Место и время повторному назначению BRAF/MEK-ингибиторов в лечении диссеминированной меланомы кожи

Введение

Меланома кожи (МК) в России в 2018 г. составила 1,82% всех злокачественных новообразований у взрослого населения и 12,65% всех опухолей кожи, при этом на ее долю приходится 70,3% смертей от всех кожных онкологических заболеваний. В России за последние 10 лет число взятых на учет больных с впервые в жизни установленным диагнозом МК увеличилось на 37,5% (с 7420 случаев в 2008 г. до 10 205 в 2018 г.) [1]. В конце 2018 г. на учете находилось 94 153 больных, или 64,1 случая на 100 тыс. населения против 42,6 случая в 2008 г. МК занимает 15-е место среди онкологических заболеваний [2].

МК развивается в результате множественных аномалий в генетических процессах меланоцитов, которые инициируют пролиферацию клеток и прекращение апоптоза как нормальный ответ на повреждение ДНК клетки. Соответственно, мутации в различных генах являются основным фактором в развитии данной патологии. Геном, который специфически изменен в 15–20% случаев, является NRAS (сигнальный белок, представитель семейства белков RAS). Мутация обнаруживается в основном при меланомах, вызванных длительным воздействием ультрафиолетового излучения, при узловой форме и при меланомах большей толщины (> 1 мм) [1].

Мутация в гене BRAF (белок B-Raf) является мутацией, часто встречающейся при МК, частота которой составляет около 50% случаев. Киназа BRAF играет роль в регуляции сигнального пути между митоген-активируемой протеинкиназой и киназой, регулируемой внеклеточными сигналами (MAP/ERK), которая контролирует деление и дифференцировку клеток. В результате происходит неконтролируемое деление меланоцитов, что приводит к развитию меланомы. Эта мутация часто встречается в диспластических невусах, что еще раз демонстрирует ее роль в злокачественном преобразовании. Она также обнаружена в клетках меланомы, которые подвергаются длительному воздействию ультрафиолетового излучения [3].

Мутация гена BRAF в экзоне V600E является наиболее распространенной и встречается примерно в 70–80% случаев. Мутация в экзоне V600K встречается реже, примерно в 10–20% случаев. Существуют также более редкие мутации BRAF, отличные от V600, на долю которых приходится всего 3–14% меланом [4, 5].

Повторное применение таргетной терапии при меланоме кожи

Терапия BRAF/MEK-ингибиторами вызывает гибель опухолевых клеток с мутацией гена BRAF, что приводит к ответу на лечение. Через некоторое время может появиться или активироваться клон клеток, резистентный к действию таргетной терапии (ТТ), и произойти прогрессирование заболевания. Однако после завершения двойной таргетной блокады рост чувствительных к ТТ опухолевых клеток может возобновиться на фоне и цитостатической, и иммунной терапии.

ТТ – это класс лекарств, которые воздействуют на функционирование аномальных молекул в раковых клетках. При меланоме они блокируют активность мутировавшего белка BRAF и родственного ему белка под названием MEK. Цель ТТ состоит в том, чтобы отключить мутировавшие молекулы и замедлить рост клеток меланомы, не нанося вреда здоровым тканям. Таким образом, препараты замедляют или останавливают рост и распространение меланомы. Препараты, ингибирующие молекулы BRAF и MEK, могут обеспечить значительную клиническую пользу пациентам с BRAF-мутантной меланомой. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило ингибиторы BRAF вемурафениб и дабрафениб, а также ингибиторы MEK траметиниб и кобиметиниб для лечения пациентов на поздних стадиях меланомы, определяемых как неоперабельные стадии III или IV. Основываясь на успехе самостоятельного применения этих препаратов, комбинации других ингибиторов BRAF и MEK также были протестированы и позже одобрены. Поскольку каждый препарат действует по-разному, их комбинированное применение может быть эффективно в борьбе с МК [6].

В работе C. Ascierto и соавт. (2020) группа медицинских экспертов разработала согласованные определения видов возобновления ТТ для улучшения понимания, согласованности и последующих исследований в этой области [7].

Термин «ретритмент» следует определять как повторное применение препаратов того же класса при рецидиве заболевания после завершения адъювантной терапии.

В исследовании COMBI-AD изучалось влияние продолжительности интервала без получения таргетной противоопухолевой терапии между завершением адъювантной терапии и началом повторного лечения на эффективность ретритмента. В последнем анализе медиана наблюдения составила 60 месяцев в группе комбинации и 59 месяцев в группе плацебо. На момент окончания сбора данных (08.11.2019) у 190 из 438 пациентов группы комбинированной терапии и у 262 из 432 пациентов группы плацебо было зафиксировано прогрессирование болезни. Медиана безрецидивной выживаемости (БРВ) не достигнута (НД) (95% доверительный интервал (ДИ) 47,9 месяца – НД) в группе дабрафениба с траметинибом и составила 16,6 месяца (95% ДИ 12,7–22,1) в группе плацебо (отношение рисков (ОР) 0,51). Показатели четырех- и пятилетней БРВ составили 55 и 52% в группе ТТ по сравнению с 38 и 36% в группе плацебо [8].

Таким образом, результаты пятилетнего наблюдения подтверждают долгосрочное преимущество адъювантной терапии по схеме дабрафениб + траметиниб у больных меланомой III стадии с мутацией V600E/K гена BRAF после хирургического лечения.

Понятие «речеллендж» определяется как повторное применение препаратов того же класса после наступления прогрессирования заболевания у пациентов, у которых имело место клиническое улучшение на фоне предшествующего лечения неоперабельного или метастатического заболевания [9].

Впервые эффективность этой тактики лечения изучали D.B. Johnson и соавт. [10]. В данном исследовании II фазы участвовали 45 человек, все пациенты получали комбинацию ингибиторов BRAF и MEK после прогрессирования на фоне приема дабрафениба по 150 мг два раза в сутки. Частота объективного ответа (ЧОО) на комбинацию составила 13%, частота стабилизации заболевания более восьми недель – 44%. Пациенты без признаков прогрессирования заболевания, принимавшие дабрафениб более шести месяцев, получили большую пользу, чем пациенты без признаков прогрессирования заболевания, принимавшие дабрафениб менее шести месяцев. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 3,9 против 1,8 месяца соответственно. Схожие данные были получены в исследовании II фазы BRIM7, в которое были включены 129 пациентов, получавших различные дозы BRAF- и MEK-ингибиторов, у 66 из них на фоне приема вемурафениба ранее прогрессировало заболевание [11]. ЧОО в этой подгруппе составила 15% (10 из 66 ответили на терапию) против 87% (55 из 63 ответили на терапию) в подгруппе пациентов, не принимавших ранее BRAF-ингибиторов. Медиана ВБП составила 2,8 и 13,7 месяца соответственно.

Регистрационное исследование BRIM-3 продемонстрировало однозначные преимущества препарата перед стандартной химиотерапией дакарбазином: отмечено увеличение общей выживаемости (ОВ) (13,6 против 9,7 месяца, p < 0,001), ВБП (6,9 против 1,6 месяца, p < 0,001). ЧОО на терапию вемурафенибом была в девять раз выше, чем при приеме дакарбазина (57 и 9% соответственно) [12]. В соответствии с финальными данными исследования BRIM-3, 17% пациентов с метастатической МК живы на протяжении четырех лет и более на фоне терапии вемурафенибом [13]. Подобные результаты были получены при сравнении другого ингибитора BRAF – дабрафениба с дакарбазином [14].

Согласно исследованию S. Valpione и соавт. (2018) [15], повторное введение терапии на основе ингибиторов BRAF у пациентов, которые уже получали противоопухолевое лечение ингибиторами тирозинкиназ, имело показатель ответа 43%, с 37% у пациентов, прервавших лечение из-за прогрессирования заболевания. Медиана ОВ составила 9,8 месяца, а ВБП – пять месяцев. Хорошими прогностическими факторами являлись менее трех сайтов метастазирования, нормальный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и повторное использование ТТ с двойным ингибированием BRAF + MEK (по сравнению с монотерапией ингибитором BRAF). Таким образом, речеллендж ингибиторов тирозинкиназ ассоциировался с увеличением ОВ в сравнении с монотерапией BRAFi.

Рандомизированное исследование III фазы COLUMBUS анализировало пятилетние результаты лечения и сравнивало эффективность комбинации энкорафениб + биниметиниб против энкорафениба или вемурафениба у пациентов с метастатической BRAF V600-мутированной меланомой [16]. В первую часть исследования включены 577 пациентов, не получавших ранее лечения или с прогрессированием опухоли после иммунотерапии первой линии. Рандомизация проводилась в соотношении 1:1:1: энкорафениб 450 мг один раз в день + биниметиниб 45 мг два раза в день, энкорафениб 300 мг один раз в день или вемурафениб 960 мг два раза в день. Обновленный анализ проведен после минимального наблюдения за пациентами в течение 65 месяцев. В группе, получавшей энкорафениб + биниметиниб, показатели пятилетней ОВ (95% ДИ) у всех пациентов (n = 192) с уровнем ЛДГ, меньшим или равным верхней границе нормы на исходном уровне (n = 137), и низкой опухолевой нагрузкой (n = 88) составили 35% (28–42), 45% (36–53) и 48% (37–58) соответственно.

В обзорном исследовании А. Russo и соавт. (2014) уделяется внимание клиническому применению ингибиторов пути Raf/MEK/ERK и P13K/AKT/mTOR в качестве новой стратегии лечения меланомы. Описаны изменения молекулярных путей, принимающих участие в развитии меланомы, взаимодействующих друг с другом и приводящих к формированию ответа на терапию и/или химиорезистентности [17].

Авторы констатируют, что применение ингибиторов BRAF и MEK для лечения меланомы указывает на то, что частота ответа этих новых молекулярно-таргетных агентов выше по сравнению со стандартной химиотерапией. Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы лучше определить механизмы резистентности к этим новым биологическим методам лечения [17].

Согласно данным международной литературы, сигнальный каскад RAS/Raf/MEK/ERK (МАРК) необходим для межклеточной и внутриклеточной коммуникации, которая регулирует ключевые клеточные функции, такие как рост, выживание и дифференцировка. Путь МАРК также объединяет сигналы от сложноструктурных внутриклеточных сетей при выполнении клеточных функций. Несмотря на первоначальное открытие главных элементов путей МАРК почти четыре десятилетия назад, дополнительные открытия продолжают затруднять полное понимание молекулярных механизмов, участвующих в регуляции этого пути. Значительные усилия были направлены на регуляцию RAF, особенно после открытия лекарственной устойчивости и парадоксальной активации при связывании ингибитора с киназой. Активность RAF регулируется фосфорилированием и зависимой от конформации регуляцией, включая аутоингибирование и димеризацию [18].

В работе И.В. Самойленко и соавт. рассматриваются необходимость исходной оценки состояния пациента, корректное проведение всех методов диагностики, а также значение доступных биомаркеров при данном заболевании. Авторы утверждают, что в литературе нет данных, связанных с определением корреляции между комбинированной иммунотерапией и комбинированной ТТ [19].

Выбор ТТ при повторном ее использовании в лечении метастатической МК становится все более острым вопросом в связи с расширением диапазона лекарственных средств. Особое значение в свете новых задач приобретает разработка эффективных путей составления протоколов и алгоритмов лечения [20]. Целью исследования DREAMseq было определение оптимальной последовательности системной терапии больных метастатической МК с мутацией в гене BRAF V600. Старт с двойной иммунотерапии ниволумабом и ипилимумабом с последующим (при прогрессировании заболевания) назначением во второй линии терапии комбинации таргетных препаратов дабрафениб + траметиниб привел к значительному улучшению двухлетней ОВ по сравнению с ОВ только при двойной иммунотерапии и составил 20% (72 против 52%, р = 0,0095) [21].

В исследовании, выполненном T.M. Grzywa и соавт. (2017), проанализированы результаты лечения 116 пациентов в 14 центрах Европы, США и Австралии. Все пациенты получали BRAFi+/MEKi, далее (по разным причинам) был промежуток отмены в лечении, а далее ТТ (комбинированная или монорежим BRAFi) назначалась вновь. Медиана времени первого этапа ТТ составила 9,4 месяца, следующего этапа (нетаргетная терапия: иммунотерапия – 72%, иная терапия – 17%, «лекарственный отпуск» – 11%) – 7,7 месяца (после прекращения первого этапа). На момент возобновления комбинированной ТТ у 44% больных были обнаружены метастазы в головном мозге. ЧОО на лечение составила 43%, при этом было отмечено 3% полных ответов (ПО) на лечение, 39% частичных ответов (ЧО) на лечение и в 24% случаев наблюдалась стабилизация заболевания. В 30% случаев было отмечено последующее прогрессирование заболевания (ПЗ). Следует отметить, что из 83 пациентов, у которых первый этап терапии был прекращен вследствие ПЗ, при повторном назначении у 31 (37,3%) был отмечен ЧО на лечение (при этом был зафиксирован ПО на лечение). Медиана ОВ от начала повторной терапии составила 9,8 месяца, а медиана времени до прогрессирования – пять месяцев. Повторное использование комбинированной ТТ было достоверно эффективнее в отношении ОВ, чем монотерапии BRAFi. Авторы приходят к выводу, что повторное назначение комбинированной ТТ у пациентов, которым она была отменена по разным причинам, может иметь пользу [22].

В систематическом обзоре R. Reschke и соавт. (2019) продемонстрировано, что ЧОО на ретритмент комбинированной ТТ составляет 47%, а частота достижения контроля над заболеванием – 67%, при этом медиана ВБП составляет 6,4 месяца, что меньше, чем после первого этапа ТТ (медиана ВБП – 9,2 месяца). Исследователи полагают, что возврат к ранее успешной ТТ представляет собой еще один эффективный вариант лечения пациентов с меланомой. К похожим выводам пришла и исследовательская команда из Мадрида (D. Vinal и соавт.), которая проанализировала доступные публикации и идентифицировала девять публикаций, описывающих 188 пациентов. ЧОО варьировала между 28 и 43%, частота случаев контроля заболевания – между 57 и 72%. Авторы исследования полагают, что возврат к ТТ может быть хорошей альтернативой для пациентов [5].

В последние годы активно изучается применение тройной комбинации BRAF- и MEK-ингибиторов в сочетании с иммуноонкологическими препаратами. Известно, что пациенты с меланомой при наличии мутации в гене BRAF демонстрируют высокую ЧОО при применении ингибиторов BRAF и MEK. Однако у большинства пациентов ответы на терапию недостаточно продолжительные [23]. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа обеспечивают более длительные ответы, однако частота их развития относительно низкая [24]. Доклинические и трансляционные данные демонстрируют иммунологические эффекты ингибиторов BRAF и MEK, включая следующие [25]: инфильтрацию CD4⁺- и CD8⁺-Т-клеток в опухоли, снижение количества регуляторных Т-клеток и супрессорных клеток миелоидного происхождения, повышение количества меланома-ассоциированных антигенов. В связи с этим комбинирование ингибиторов BRAF и MEK в сочетании с ингибированием контрольных точек иммунного ответа может преодолеть клинические ограничения отдельных классов терапии и обеспечить более длительные ответы.

На ASCO и ESMO в 2020 г. были продемонстрированы результаты рандомизированного исследования III фазы IMspire150 по эффективности тройной комбинации [26]. В исследование были включены ранее не леченные пациенты с метастатической МК с наличием мутации BRAF. Разрешалось включение больных с наличием бессимптомных метастазов в головной мозг. Все больные получали вемурафениб 960 мг два раза в день внутрь и кобиметиниб 60 мг внутрь ежедневно в течение 28 дней. Пациенты, рандомизированные в группу контроля, продолжали получать вемурафениб в прежней дозе два раза в день ежедневно, а кобиметиниб – в прежней дозе ежедневно в течение трех недель с неделей перерыва и введением плацебо каждые две недели. Пациенты экспериментальной группы после 28-го дня получали вемурафениб в дозе 720 мг внутрь два раза в день ежедневно и кобиметиниб в дозе 60 мг внутрь ежедневно в течение трех недель с неделей перерыва и введением атезолизумаба в дозе 840 мг внутривенно каждые две недели. Лекарственная терапия проводилась до признаков ПЗ или непереносимой токсичности. Основным критерием эффективности была ВБП, вторичными конечными точками – ЧОО, его продолжительность, общая продолжительность жизни и токсичность. При медиане наблюдения 19 месяцев ВБП составила 15,1 месяца в группе атезолизумаба и 10,6 месяца в группе плацебо, что соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 22% (ОР 0,78; p = 0,025). Позитивный эффект атезолизумаба отмечался во всех анализируемых подгруппах больных. ЧОО была примерно одинаковой и составила 66,3 и 65,0% соответственно, однако ответ был достоверно продолжительнее в группе атезолизумаба (21,0 и 12,6 месяца).

Несмотря на наличие исследований тройной комбинации иммунотаргетной терапии МК, до сегодняшнего дня остается неизученным вопрос эффективности проведения ТТ во второй и последующих линиях лечения.

Выводы

• Повторное использование BRAF- и MEK-ингибиторов вместо химиотерапии у ранее прогрессировавших на данной терапии может увеличить ОВ и улучшить качество жизни этой группы пациентов.
• Применение таргетных препаратов в лечении МК повышает ОВ пациентов, но практически всегда заканчивается развитием резистентности.
• Добавление MEK-ингибиторов сразу после прогрессирования на BRAF-ингибиторах дает скромную прибавку в медиане ВБП и может быть рассмотрено только у пациентов, имевших долгий ответ на ингибиторах BRAF.
• Повторное назначение BRAFi и MEKi может представлять собой альтернативный вариант лечения при прогрессировании на химиотерапии или иммунотерапии, и это следует учитывать, когда все другие возможности лекарственного лечения исчерпаны.
• Несмотря на достигнутые результаты в лечении пациентов с метастатической МК, продолжается поиск оптимальных режимов системной терапии, а также изучение оптимальной последовательности таргетной и иммунотерапии у пациентов с наличием мутации в гене BRAF V600.