количество статей
5391
Загрузка...
Клинические случаи

Квадривалентная вакцина Гардасил® в профилактике рака шейки матки и генитальных кондилом

Г.Н. Минкина
МГМСУ, Москва
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, Гематология и Радиология" №1
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
До настоящего времени единственной реальной профилактикой рака шейки матки являлась вторичная его профилактика – скрининговые программы, направленные на своевременное выявление и лечение заболеваний, которые могут прогрессировать в цервикальный рак. Признание инфекционной природы цервикального рака открыло возможности первичной его профилактики путем создания вакцин, предупреждающих инфекцию онкогенными типами вируса папилломы человека. В ноябре 2006 г. зарегистрирована и разрешена к применению в России первая вакцина для профилактики рака шейки матки.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак шейки матки, генитальная кондилома, скрининг, неоплазия, Гардасил
До настоящего времени единственной реальной профилактикой рака шейки матки являлась вторичная его профилактика – скрининговые программы, направленные на своевременное выявление и лечение заболеваний, которые могут прогрессировать в цервикальный рак. Признание инфекционной природы цервикального рака открыло возможности первичной его профилактики путем создания вакцин, предупреждающих инфекцию онкогенными типами вируса папилломы человека. В ноябре 2006 г. зарегистрирована и разрешена к применению в России первая вакцина для профилактики рака шейки матки.
Рисунок 1. Распространенность ВПЧ-типов в цервикальном раке (10).
Рисунок 1. Распространенность ВПЧ-типов в цервикальном раке (10).

Рак шейки матки (РШМ) – второй по частоте в структуре онкологической заболеваемости женщин в мире. По данным Международного агентства исследования рака (IARC) в 2002 г. в мире диагностировано 493000 новых случаев РШМ, 83% из них – в развивающихся странах. Ежегодно умирает от цервикального рака 273000 женщин, три четверти из которых – в развивающихся странах (4).

В Европе и Северной Америке, несмотря на значительные успехи цервикального скрининга, рак шейки матки является вторым, после рака молочной железы, причиной смерти женщин от рака в возрасте 15-44 лет (7).

В Российской Федерации, по данным Globocan 2002 database, в 2002 году зарегистрировано 12215 новых случаев заболевания, умерло 7784 женщин. Причем анализ показателей диагностики РШМ в России выявил рост запущенности (III-IV стадия) и одногодичной летальности при снижении активной выявляемости и выявляемости в I-II стадиях опухолевого процесса (1).

Этиологическим агентом рака шейки матки признан вирус папилломы человека (ВПЧ), который обнаружен в 99,7% образцов рака шейки матки, полученных из 22 стран мира (26). Папилломовирусная инфекция – самая частая сексуально-трансмиссивная инфекция, с которой встречаются более 70% сексуально активных женщин (2).

Инкубационный период – от инфицирования до развития ВПЧ поражения – чрезвычайно вариабелен и колеблется от нескольких недель до нескольких лет, хотя у многих инфицированных поражения никогда не развиваются. Из 30-40 типов ВПЧ, инфицирующих генитальный тракт, 15-20 классифицируются как онкогенные (18). Персистирующая инфекция онкогенными типами может привести к развитию цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) и цервикального рака, а также к интраэпителиальной неоплазии и раку вульвы, влагалища, полового члена и ануса (26). По данным международного мета-анализа, наиболее часто встречающими онкогенными типами, обнаруживаемыми более чем в 70% образцов истинного предрака (CIN 2,3) и 70% образцов цервикального рака, являются ВПЧ 16 и 18 (11). Как онкогенные, так и неонкогенные типы ВПЧ ассоциируются с поражениями низкой степени тяжести (CIN1), которые протекают доброкачественно. Неонкогенные ВПЧ 6 и 11 ответственны более чем за 90% генитальных кондилом и примерно за 10% CIN 1 (6, 3).

В начале 90-х XX века доказательство инфекционной природы цервикального рака инициировало работы по созданию вакцин, предупреждающих инфекцию онкогенными типами ВПЧ. Как показали эпидемиологические исследования, вакцина против 16-го и 18-го типов ВПЧ может предотвратить 71% всех цервикальных раков (рисунок 1) (10).

Включение в вакцину 6-го и 11-го неонкогенных типов сделает ее еще более полезной, поскольку позволит предупредить абсолютное большинство генитальных кондилом (24).

В июне 2006 года Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США зарегистрировало первую в мире вакцину против ВПЧ – вакцину Гардасил® (Co Merck Sharp & Dohme Idea Inc.), которая на сегодняшний день является не только единственной разрешенной к применению, но и единственной квадиривалентной вакциной среди всех разрабатываемых. В последующие месяцы вакцина была зарегистрирована во многих странах мира, в том числе 25 странах Евросоюза и в России.

Гардасил® предназначен для профилактики заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека 6-го, 11-го, 16-го и 18-го типов:

  • рака шейки матки, влагалища, вульвы;
  • генитальных кондилом;
  • цервикальной интраэпителиальной неоплазии I степени (CIN1)
  • цервикальной интраэпителиальной неоплазии II и III степени (CIN2/3);
  • аденокарциномы шейки матки in situ (AIS);
  • интраэпителиальной неоплазии вульвы II и III степени (VIN2/3)
  • интраэпителиальной неоплазии влагалища II и III степени (VaIN2/3).

Гардасил® – это рекомбинантная квадривалентная вакцина, состоящая из вирусоподобных частиц (VLP) 6-го, 11-го, 16-го и 18-го типов ВПЧ. VLP получены путем экспрессии вирусных капсидных белков L1 в дрожжевых клетках Saccharomyces cerevisiae, очищены и адсорбированы в алюминиевом адъюванте – amorphous aluminum hydroxyphosphate sulfate (19).

Каждая доза вакцины (0,5 мл) содержит 20 мкг ВПЧ 6 L1 протеина, 40 мкг ВПЧ 11 L1 протеина, 40 мкг ВПЧ 16 L1 протеина, 20 мкг ВПЧ 18 L1 протеина, 225 мкг алюминиевого адъюванта и буферный раствор.

Гардасил® назначается внутримышечно в дозе 0,5 мл в трехразовом режиме: в день 1-й, месяц 2-й и месяц 6-й.

Иммуногенность, безопасность, переносимость и эффективность квадривалентной вакцины была изучена в многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях.

В исследованиях участвовали 29 тысяч субъектов обоего пола, принадлежащих к различным этническим группам, с различных континентов и стран с различным экономическим статусом: дети и подростки от 9 до 18 лет и сексуально активные взрослые от 18 до 45 лет. В клинических исследованиях приняли участие и российские центры.

Иммуногенность. Иммуногенность вакцины изучена в нескольких рандомизированных двойных слепых исследованиях у девочек и мальчиков 9-15 лет и молодых женщин 16-23 лет (12, 14, 15, 24).

Все участники исследования получили в/м инъекции вакцины или плацебо в 0,2-й и 6-й месяцы. Титр сывороточных антител измерялся радиоиммунным методом через месяц после завершения вакцинации и затем периодически и выражался в условных единицах – milli-merck units (mMU) per milliliter. Ввиду произвольных стандартов и шкал для каждого анализа и для каждого ВПЧ типа, уровни антител не сопоставимы между типами и с результатами других анализов, используемых для других ВПЧ-вакцин.

Ответ на вакцину был более выраженным, чем вследствие естественной инфекции. Титр антител у вакцинированных пациенток оказался существенно выше, чем у реципиентов плацебо, которые имели ВПЧ-инфекцию в анамнезе, т. е. естественный иммунный ответ (24). И хотя титр антител у вакцинированных Гардасилом® после 7 месяца начинал снижаться, через 5 лет он оставался все еще более высоким, чем у тех, кто имел естественный иммунитет в группе плацебо. Снижение титра антител не было связано со снижением эффективности вакцины (24).

Уровни сероконверсии на 7-й месяц были равны 99,6-100% во всех возрастных группах для всех типов ВПЧ. Наибольшую иммуногенность вакцина проявила у подростков: геометрически значимый титр антител (GMT) был у них в 1,7-2,7 раза выше, чем у молодых женщин (12).

Вакцинированные женщины продемонстрировали наличие иммунологической памяти. Через 5 лет наблюдения на введение провокационной дозы антигена наблюдался сильный анамнестический ответ у тех женщин, которые были ДНК-негативны к ВПЧ типам в течение этого периода. В результате введения 4-й дозы антигена титр антител в течение месяца увеличился в 11-40 раз в сравнении с величиной непосредственно перед дополнительной вакцинацией (25).

Профилактическая эффективность. Эффективность квадривалентной вакцины в профилактике цервикального рака и генитальных кондилом оценивалась во II и III фазах клинических исследований у женщин в возрасте 16-23 лет, которые получили три в/м инъекции Гардасила® или плацебо в день 1-й, месяц 2-й и месяц 6-й (16, 20, 24).

Гинекологическое исследование, включающее забор цервикальных образцов для тонкослойного пап-тестирования, было выполнено исходно и затем с регулярными интервалами, согласно алгоритму выполнялась кольпоскопия и биопсия с ВПЧ-типированием.

Гардасил® назначался без прескрининга на присутствие ВПЧ-инфекции, и в исследование его эффективности были включены субъекты независимо от исходного ВПЧ статуса (ПЦР статуса или серостатуса). Субъекты, которые были инфицированы вакцинным типом, не были пригодны для оценки профилактической эффективности только по отношению к этому типу.

Эффективность изучалась как в индивидуальных исследованиях, так и путем комбинированного анализа и оценивалась начиная с седьмого месяца исследования.

Конечными точками эффективности были комбинированные показатели: CIN любой степени, включая AIS, ассоциированные с ВПЧ 6/11/16/18 (16); CIN2/3 и AIS или более, ассоциированные с ВПЧ 16/18 (20); генитальные кондиломы, интраэпителиальная нео­плазия или рак вульвы или влагалища, ассоциированные с ВПЧ 6/11/16/18 (16); персистирующая инфекция вакцинными типами ВПЧ или ассоциированные заболевания (24). Персистирующая инфекция означала обнаружение одного и того же типа ВПЧ в двух последовательных образцах, полученных с интервалом ≥4 месяца или в последний исследовательский визит; заболевание включало CIN и более и наружные генитальные поражения.

Первичный анализ был выполнен на протокольной популяции, которая состояла из женщин, получивших все три дозы вакцины, не имевших значительных отклонений от протокола исследования и которые были серонегативны и ДНК-негативны к соответствующему типу перед получением первой дозы и ДНК-негативны через месяц после завершения вакцинации (16, 20).

Результаты комбинированного анализа показали следущее:

Гардасил® в 100% случаев предотвратил развитие CIN2/3 и аденокарциномы in situ (AIS), вызываемых ВПЧ 16-го и 18-го типов. В группе из 8478 женщин, которые получили Гардасил®, не было отмечено случаев возникновения этих заболеваний – по сравнению с 53 зарегистрированными случаями в контрольной группе из 8460 женщин, получивших плацебо. Кроме того, Гардасил® в 100% случаев предупредил развитие предраковых поражений вульвы и влагалища (VIN2/3 и VaIN2/3), вызванных ВПЧ 16-го и 18-го типа, у женщин ранее ими не инфицированных. В группе из 7769 женщин, получивших Гардасил®, не было отмечено случаев возникновения этих заболеваний, в сравнении с контрольной группой, состоящей из 7741 женщины, где было зарегистрировано 10 случаев этих заболеваний.

Гардасил® в 95% случаев предупредил развитие CIN1 и предраковых поражений (CIN2/3 или AIS), которые вызываются ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18. В группе из 7858 женщин, получивших Гардасил®, наблюдалось четыре случая возникновения этих заболеваний, в то время как в группе плацебо (7861 женщина) было 83 случая этих заболеваний.

Гардасил® в 99% случаев предупредил развитие генитальных кондилом, которые вызываются ВПЧ типа 6, 11. В группе из 7897 женщин, получивших Гардасил®, наблюдался один случай возникновения генитальных кондилом, а в группе из 7899 женщин, получивших плацебо, это заболевание было выявлено у 91 женщины.

Квадривалентная ВПЧ-вакцина, в результате 30-месячного наблюдения продемонстрировала 90%-ную эффективность в предупреждении персистирующей ВПЧ-инфекции типами 6, 11, 16 и 18 ВПЧ или ассоциированных заболеваний; эффективность была 100% при учете только заболеваний. В результате продолжительного наблюдения (241 женщина наблюдалась 5 лет) вакцина показала высокую эффективность в профилактике случаев инфекции или заболеваний (96%) и абсолютную эффективность (100%) при учете только заболеваний (23).

Анализ также показал, что назначение вакцины Гардасил® женщинам, которые до вакцинации уже были инфицированы ВПЧ одного или более типов (из 6, 11, 16 и 18), защищает их от клинического проявления заболевания, вызываемого остальными из перечисленных типов ВПЧ, но не оказывает воздействия на уже имеющуюся инфекцию (5).

Влияние вакцины Гардасил® на общую популяцию. Для оценки потенциального влияния вакцины Гардасил® на уровень заболеваемости раком шейки и другими ВПЧ-ассоциированными заболеваниями в общей популяции был проведен вторичный анализ (13). В этот анализ были включены все женщины независимо от того, были ли они инфицированы ВПЧ до начала вакцинации, т. е. независимо от исходного ПЦР и серологического статуса, а также те, которые не получили полный курс вакцинации. Согласно данным этого анализа, в течение двух-четырех лет вакцинация квадривалентной вакциной снижала риск развития предраковых заболеваний и рака шейки матки, вызванных ВПЧ 16-го и 18-го типов, примерно на 40%. Вероятность развития генитальных кондилом, связанных с ВПЧ 6-го, 11-го типов, развивающихся быстрее, чем рак и предрак шейки матки, снижалась на 70%. Большинство зарегистрированных эпизодов возникновения CIN и генитальных кондилом у вакцинированных Гардасилом® были результатом инфекций, которые на момент вакцинации уже имели место.

В ходе исследования были получены важные дополнительные данные: Гардасил® показал возможность перекрестной нейтрализации родственных типов ВПЧ, не входящих в состав вакцины. Данные in vitro продемонстрировали, что Гардасил® нейтрализует два дополнительных онкогенных типа – 31 и 45, которые не содержатся в вакцине, но являются родственными ВПЧ 16 и 18 (21). Эти новые данные позволяют предположить, что Гардасил® сможет предотвратить инфицирование ВПЧ 31-го и 45-го типов, которые ответственны примерно за 8-9% случаев цервикального рака. В настоящее время компания MSD проводит клинические исследования, направленные на выявление потенциального воздействия вакцины Гардасил® на заболевания, вызванные ВПЧ 31, 45 и другими родственными ВПЧ типами 16 и 18.

Переносимость. В исследовании безопасности и переносимости квадривалентной вакцины приняли участие 21464 лица обоего пола в возрасте от 9 до 26 лет (9). Вакцина в целом хорошо переносилась молодыми женщинами и подростками. Неблагоприятные побочные явления привели к прекращению вакцинации лишь у нескольких участников исследования (0,1%).

Наиболее частыми вакцин-обусловленными неблагоприятными побочными явлениями (частота ≥ 1%), более частыми, чем у реципиентов плацебо, были реакция в месте инъекции (боль – 84%, отек – 25%, эритема – 25%, зуд – 3% против 75%, 16%, 18% и 3% соответственно у получивших алюминиевосодержащий плацебо) и гипертермия (10% против 9% в группе плацебо). Интенсивность местных реакций в месте инъекции была от слабой до умеренной. Гипертермия значительно чаще (13%) наблюдалась у подростков, чем у молодых женщин (7%), но была кратковременной и не имела серьезных клинических последствий.

Головная боль, гастроэнтерит, аппендицит и ВЗОТ были доложены как наиболее частые серьезные неблагоприятные побочные явления у 0,02-0,03% вакцинированных и у 0,01-0,02% в группе плацебо. Более чем за четырехлетний период наблюдения у 9 из 11813 вакцинированных и 3 из 9701 реципиентов плацебо диагностированы системная красная волчанка или артрит.

Репродуктивные исследования, выполненные в эксперименте на животных, не выявили неблагоприятного влияния вакцины на фертильность или ее повреждающее действие на плод. Кроме того, не отмечено влияния Гардасила® на дальнейшее развитие потомства. У беременных женщин Гардасил® не изучался, поэтому введение вакцины во время беременности противопоказано. Если женщина оказалась беременной до получения 3 дозы, необходимо отложить завершение вакцинации до разрешения беременности.

В течение клинических исследований по завершению вакцинации беременность наступила у 2266 женщин (у 1115 в вакцинной группе и у 1151 в группе плацебо). В целом, пропорция беременностей с неблагоприятными исходами была сопоставима у субъектов, получивших вакцину и плацебо. Осложнения во время беременности имели 40 вакцинированных и 41 женщина, получившая плацебо соответственно (3,6% и 3,6% от всех беременных). Наиболее частыми среди них были КС, пре-эклампсия, рвота беременных. Доли беременных, имевших эти осложнения, были сопоставимы в сравниваемых группах. Зарегистрировано 15 случаев врожденных аномалий, которые случились у субъектов, получивших Гардасил® и 16 случаев пороков развития у получивших плацебо. Тип наблюдавшихся аномалий был постоянным (независимо от группы и срока наступления беременности).

Во время клинических исследований 995 кормящих матерей получили Гардасил® или плацебо (500 из вакцинной группы и 495 из группы плацебо). Ни одно из заболеваний новорожденных от субъектов, получивших Гардасил® или плацебо, не было расценено исследователями как связанное с вакцинацией. Вакцину Гардасил® разрешено вводить кормящим матерям.

Возрастные группы и популяции для вакцинации. ВПЧ представляет собой риск для каждой сексуальноактивной женщины. Этот риск особенно высоки у подростков и молодых женщин, поскольку их шейка наиболее чувствительна к инфекции. Поэтому ВПЧ-вакцина обеспечит наибольшую эффективность, если будет назначена подростку до начала сексуальной активности. Кроме того, иммунологические данные свидетельствуют, что иммунизация в препубертатный период ВПЧ-вакциной, как и другими вакцинами, дает более выраженный иммунный ответ, чем в постпубертатном возрасте (17, 22).

В России Гарадасил разрешен к применению детям и подросткам обоего пола в возрасте от 9 до 17 лет и молодым женщинам в возрасте от 18 до 26 лет.

Хотя инфицирование ВПЧ наиболее часто происходит в молодом возрасте, риск развития инфекции остается на протяжении всей сексуально активной жизни женщины. Поэтому в настоящее время компания-производитель вакцины проводит исследования иммуногенности, переносимости и эффективности Гардасила® у женщин 26-45 лет. Кроме того, существует серьезное обоснование необходимости вакцинации против ВПЧ и мужчин, поскольку у мужчин не только развиваются заболевания, связанные с ВПЧ, но они переносят вирус женщинам (8). В настоящее время продолжается исследование по оценке безопасности и эффективности Гардасила® у молодых (16-23-летних) мужчин. С окончанием этих исследований могут быть разработаны новые рекомендации.

Заключение. Рак шейки матки и другие ВПЧ-обусловленные заболевания являются значительной проблемой здравоохранения. Вакцина против наиболее важных ВПЧ-типов может существенно уменьшить распространенность этих заболеваний в мире. В клинических исследованиях квадривалентная вакцина Гардасил® (против типов 6, 11, 16 и 18 ВПЧ) продемонстрировала безопасность, хорошую переносимость подростками и молодыми женщинами, отличную иммуногенность и 99%-ную эффективность в профилактике генитальных кондилом и 100%-ную эффективность в профилактике предраковых поражений шейки матки, вульвы и влагалища, обусловленных вакцинными типами. Продолжительность иммунитета как минимум 5 лет – таков период наблюдения за первыми привитыми пациентками. Но ревакцинация может не понадобиться, поскольку есть доказательства наличия иммунологической памяти. Продолжающиеся дополнительные исследования обеспечат дальнейшую информацию об эффективности Гардасила® у молодых мужчин и женщин среднего возраста, наличии перекрестной защиты против других типов ВПЧ, корреляции между титром антител и защитой, продолжительности защиты. Однако следует помнить, что вакцина защищает от наиболее опасных и распространенных онкогенных и неокогенных типов ВПЧ, но женщины остаются восприимчивыми к другим онкогенным вирусным типам, не связанным с вакцинными типами. Поэтому цервикальный скрининг – регулярные обследования шейки матки – остается актуальным независимо от вакцинации, тем более что вакцина профилактическая, и существующей патологии не излечивает.

Будущие исследования предполагают оценку долгосрочной безопасности и эффективности вакцины, ее влияние на программы цервикального скрининга и, конечно, на распространенность ВПЧ-ассоциированных заболеваний и прежде всего рака шейки матки.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак шейки матки, генитальная кондилома, скрининг, неоплазия, Гардасил

1. Петрова Г.В. Показатели онкологической помощи больным раком шейки матки в России. Российский онкологический журнал 2003; 5: 36-38.
2. Bosch FX, de Sanjose. Chapter 1: human papillomavirus and cervical cancer-burden and assessment of causality. J Natl Cancer Inst Monogr 2003; 31: 3-13
3. Clifford GM, Rana PK, Franceshi S. et al. Human papillomavirus genotype distribution in low-grade cervical lesions: comparision by geographic region and with cervical cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005 May; 14 (5): 1157-1164
4. Ferlay J., Bray F., Pisani P. et al. GLOBOCAN 2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. IARC CancerBase. Lion: IARC Press 2004; 5: version 2.0.
5. Ferris D. for the FUTURE II Study Group. Efficacy of a quadrivalent HPV (types 6/11/16/18) L1 virus-like particle (VLP) vaccine in women with virologic evidence of HPV infection: a combined analysis [abstract]. The 6th International Multidisciplinary Congress of the European Research Organization on Genital Infection and Neoplasia; 2006 Apr 23-26; Paris
6. Jansen KU, Shau AR. Human papillomavirus vaccines and prevention of cervical cancer. Annu Rev Med 2004; 55: 319-331
7. Jemal A., Murray T., Ward E. et al. Cancer statistics, 2005. CA Cancer J Clin. 2005; 55: 10-30
8. Kathrin U., Jansen and Alan Shaw. Human Papillomavirus Vaccines and Prevention of Cervical Cancer. Annu.Rev.Med. 2004. 55: 319-331
9. Merck & Co. Inc. Product information (US): Gardasil® (quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine). Available from URL: http://www. fda.gov/cber/label/hpvmer060806LB.pdf [Accessed 2006 Jun 12]
10. Munoz N, Bosch FX, Castellsague X et al. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective. Int J Cancer 2004 Aug 20; 111 (2): 278-285
11. Munoz N, Bosh FX, de Sanjose S. et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl Med. 2003; 348: 518-527
12. Nolan T, Block SL, Reisinger KS et al. Comparision of the immunogenicity and tolerability of a prophylactic quadrivalent human papillimavirus (HPV) vaccine in male and female adolescents and young adult women [abstract]. The 23rd Annual meeting of the European Society for Pediatric Infectious Diseases; 2005 May 18-20; Valencia
13. Olsson SE. for the FUTURE II Study Group. Post-infection prophylaxis of a quadrivalent HPV (types 6, 11, 16, 18) L1 VLP vaccine: a combined analysis [abstract]. The 6th International Multidisciplinary Congress of the European Research Organization on Genital Infection and Neoplasia; 2006 Apr 23-26; Paris
14. Poland GA, Jacobson RM, Koutsky LA et al. Immunogenicity and reactogenicity of a novel vaccine for human papillimavirus 16: a 2-year randomized controlled clinical trial. Mayo Clin Proc 2005 May; 80 (5): 601-610
15. Reisinger KS, Block SL, Lascano E et al. A randomized controlled trial to evaluate the safety and immunogenicity of a quadrivalent human papillimavirus (types 6, 11, 16 and 18) L1 virus-like particle vaccine in preadolescents and adolescents [abstracts]. The 24th Annual meeting of the European Society for Pediatric Infectious Diseases; 2006 May 3-5; Basel
16. Sattler C. Future 1 Investigators. Efficacy of prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) L1 virus-like particle vaccine for prevention of cervical dysplasia and external genital lesions [abstract no. LB2-25]. The 45th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 2005 Dec 16-19; Washington (DC)
17. See http://www.cdc.gov/nip/ACIP/mtg-slides-feb06.htm#hpv.
18. Shiffman M, Castle PE. Human papillimavirus. Epidemiology and public health. Arch Pathol Lab Med. 2003; 127: 930-934
19. Siddiqui M. Asif A, Perry CM Human Papillomavirus Quadrivalent (types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine (Gardasil®). Drugs 2006 ; 66 (9) : 1263-1271
20. Skjeldestad FF. Future II Steering Committee. Prophylactic quadrivalent human papillimavirus (types 6, 11, 16, 18) L1 virus-like particle vaccine (Gardasil) reduces cervical intraepithelial neoplasia 2/3 risk [abstract no. LB-8]. The 43rd Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America; 2005 Oct 6-9; San Francisco (CA).
21. Smith JF, Brownlow MK, Brown MJ et al. Gardasil antibodies cross-neutralize infection of vaccine type-related HPV types [abstract]. The 23th Papillomavirus conference , 2006 Sep 1-7, Prague
22. Stanley M, Lowy DR, Frazer I. Prophylactic HPV vaccines: Underlying mechanism. Vaccine. 2006; 24 (Suppl 3): 26-34
23. Villa LL, Costa RLR, Petta CA et al. Efficacy of prophylactic quadrivalent human papillimavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP) vaccine through up to 5 years of follow-up [abstract]. The 6th International Multidisciplinary Congress of the European Research Organization on Genital Infection and Neoplasia; 2006 Apr 23-26; Paris
24. Villa LL, Costa RLR, Petta CA et al. Prophylactic quadrivalent human papillimavirus (types 6, 11, 16 and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomized double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol 2005 May; 6 (5): 271-278
25. Villa LL, Costa RLR, Petta CA. Induction of immune memory following administration of a prophylactic quadrivalent Human Papillimavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP) vaccine [abstract]. The 12th International Cingress on Infectious Deseases; 2006 Jun 15-18; Lisbon
26. Walboomers JMM, Jacobs MV, Manos MM et al. Human papillimavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999; 189: 12-19
Мероприятия по теме