерапии расстройства сна.

Комбинированный препарат Левросо® Лонг служит удачным примером комплексного влияния на регуляцию сна. Левросо® Лонг содержит два компонента – блокатор Н1-гистаминовых рецепторов дифенгидрамин и модулятор циркадианных ритмов мелатонин. Препарат отпускается без рецепта, что повышает его доступность для пациентов с инсомнией.

Гистаминергическая система объединяет большое количество нейронов, участвующих в синаптической передаче систем бодрствования, расположенных в гипоталамусе, других образованиях, и связанных со всеми областями головного мозга. Рецепторы H1 и H2, H3 и H4 действуют разнонаправленно. Возбуждение рецепторов H1 или H2 инициирует АТФ-активность, повышает возбудимость нейронов, усиливает синтез гистамина. Н3-рецепторы, расположенные в центральной нервной системе, оказывают угнетающее действие на синтез гистамина.

Блокада гистаминергической системы приводит к снижению уровня бодрствования и усилению сомногенных влияний, поэтому применение дифенгидрамина в качестве снотворного средства вполне рационально²².

В клинических исследованиях продемонстрировано, что дифенгидрамин снижает латентный период наступления сна и количество пробуждений среди ночи²³. Благоприятный профиль безопасности подтверждается тем, что Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США включило в перечень безрецептурного отпуска препараты дифенгидрамина (до 50 мг) как безопасные и эффективные средства для улучшения качества сна.

Дифенгидрамин обладает доказанным эффектом при инсомниях и сравним с плацебо по числу побочных эффектов^{23, 24}. В метаанализе дифенгидрамин продемонстрировал седативный эффект и снижение частоты пробуждений в 97% случаев. При этом его минимальные побочные эффекты по частоте и тяжести были сравнимы с таковыми других препаратов (валериана, мелатонин и др.)²⁵.

Второй компонент препарата Левросо® Лонг мелатонин является синтетическим аналогом гормона шишковидной железы и основным регулятором цикла «сон – бодрствование». Он также увеличивает концентрацию гамма-аминомасляной кислоты и серотонина в среднем мозге и гипоталамусе. Мелатонин, влияя на рецепторы МТ1, МТ2 и МТ3, усиливает снотворное действие препарата, поскольку указанные рецепторы вовлечены в регуляцию циркадных ритмов. Улучшая качество сна, мелатонин не вызывает привыкания и зависимости.

Мелатонин имеет короткий период полувыведения. Уровень собственного мелатонина начинает повышаться вечером с 21.00, достигает пика в период с 2.00 до 4.00 и снижается до минимума к 9.00. Короткий период полувыведения и быстрый метаболизм мелатонина сужают возможности его применения в качестве лекарственного средства.

В отличие от обычного мелатонина мелатонин пролонгированного высвобождения характеризуется более равномерным распределением концентрации: пиковые концентрации пролонгированного мелатонина в плазме определяются через 1,76 часа после приема и сохраняются в течение трех часов.

Применение мелатонина пролонгированного действия в течение одной недели у людей, страдающих бессонницей, эффективно для поддержания сна. В исследовании в группах мелатонина пролонгированного высвобождения и немедленного высвобождения наблюдалось отсутствие различий в латентности сна²⁶.

Действующие вещества препарата Левросо® Лонг – дифенгидрамин 25 мг и мелатонин модифицированного высвобождения 3 мг имеют разные пути метаболизма и поэтому демонстрируют синергизм действия, способствуя более полной нормализации сна. Данные клинического исследования показали, что применение препарата Левросо® Лонг с фиксированной комбинацией двух компонентов в течение десяти дней у пациентов с бессонницей ассоциируется со значительным клиническим эффектом в виде уменьшения тяжести бессонницы, улучшения качества сна, ускорения засыпания и продолжительности сна⁸.

Резюмируя сказанное, профессор М.В. Журавлева сформулировала следующие выводы:

• фиксированная комбинация мелатонина с модифицированным высвобождением и дифенгидрамина обладает синергизмом действия, сверхсуммарным эффектом воздействия активных компонентов;
• дифенгидрамин ускоряет эффект засыпания (через 15 минут после приема), а мелатонин помимо ускорения засыпания улучшает качество ночного сна, нормализуя циркадианный ритм;
• новая лекарственная форма и влияние компонентов на различные параметры сна обеспечивают преимущество препарата Левросо® Лонг перед монопрепаратами.