Метформин в лечении сахарного диабета типа 2

Рис. 1. Этапы развития СД типа 2

Рис. 2. Терапевтические цели по уровню HbA1c при СД типа 2

Таблица 1. Эффективность сахароснижающих препаратов в отношении гликемии

Таблица 2. Снижение риска развития сосудистой патологии у пациентов с СД типа 2 на фоне приема различных препаратов

Рис. 3. Снижение риска развития СД типа 2 в исследовании DPP в зависимости от возраста пациентов (А), гликемии натощак (Б), индекса массы тела (В)

Cахарный диабет (СД) – группа заболеваний, характеризующихся гипергликемией и развивающихся в результате нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов (ВОЗ, 1999).

Во всех странах катастрофически растет заболеваемость СД. Так, в 2000 г. в мире насчитывалось более 160 млн пациентов, в 2015 г. их количество, по данным Международной федерации диабета, составило более 387 млн [1].

В Российской Федерации на 2015 г. зарегистрировано около 4 млн больных СД типа 2 [2].

Основные механизмы развития заболевания – резистентность к инсулину и нарушение его секреции. В настоящее время широко обсуждаются и такие механизмы, как нарушение инкретинового ответа и повышенная реабсорбция почками глюкозы. Они рассматриваются в качестве дополнительных препятствий нормализации уровня глюкозы в крови у данной категории пациентов.

СД типа 2, прежде всего инсулинорезистентность, является составной частью метаболического синдрома наряду с висцеральным ожирением, дислипидемией, артериальной гипертензией. К типичным проявлениям метаболического синдрома также относят нарушение фибринолитических свойств крови – гиперфибриногенемию, повышение уровня ингибитора активатора плазминогена 1, микроальбуминурию и гиперурикемию. Необходимо отметить, что метаболический синдром и СД типа 2 – ведущие причины смерти в развитых странах Европы и Северной Америки.

Развитие заболевания происходит поэтапно (рис. 1). Финал – стойкое снижение секреции инсулина. В этой связи одна из основных задач терапии – не только поддержание нормогликемии, но и сохранение резервных возможностей бетка-клеток поджелудочной железы.

Поскольку нарушение углеводного обмена не единственное проявление СД, а гипергликемия и инсулинорезистентность приводят к нарушению всех видов обмена веществ, компенсация заболевания осуществляется по нескольким направлениям. Первоочередное и важнейшее – нормализация гликемии – уровня гликированного гемоглобина (HbA1с) или достижение целевых значений (рис. 2). Крупнейшее проспективное клиническое исследование UKPDS доказало, что снижение гликемии способствует профилактике прогрессирования и развития всех осложнений СД типа 2. Так, уменьшение уровня HbA1c на 0,9% снижает общую смертность на 21%, сердечно-сосудистую – на 14%, риск нарушений микроциркуляторного русла – на 37%. При уменьшении значений HbA1c на 2 и 3% риск смерти у больных СД типа 2 сокращается на 42 и 63% соответственно. Следует отметить, что в группе пациентов с избыточным весом и ожирением, получавших метформин, смерть от сердечно-сосудистых заболеваний – ишемической болезни сердца, инсульта снизилась на 39 и 41% соответственно. Пролонгация наблюдения за пациентами показала, что указанные тенденции в группе получавших метформин сохранялись. Данное обстоятельство чрезвычайно важно: СД типа 2 сегодня относят к сердечно-сосудистым заболеваниям [3–5]. Риск сердечно-сосудистых катастроф или смерти от них у пациентов с СД типа 2 аналогичен таковому у пациентов с коронарным атеросклерозом или перенесенным инфарктом миокарда. Именно поэтому, подбирая терапию, необходимо учитывать ее потенциальное влияние на полиэтиологичность развития атеросклероза.

На начальных этапах СД типа 2, в отсутствие клинических симптомов и при умеренном повышении гликемии (до 8–10 ммоль/л), в качестве основного метода лечения можно рассматривать диету. Однако практика показывает, что через несколько месяцев от дебюта заболевания фармакологическое лечение требуется уже большинству пациентов. В связи с этим консенсусным решением экспертов Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета (2006) рекомендовано назначать фармакотерапию сразу после постановки диагноза [6].

Действующие рекомендации Российской ассоциации эндокринологов дают четкие указания по старту и виду фармакотерапии при СД типа 2.

Препаратами первой линии являются бигуаниды. Единственный препарат данной группы, применяемый при СД типа 2, – метформин. Безопасность метформина по сравнению с другими бигуанидами объясняется иной химической структурой.

Метформин используется в лечении СД типа 2 с 1957 г. К настоящему времени по данному препарату накоплен колоссальный клинический и научный опыт. Основное действие метформина можно определить как антигипергликемическое, а не сахароснижающее. В конце прошлого десятилетия установлено опосредованное влияние метформина на улучшение инкретинового эффекта у больных СД типа 2.

При СД типа 2 повышение продукции глюкозы печенью в ночные и ранние утренние часы приводит к повышению гликемии натощак. Основа данного процесса – инсулинорезистентность гепатоцитов, относительные портальные гипоинсулинемия и гиперглюкагонемия. Метформин блокирует ключевые ферменты глюконеогенеза и гликогенолиза – пируват-карбоксилазу, глюкозо-6-фосфатазу и др., увеличивает синтез гликогена. Это приводит к снижению гликемии натощак.

До появления глитазонов бигуаниды были основными препаратами, воздействующими на инсулинорезистентность. Причина ее развития при СД типа 2 – нарушение механизмов пострецепторного действия инсулина. В результате снижается транслокация внутриклеточных транспортеров глюкозы, ее поступление в клетку и нарастает гликемия. Метформин воздействует как на рецепторы инсулина, повышая их аффинность, так и на киназную активность и фосфорилирование бета-субъединиц рецептора, усиливая их. Кроме того, усиливается синтез ключевых ферментов, ответственных за транслокацию транспортеров глюкозы, что приводит к увеличению ее поглощения клетками печени, мышечной и жировой тканями. Снижение периферической инсулинорезистентности способствует нормализации метаболизма и поглощения глюкозы мышцами, печенью и жировой тканью. Как следствие, предотвращается развитие гипергликемии и поздних осложнений СД типа 2.

Антигипергликемический эффект метформина обусловлен также его влиянием на желудочно-кишечный тракт. Препарат способствует активации анаэробного гликолиза в тонкой кишке. Поступившая с пищей глюкоза превращается в лактат, который поступает в печень и включается в дальнейшие метаболические процессы. Очень важно, что такое превращение не имеет системного действия, поэтому риск развития лактатацидоза не увеличивается. Еще один механизм воздействия метформина на прандиальную гликемию – через глюкозные транспортеры и замедление скорости всасывания глюкозы.

Доказано, что применение метформина пациентами с СД типа 2 и/или избыточной массой тела приводит к снижению уровня триглицеридов (до 30–45%), свободных жирных кислот (на 10–17%), замедлению липогенеза.

Клиническое и метаболическое действие метформина подтверждено не только в исследовании UKPDS, но и в других исследованиях (табл. 1 и 2).

Особое место отводится метформину и в профилактике развития СД типа 2. Так, результаты исследования DPP продемонстрировали снижение частоты развития заболевания на 31% в группе, получавшей метформин в дозе 850 мг два раза в сутки [7]. При этом отмечено, что эффективность метформина в отношении снижения риска перехода патологического процесса из стадии «нарушение толерантности к глюкозе» (НТГ) в стадию «СД типа 2» существенно повышается с увеличением массы тела и уменьшением возраста пациентов (рис. 3).

Лечение метформином следует начинать с дозы 500 мг (один раз в сутки во время ужина или на ночь). Максимальная доза – до 2,5–3 г/сут (в несколько приемов). Для метформина пролонгированного действия максимальная суточная доза – три таблетки по 750 мг, режим приема – однократно во время или после ужина.

В связи с накоплением лактата на фоне приема метформина препарат не рекомендовано назначать при тяжелой сердечно-сосудистой патологии, гипоксии любой этиологии и нарушениях функции печени. Необходимо отметить, что за последние годы не зафиксировано случаев фатального лактатацидоза.

В среднем частота развития лактатацидоза при приеме метформина составляет 0,03 случая на 1000 пациенто-лет. Установленные за последние десять лет случаи связаны с нарушением режима приема препарата. Связь между дозой метформина и развитием лактатацидоза не установлена.

У пожилых пациентов возможно снижение терапевтической дозы препарата в связи со снижением функции почек (инструкция по применению препарата Глюкофаж Лонг за 2015 г.).

Необходимо отметить, что на сегодняшний день показания к применению метформина расширены. Препарат можно принимать в дозе до 1000 мг/сут при хронической болезни почек на стадии 3А и 3Б, однако на стадии 3Б начинать им лечение не рекомендуется. Препарат можно использовать у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью.

Таким образом, метформин является препаратом выбора для нормализации гликемии натощак. Монотерапию метформином также можно проводить при незначительном (на 2–3 ммоль/л) превышении целевых показателей постпрандиальной гликемии у пациентов на диетотерапии. При высоких значениях гликемии целевые показатели, как правило, не достигаются и наиболее оптимальным представляется использование комбинаций препаратов, основу которых составляет метформин.

Последние десять лет в клинической практике применяется метформин замедленного высвобождения – Глюкофаж Лонг. Особенностью данной формы препарата является пролонгированное действие, что обеспечивает высокую эффективность (при приеме один раз в сутки) [8], лучшую переносимость терапии. Как следствие, повышается приверженность пациентов лечению.