количество статей
5391
Загрузка...
Клинические случаи

Локальная терапия в комплексном лечении болевых синдромов

В.В. Алексеев
Кафедра нервных болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Неврология и Психиатрия" №5
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Боль – биологически полезный сигнал, информирующий об угрожающем, начавшемся или текущем деструктивном процессе в той или иной ткани. По данным разных исследований, около 64% населения периодически испытывают чувство боли и до 45% людей страдают рецидивирующей или хронической болью [3, 6]. 
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: боль, синдром, ноцицепторы, нервные окончания, пептид, Вольтарен
Боль – биологически полезный сигнал, информирующий об угрожающем, начавшемся или текущем деструктивном процессе в той или иной ткани. По данным разных исследований, около 64% населения периодически испытывают чувство боли и до 45% людей страдают рецидивирующей или хронической болью [3, 6]. 

Необдуманное подавление боли, которая может свидетельствовать о развитии заболевания, порой приводит к серьезным последствиям. Поэтому необходимо на основе анализа тех или иных клинических симптомов и признаков четко определить степень и характер патофизиологических процессов, происходящих в болевой системе.

Начальным звеном системы восприятия боли является раздражение болевых рецепторов (ноцицепторов), представляющих собой свободные нервные окончания афферентных волокон. Различают 3 типа рецепторов боли: мономодальные А-дельта-ноцицепторы, реагирующие на механическое и холодовое термическое раздражение; полимодальные С-ноцицепторы, раздражаемые механическими, тепловыми и химическими стимулами, и так называемые «спящие» ноцицепторы, которые активизируются только при воспалении поврежденной ткани. Основными нейротрансмиттерами системы являются альгогенные нейропептиды: субстанция Р и кальцитонин-ген-родственный пептид. Возникшие при возбуждении ноцицепторов нервные импульсы по периферическим отросткам попадают через нейроны узла заднего корешка в спинной мозг.

Первым центральным звеном, воспринимающим разномодальную афферентную информацию, является нейрональная система заднего рога спинного мозга. После сложной обработки болевой афферентации в сегментарном аппарате спинного мозга, где на нее воздействуют возбуждающие и тормозные влияния, исходящие из периферических и центральных отделов нервной системы, ноцицептивные импульсы через интернейроны передаются в клетки передних и боковых рогов, вызывая рефлекторные моторные и вегетативные реакции. Другая часть импульсов возбуждает нейроны, аксоны которых формируют восходящие проводящие пути. На уровне гипоталамуса и образований лимбического комплекса происходит формирование эмоциональных и поведенческих реакций, вегетативных и эндокринных сдвигов, сопровождающих боль. Окончательный анализ поступающей ноцицептивной информации осуществляется корой теменных, лобных и височных долей головного мозга.

Нисходящий ингибиторный цереброспинальный контроль проведения болевой импульсации является функцией антиноцицептивной системы, осуществляется структурами коры мозга, диэнцефального уровня, околожелудочкового и околоводопроводного серого вещества (богатых энкефалиновыми и опиатными нейронами), некоторыми ядрами ретикулярной формации мозгового ствола, главным из которых является большое ядро шва, в нейронах которого основным нейротрансмиттером является серотонин. Некоторая часть нейронов, как и большая часть аксонов из ретикулярной формации, являются норадренергическими. Участие серотонина и норадреналина в функционировании антиноцицептивной системы объясняет ослабление боли, вызываемое трициклическими антидепрессантами, основным свойством которых является подавление обратного захвата в серотонинергических и норадреналинергических синапсах и усиление нисходящего тормозного влияния на нейроны заднего рога спинного мозга [1].

Таким образом, в нормальных условиях существует гармоничное взаимоотношение между интенсивностью стимула и ответной реакцией на него на всех уровнях организации болевой системы. Нарушение равновесия между ноцицептивной и антиноцицептивной системами формирует ощущение боли либо за счет активации первой, либо вследствие недостаточности второй, что дает начало ее патофизиологическим изменениям. С точки зрения временнóй характеристики эти отношения могут проявляться транзиторной, острой и хронической болью [13].

Как правило, транзиторная боль и определенная часть острых болевых синдромов оказываются вне поля медицинского контроля из-за отсутствия обращения в медицинские учреждения. Основная обращаемость обусловлена формированием хронического или хронического рецидивирующего болевого синдрома, нарушающего качество жизни. В этой ситуации задачей врача является формирование терапевтической стратегии, направленной на предотвращение хронизации болевого синдрома.

Патофизиологические механизмы хронизации болевого синдрома включают вторичную гипералгезию – сенситизацию, за которой стоит каскад нейрофизиологических и нейрохимических превращений, обеспечивающих поддержание этого состояния. Принято считать, что первичная гипералгезия является следствием сенситизации периферических полимодальных ноцицепторов в месте тканевого повреждения, тогда как вторичная гипералгезия является следствием пластических изменений в ЦНС.

Первичная гипералгезия связана с местным повреждением тканей и возникает в основном в связи с процессами, происходящими локально. Ноцицепторы становятся избыточно чувствительными за счет веществ, высвобождающихся, скапливающихся или синтезирующихся в месте повреждения (периферическая сенситизация). Эти вещества включают серотонин, гистамин, нейросенсорные пептиды (субстанцию Р, кальцитонин-ген-родственный пептид), кинины и брадикинины, продукты метаболизма арахидоновой кислоты (простогландины и лейкотриены), цитокины и др. Вторичная гипералгезия формируется за счет вовлечения в патологический процесс «спящих» ноцицепторов. При адекватных взаимоотношениях ноцицептивной и антиноцицептивной систем эти полимодальные рецепторы неактивны, но становятся действующими вслед за тканевым повреждением (под влиянием гистамина, серотонина и брадикинина, выделяющихся в результате дегрануляции тучных клеток, следующей за выбросом нейросенсорных пептидов из окончаний ноцицепторов). В ЦНС усиленная афферентная импульсация от сенситизированных и вовлеченных «спящих» ноцицепторов ведет к избыточному высвобождению пептидов и активирующих аминокислот (глутамата и аспартата) в задних рогах спинного мозга, что увеличивает возбудимость центральных нейронов. В результате происходит расширение периферической зоны гипералгезии (вторичная гипералгезия). Подпороговая афферентация из тканей, прилежащих к повреждению, становится надпороговой из-за увеличения возбудимости и, соответственно, снижения порога реагирования центральных нейронов задних рогов спинного мозга. Это изменение центральной возбудимости относится к понятию «центральная сенситизация», соответствует физиологическому состоянию устойчивой деполяризации нейронов и рассматривается принципиально ответственной за развитие вторичной гипералгезии. Периферическая и центральная сенситизация при хронизации болевого состояния сосуществуют, в широком смысле независимы и могут быть блокированы отдельно одна от другой. С этой точки зрения, например, миофасциальный болевой синдром (МБС) можно рассматривать как сегментарную форму вторичной гипералгезии, в большинстве случаев «оторвавшуюся» во времени от первичного источника ноцицептивной афферентации.

Механизмы хронической боли в зависимости от преимущественной роли в ее генезе разных отделов нервной системы разделяют:

  • на периферические;
  • центральные;
  • сочетанные периферически-центральные;
  • психологические.

Под периферическими механизмами имеется в виду постоянное раздражение ноцицепторов внутренних органов, сосудов, костно-мышечной системы, самих нервов (ноцицепторы nervi nervorum) и др. В этих случаях устранение причины – эффективная терапия ишемического и воспалительного процесса, артропатического синдрома и др. – так же, как и местная анестезия, приводит к избавлению от боли.

Периферически-центральный механизм наряду с участием периферического компонента предполагает связанную с ним (и/или им обусловленную) дисфункцию центральных ноцицептивных и антиноцицептивных систем спинального и церебрального уровня. При этом длительно продолжающаяся боль периферического происхождения может быть причиной дисфункции центральных механизмов, что и обусловливает необходимость максимально эффективного устранения периферической боли на этапе ее возникновения.

В клинической практике наиболее часто встречаются рефлекторные болевые синдромы, обусловленные активным вовлечением мышечного компонента, как ответ на болевую импульсацию в форме мышечно-тонического или МБС, который считается одним из самых распространенных патологических состояний, проявляющихся болью. По данным разных авторов, от 30% до 85% населения страдают разной степенью выраженности МБС. Он является частой причиной болей в области плеча, шеи, поясницы, и, как следствие этого, основной причиной утраты трудоспособности, снижения эффективности труда и качества жизни. Эпизоды МБС длятся иногда до 12 месяцев [5].

Сокращение мышц в ответ на афферентную ноцицептивную импульсацию – биологически целесообразный адаптивный рефлекс, создающий физиологический корсет, дополнительную активацию проприоцепторов мышц, в норме блокирующих ноцицептивную импульсацию (по принципу «воротного контроля боли») и повышающих болевой порог. Однако такая реакция, пролонгированная во времени, приводит к разрыву саркоплазматического ретикулума с последующим выходом кальция в межклеточное пространство. Увеличенная концентрация кальция вызывает скольжение миозиновых и актиновых нитей, в результате чего формируется локальное мышечное сокращение без участия нейрогенного пути активации миофиламента. Этот процесс сопровождается повышенным потреблением кислорода, вызывает гипоксию, ишемию, высвобождение вазоактивных провоспалительных веществ и снижение концентрации ATФ. Функция кальциевого насоса в мышечных клетках нарушается, а повышенная саркоплазматическая концентрация кальция сохраняет мышечное сокращение, приводя к активации «спящие» ноцицепторы самой мышцы. Таким образом, формируется порочный круг «боль – мышечное сокращение – боль» [5, 15].

Повреждение мышечной ткани инициирует несколько механизмов, которые заканчиваются увеличением концентрации в ткани биологически активных воспалительных субстанций:

  1. Из поврежденных волокон мускула калий поступает в интерстициальную жидкость и деполяризует нервные окончания и волокна.
  2. Экстравазация крови из поврежденных кровяных сосудов ведет к высвобождению серотонина из тромбоцитов и брадикинина из плазменных белков. Брадикинин, в свою очередь, высвобождает простагландины из различных клеток ткани: все эти субстанции обусловливают сенситизацию мышечных рецепторов.
  3. Активизация мышечных ноцицепторов связывается с выходом нейропептидов из нервных окончаний (кальцитонин ген-родственного пептида и субстанции P). Это в свою очередь инициирует высвобождение следующего звена субстанций, например гистамина из тучных тканевых клеток [2, 4].

Кроме прямого возбуждающего действия на мембраны ноцицепторов, имеется непрямой механизм, связанный с нарушением локальной микроциркуляции. Повышенная проницаемость капилляров способствует экстравазации таких активных веществ, как кинины плазмы и серотонин. Это в свою очередь нарушает физиологическую и химическую среду вокруг ноцицепторов и усиливает их возбуждение. Продолжающийся выброс медиаторов воспаления может вызывать длительную импульсацию с развитием сенситизации ноцицептивных нейронов и формированием «вторичной гипералгезии» поврежденной ткани, способствующей хронизации патологического процесса.

Общие принципы лечения болевых синдромов предусматривают клиническую оценку состояния нейрофизиологических и психологических компонентов ноцицептивной и антиноцицептивной систем и воздействие на все уровни организации этой системы, в первую очередь, воздействие на периферические компоненты боли, то есть устранение источника боли и восстановление поврежденных тканей, что препятствует возможности длительного существования ноцицептивной афферентации и хронизации боли. Вторым важным моментом является активная коррекция рефлекторных компонентов болевого синдрома, в первую очередь миогенного компонента.

Локальная терапия болевых синдромов подразумевает применение локальной анестезии и топической трансдермальной терапии нестероидными противовоспалительными средствами (НПВП).

Оптимальное средство воздействия на периферический источник боли, как первичный, так и рефлекторный, – анестезирующие блокады с глюкокортикоидами, которые разрывают порочный круг «боль – мышечный спазм – боль» и воздействуют на патогенетические механизмы формирования болевого синдрома. Такие блокады ослабляют отек, а также снижают возбудимость мышц, что способствует изменению их биоколлоидного состояния. Реализуются они медицинским персоналом.

Формой топической трансдермальной терапии является использование мазевых, кремовых и гелевых составов. Помимо большей целенаправленности действия, эта форма терапии обладает свойством уменьшать потребность в системно назначаемых лекарственных препаратах и может осуществляться самим пациентом. При локальном накожном назначении этих лекарств терапевтические концентрации препарата создаются непосредственно под местом нанесения, а в общий кровоток поступают лишь незначительные его количества, что позволяет практически избежать развития системных неблагоприятных побочных эффектов [19].

Одним из ярких представителей такой формы является Вольтарен Эмульгель (ВЭ). Прямая диффузия действующих веществ в топических формах НПВП в подлежащие ткани в обход системной циркуляции описана достаточно давно [8]. Исследования показали, что минимальная глубина абсорбции ВЭ сквозь кожу и подкожную жировую клетчатку – 3–4 мм. При этом концентрации диклофенака значительно выше в коже и подкожной жировой клетчатке, чем в более глубоких тканях. Несмотря на это, в более низких концентрациях диклофенак проникает и в глубокие ткани (например, в мышечную ткань на глубину 12 мм), что подтверждается непосредственными измерениями концентрации диклофенака в этих тканях. Местное распределение, как и системное, зависит от концентрации ВЭ в подкожных тканях, что подтверждается измерениями концентрации диклофенака после достижения плато в системном кровотоке [20].

В исследовании на здоровых добровольцах проникновение сквозь неповрежденную кожу местно нанесенного ВЭ (300 мг/100 см2) показало 2 различных тканевых слоя по концентрации диклофенака: поверхностный (3,9 ± 0,3 мм) и глубокий (9,3 ± 0,5 мм). Изменение концентрации диклофенака в зависимости от времени было сходным для обоих слоев тканей и, по-видимому, зависело от индивидуальных свойств кожи добровольцев [16]. Локальный кровоток непосредственно в месте нанесения также может оказывать влияние на глубину проникновения диклофенака в подлежащие мышечные ткани [11], то есть кожа выступает в роли резервуара, из которого осуществляется достаточно продолжительное высвобождение диклофенака в глубокие ткани [9, 21].

После нанесения ВЭ от 3 до 7% диклофенака попадает в системный кровоток [7, 18]. Местное применение ВЭ обеспечивает максимальную плазменную концентрацию диклофенака примерно в 50 раз ниже при двукратном использовании и в 100 раз ниже при однократном, по сравнению с пероральным приемом таблетированной формы Вольтарена.

Таким образом, противовоспалительный эффект ВЭ в глубоких тканях есть результат действия препарата при местном применении и препарата, циркулирующего в системном кровотоке. Фармакокинетические характеристики диклофенака, позволяющие предположить, что он проникает через кожу достаточно глубоко в целевые ткани, достоверно подтверждаются исследованиями об эффективности диклофенака при остеоартрозе коленных суставов и мелких суставов кистей [17, 22].

Оценка эффективности ВЭ в сравнении с напроксеном натрия на пациентах с острыми травматологическими состояниями, сопровождающимися болью и воспалением в поврежденной области, показала, что оба препарата эффективны, но ВЭ значительно эффективней по степени анальгезии [10]. Кроме того, на протяжении исследования клинические параметры подвергались мониторгингу в течение каждого часа в первые 12 часов и через 1, 3, 5 и 7 дней. Эти данные показали, что уменьшение боли было выражено уже через 1 час; через 6 часов были отмечены значительные различия между исследуемыми препаратами. Было установлено, что лечение острых травматических состояний ВЭ эффективно уже через несколько часов после нанесения на кожу в связи с быстрым проникновением лекарства через кожу глубоко в воспаленные ткани и мышцы в различных участках тела. Данные результаты подтверждены и другим исследованиями [12, 14].

Важным компонентом лечения топической формой НПВП становится и активное участие пациента в этом процессе, не требующем вмешательства медицинского персонала, как, например, при локальной анестезии, что психологически значимо, так как пациент становится партнером терапевтического процесса.

При лечении или обострении хронических болевых синдромов в комплексной терапии основное место занимают трициклические антидепрессанты. Препаратами следующего ряда являются антиконвульсанты (тебантин, прегабалин, окскарбазепин и др.), миорелаксанты (сирдалуд, мидокалм), анксиолитики.

Указанные препараты и методы могут применяться в зависимости от конкретной клинической ситуации отдельно или, что бывает чаще при неврогенных болях, сочетано. Отдельным аспектом проблемы, на которой мы хотели акцентировать внимание в этой статье, является недостаточное применение в комплексном лечении болевых синдромов топической трансдермальной терапии, направленной на прекращение ноцицептивной импульсации с места патологического процесса, а значит, препятствующей возможности хронизации болевого синдрома.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: боль, синдром, ноцицепторы, нервные окончания, пептид, Вольтарен

1. Алексеев В.В., Яхно Н.Н. Боль. Болезни нервной системы: Руководство для врачей. 2001. Т. 1. С. 106–124.
2. Богачева Л.А., Снеткова Е.П. Дорсалгии: Классификация, механизмы патогенеза, принципы ведения (опыт работы специализированного отделения боли) // Неврологический журнал. 1996. № 2. С. 8–12.
3. Павленко С.С. Эпидемиология боли. Боль и ее лечение. 1998. № 9. С.12–19.
4. Попелянский Я.Ю. Ортопедическая неврология (Вертеброневрология). Казань. 1997. Т. 2. 487 с.
5. Тревелл Дж.Г., Симонс Д.Г. Миофасциальные боли. М.: Медицина. 1989. Т. 1, 2. 462 с.
6. Crombie I.K., Croft P.R. et al. Epidemiology of pain. IASP Press. 1999.
7. Davies N.M., Anderson K.E. Clinical pharmacokinetics of diclofenac. Therapeutic insights and pitfalls // Clin. Pharmacokinet. 1997. Vol. 33 (3). P.184–213.
8. Doogan P.D. Topical non-steroidal anti-inflammatorydrugs // Lancet. 1989. V. 8674. P. 1270–1271.
9. Dreiser R.L. Topical antirheumatic drug therapy: Current practice and future trends // Eur. J. Rheumatol. Inflamm. 1994. V. 14 (4). P. 3–8.
10. Garcia Miranda R. Treatment of musculoskeletal injuries in athletes with a new topical antiphlogistic: Diethylammonium diclofenac. Double-blind comparative study // Compend. Invest. Clin. Latinoamer (MEX). 1987. № 3. P. 9–24.
11. Higaki K., Nakayama K., Suyama T., Amnuaikit C., Ogawara K., Kimura T. Enhancement of topical delivery of drugs via direct penetration by reducing blood flow rate in skin // Int. J. Pharm. 2005. V. 288. № 2. P. 227–233.
12. Kienzler J.L., Magnette J., Queille-Roussel C., Sanchez-Ponton A., Ortonne J.P. Diclofenac-Na gel is effective in reducing the pain and inflammation associated with exposure to ultraviolet light – results of two clinical studies // Skin. Pharmacol. Physiol. 2005. Vol. 18. № 3.P. 144–152.
13. Loeser J.D., Melzack R. Pain: An overview // Lancet. 1999. Vol. 353. Р. 1607–1609
14. Magnette J., Kienzler J.L., Alekxandrova I., Savaluny E., Khemis A., Amal S., Trabelsi M., Cesarini J.P. The efficacy and safety of low-dose diclofenac sodium 0,1% gel for the symptomatic relief of pain and erythema associated with superficial natural sunburn // Eur. J. Dermatol. 2004. Vol. 14. № 4. P. 238–246.
15. Mense S. Peripheral mechanisms of muscle nociception and local muscle pain // J. Musculoskeletal Pain. 1993. Vol. 51. № 1. Р. 133–170.
16. Muller M., Mascher H., Kikuta C., Schafer S., Brunner M., Dorner G. and Eichler HG. Diclofenac concentrations in defined tissue layers after topical administration // Clin. Pharmacol. Ther. 1997. Vol. 62. № 3. P. 293–299.
17. Niethard F.U., Gold M.S., Solomon G.S., Liu J.M., Unkauf M., Albrecht H.H., Elkik F. Efficacy of topical diclofenac diethylamine gel in osteoarthritis of the knee // J. Rheumatol. 2005. Vol. 32 (12). P. 2384–2392.
18. Riess W., Schmid K., Botta L., Kobayashi K., Moppert J., Schneider W., Sioufi A., Strusberg A., Tomasi M. The percutaneous absorption of diclofenac // Arzneimittelforschung. 1986. Vol. 36 (7). P. 1092–1096.
19. Shipton E.A. Pain acute and chronic // Oxford Univ. Press. 1999. 378 р.
20. Singh P., Roberts M.S. Skin permeability and local tissue concentrations of non-steroidal anti-inflammatory drugs after topical application // J. Pharm. Exp. Ther. 1994. Vol. 268. P. 144–151.
21. Sioufi A., Pommier F., Boschet F., Godbillon J., Lavoignat D., Salliere D. Percutaneous absorption of diclofenac in healthy volunteers after single and repeated topical application of diclofenac Emulgel // Biopharm Drug Dispos. 1994. Vol. 15 (6). P. 441–449.
22. Zacher J., Burger K.J., Färber L., Gräve M., Abberger H., Bertsch K. Topical diclofenac Emulgel versus oral ibuprofen in the treatment of active osteoarthritis of the finger joints (Heberden's and/or Bouchard's nodes). Double-blind, controlled, randomized study // Akt. Rheumatol. 2001. Vol. 26. P. 7–14.