Моделирование эффективности косметологических методов омоложения кожи лица на основании иммунологических факторов

Таблица 1. Динамика параметров клинической эффективности в зависимости от методов омоложения кожи

Рис. 1. Модель 1 – прогноз эффективности при применении препарата гидролизата плаценты человека по значениям иммунологических факторов

Рис. 2. Модель 2 – прогноз эффективности при применении ФЛФ по значениям иммунологических факторов

Рис. 3. Модель 3 – прогноз эффективности при применении комбинированного воздействия по значениям иммунологических факторов

Таблица 2. Объекты в классах по результатам классификации моделей

Рис. 4. Скриншот окна программы «KZDB-calculator»

Введение

С 35 до 50 лет жизни кожа лица начинает активно подвергаться старению. В это время ухудшается ее способность удерживать влагу, замедляется обновление клеток, накапливаются дефектный коллаген и эластин, снижается количество гиалуроновой кислоты, на лице истончается жировая прослойка и происходит перераспределение жира, появляются пигментные пятна, расширенные сосуды и морщины [1]. Из-за видимых проявлений старения многие женщины испытывают проблемы психологического и социального плана, что влияет на социально-средовые взаимоотношения и снижает качество жизни [2–4]. Ввиду этого изучение эффективности и безопасности современных медицинских методов омоложения кожи лица является актуальной задачей. В настоящее время существует много методов омоложения кожи лица. Наиболее современными являются введение препаратов гидролизата плаценты человека (ГПЧ) и лазерное воздействие, в том числе фракционный лазерный фототермолиз (ФЛФ) [5, 6]. Представляется значимым с научной и практической точек зрения сравнение существующих методов, оптимальный их выбор, нацеленный на повышение эффективности и безопасности применяемых технологий. Ранее нами были опубликованы результаты моделирования эффективности методов омоложения кожи лица на основании гистологических характеристик пациентов [7]. Настоящая работа является продолжением предыдущих исследований, в качестве предикторов эффективности в ней рассмотрен ряд иммунологических факторов пациента до начала медицинского вмешательства.

Цель исследования – моделирование эффективности косметологических методов омоложения кожи лица на основании иммунологических факторов.

Материалы и методы

Объектом исследования были женщины, имевшие признаки возрастных изменений кожи. Средний возраст пациенток составлял 44 (39–59) года. У всех женщин отсутствовали острые болезни и обострения хронических заболеваний. Были выделены три группы пациенток: подвергнутые внутримышечному введению ГПЧ, лазерному однократному воздействию ФЛФ и пациентки, у которых медицинское вмешательство было комбинированным (сочетание ГЧП и ФЛФ). Материалом для иммунологического исследования была венозная кровь, взятая из локтевой вены. Пробирки с кровью транспортировали в лабораторию в специальных контейнерах для биоматериалов в течение двух часов. В крови определяли уровни лимфоцитов, нейтрофилов, моноцитов, активность фагоцитоза нейтрофилов, интенсивность фагоцитоза нейтрофилов, активность фагоцитоза моноцитов, интенсивность фагоцитоза моноцитов, CD3⁺, CD3⁺CD4⁺, CD3⁺CD8⁺.

Для определения клинической эффективности измеряли глубину морщин верхнего и нижнего века, морщин верхней губы, увлажненность кожи, степень деформации овала лица, чувствительность кожи, жирность Т- и U-зон лица. Измерения проводили до медицинского вмешательства и после проведения процедур.

Статистическую разработку проводили с помощью программы Statistica 10.0 (StatSoft Inc, США) и MS Excel (Microsoft, США). Описательную статистику атрибутивных данных осуществляли с помощью расчета относительных величин, выраженных в процентах. До описания вариативных данных проведена оценка соответствия фактического распределения закону нормального распределения при помощи критерия Колмогорова – Смирнова и Шапиро – Уилка. Все количественные данные имели распределение, отличное от нормального. Ввиду этого средний уровень количественных параметров оценивали по медиане, а вариабельность данных – по межквартильному интервалу. В работе описание количественных данных приведено в формате Ме [Q25; Q75], что соответствует медиане, верхнему и нижнему квартилям. Статистическую значимость различий по качественным данным оценивали при помощи расчета критерия хи-квадрат Пирсона, различия в связанных группах количественных данных оценивали при помощи критерия Вилкоксона, а в независимых группах – критерия Краскела – Уоллиса. Различия считались значимыми при р < 0,05. В качестве метода моделирования принимали метод построения деревьев классификации [8, 9].

Результаты

Статистически значимыми критериями клинической эффективности применения методов омоложения кожи явились глубина морщин верхнего и нижнего века, морщин верхней губы, увлажненность кожи (табл. 1).

Также в таблице приведен параметр ΔT, отражающий темп убыли (прироста) значения параметра эффективности и рассчитанный как отношение значения параметра после лечения к значению параметра до вмешательства. ΔT показывает, на сколько процентов снизились или увеличились значения параметра по отношению к исходному уровню. Из таблицы видно, что значения параметров не имели существенных различий по методам омоложения на момент до лечения, но имелись статистически значимые различия после лечения. Для интегральной оценки клинической эффективности мы разработали и применили обобщающий интегральный показатель эффективности (ИЭ), рассчитанный по формуле

где 

ΔT 1 – значение прироста изменений глубины морщин верхнего века;

ΔT 2 – значение прироста изменений глубины морщин нижнего века;

ΔT 3 – значение прироста изменений глубины морщин верхней губы;

 ΔT 4 – значение прироста изменений увлажненности кожи.

Клиническая эффективность по значениям ИЭ может быть сниженной, если значение показателя менее 15%; средней – если показатель находится в пределах от 15 до 23%; высокой – если показатель имеет значения более 23%. Такая градация установлена потому, что среднее значение ИЭ составило 20% [15%; 23%]. Например, если у пациента ΔT 1 = 19%, ΔT 2 = 13%, ΔT 3 = 18% и ΔT 4 = 40%, то ИЭ = 22,5%, что соответствует средней эффективности омоложения кожи. Показатель ИЭ и являлся выходом из моделей.

Входами в модель явились иммунологические факторы: лимфоциты, нейтрофилы, моноциты, активность фагоцитоза нейтрофилов, интенсивность фагоцитоза нейтрофилов, активность фагоцитоза моноцитов, интенсивность фагоцитоза моноцитов, CD3⁺, CD3⁺CD4⁺, CD3⁺CD8⁺.  Три разработанные модели представлены на рис. 1–3.

На рисунке 1 представлено дерево классификации для показателя ИЭ при применении препарата гидролизата плаценты человека, которое моделирует значения показателя в зависимости от значений предикторов и их сочетания. ИЭ может принимать три значения: сниженная, средняя, высокая. Каждый прямоугольник (узел) представляет собой совокупность пациентов. Внутри прямоугольника представлены гистограммы фактического распределения по значениям ИЭ. Узлы в синих рамках называются родительскими, так как классификация пациентов в них не закончена и нет однозначного ответа о значении ИЭ. Узлы в красных рамках – терминальные, они заканчивают классификацию и показывают, при каком сочетании значений предикторов будет достигнута та или иная эффективность. Первый узел включает всех пациентов, которые разделяются изначально на еще два родительских узла в зависимости от значения предиктора «нейтрофилы». Предиктор указан под ветвлением и является правилом классификации. Если правило классификации выполняется, то необходимо спуститься в левую ветвь, то есть если содержание нейтрофилов меньше либо равно 41,5, то далее идет переход ко второму (левому) родительскому узлу. По гистограмме внутри этого узла видно, что половина всех пациентов в данной группе имели сниженную ИЭ, а половина – высокую. Для данной ветви следующий предиктор CD3⁺CD8. Если их значение было меньше либо равно 22,9, то следует перейти к левому терминальному узлу, в котором имеются только пациенты с высокой эффективностью. Если правило классификации не выполняется, то следует переход к правому терминальному узлу с пациентами со сниженной ИЭ. Таким образом, если у пациента содержание нейтрофилов было меньше либо равно 41,5 и CD3⁺CD8 меньше либо равно 22,9, то он обладал высокой ИЭ. Аналогично интерпретируется правая ветвь, в которой несколько большее количество правил классификации (предикторов) и ветвлений.

Принцип интерпретации рис. 2 такой же, как и рис. 1. Верхний родительский узел отражает всех пациентов, прошедших ФЛФ. Первое правило классификации «интенсивность фагоцитоза моноцитов». Если значение данного предиктора было меньшим или равным 0,14, то следует перейти к левому родительскому узлу, включающему поровну пациентов со сниженной и средней эффективностью. Следующий предиктор левой ветви CD3⁺CD8. Если их содержание было меньшим либо равным 20,85, то следует перейти к левому терминальному узлу, включающему пациентов со сниженной ИЭ. Если нет, то следует перейти вправо к терминальному узлу с пациентами со средней эффективностью. Также и по правой ветви, при соблюдении соответствующих правил классификации, необходимо продвигаться к соответствующим терминальным узлам, на которых классификация закан­чивается.

На рисунке 3 представлено дерево классификации ИЭ для пациентов при применении комбинированного воздействия. Последовательность и правила чтения дерева не отличаются от предыдущих моделей. От основного родительского узла со всеми пациентами следует двигаться влево при соблюдении правил классификации либо вправо, если есть отступление от правил, до достижения соответствующего терминального узла. 

На рисунках 1–3 представлены скриншоты программы Statistica, на которых отображены деревья классификации. Каждое дерево состоит из узлов, часть из которых являются родительскими (синие рамки) и далее делятся на следующие два узла, а часть – терминальными (красные рамки). Внутри узлов отображены гистограммы, отражающие достигнутую степень эффективности: зеленая линия – сниженная эффективность, розовая – средняя, черная пунктирная – высокая. Терминальные узлы дают ответ, к какой группе принадлежат исследуемые. Разделение родительского узла происходит по выполнению «правил классификации», которыми являются значения предикторов, представленные на рисунках под каждым ветвлением. Если правило выполняется, то следует переход к нижестоящему узлу слева, если нет – то к узлу справа.

Качество моделей проверяли на основании анализа ошибок классификации (табл. 2). Из таблицы 2 видно, что все модели не содержали ошибок классификации и, следовательно, имели высокое качество.

Обсуждение

По предложенному нами показателю ИЭ возник­ли определенные методологические вопросы, касающиеся прежде всего равнозначности компонентов, составляющих формулу. Так, если приросты по первым трем компонентам сопоставимы между собой, то прирост по влажности кожи представляет собой большее значение. Точнее было бы определить весовые коэффициенты и рассчитывать ИЭ не как простую среднюю арифметическую между параметрами, а как среднюю арифметическую взвешенную. Однако определение значений весовых коэффициентов не представляется возможным, так как доли эффектов в общей эффективности не могут быть определены. Поэтому расчет ИЭ и сведен к простому способу. Такие подходы известны и применяются для разработки интегральных показателей для анализа общественного здоровья и здравоохранения, социальных, демографических, экономических явлений и процессов, когда в формирование итоговых показателей входят разнородные по значениям и направлениям оценки показатели [10–13]. Потому показатель ИЭ был сочтен возможным для применения при анализе эффективности методов омоложения кожи.

Методом моделирования выбран метод построения деревьев классификации. Во многих современных медицинских исследованиях для многомерного моделирования применяются регрессионный (включая логистическую регрессию) анализ, дискриминантный анализ, ROC-анализ. Общими проблемами применения данных методов являются сложность разработки моделей с большим количеством факторов – входов, низкая чувствительность и специфичность полученных классификаций, слабая устойчивость к подгонке. Как правило, невозможно в качестве предикторов сочетать качественные и количественные факторы. Часто для вариативных данных требуется их соответствие закону нормального распределения. Ввиду перечисленных причин эти методы были отвергнуты. Построение деревьев классификации дает возможность причислить наб­людения к той или иной группе категориальной зависимой переменной исходя из соответствующих значений одной или нескольких переменных с возможностью использования большого количества предикторов (как количественных, так и качественных без учета их характера распределения). Разработчик Statistica высоко оценивает возможности данного метода, характеризуя его как «метод разведочного анализа» или как «последнее средство, когда отказывают все традиционные методы, не знающее себе равных» [8, 13].

Все модели, показав высокое качество на данных настоящего исследования, могут быть рекомендованы для практического использования в качестве прогностических моделей эффективности омоложения кожи. Для удобства практического использования с учетом влияния ранее исследованных гистологических факторов [7] нами было разработано программное обеспечение на языке программирования JavaScript, которое может функционировать на любой платформе, включая операционные системы смартфонов. Для открытия программы необходим любой интернет-браузер. Программа представляет собой HTML-файл, который может быть загружен на любой персональный компьютер или смартфон. Программе для ЭВМ дали название «KZDB-calculator». На настоящий момент получено свидетельство о государственной регистрации на программу. Окно программы представляет собой форму ввода данных о пациенте и кнопки выбора модели для расчета ожидаемой эффективности. После ввода данных и нажатия кнопки «Рассчитать» на экран выводятся результаты по разработанным моделям (с учетом гистологических факторов, всего шесть моделей). Так, по данным, введенным в форму, получены результаты (рис. 4), из которых видно, что для данного пациента высокая эффективность лечения может быть достигнута при применении препарата ГПЧ либо комбинированном лечении, а применение ФЛФ с большой вероятностью будет менее эффективно.

Программа «KZDB-calculator» 15.02.2022 была внедрена в работу клиники эстетической медицины ООО «Классика» (Оренбург). В качестве авторского надзора за эффективностью внедрения с его момента и по настоящее время проводится сбор данных об ошибках классификации.

Заключение

Разработанные модели позволяют с высокой вероятностью прогнозировать эффективность омоложения кожи лица по значениям иммунологических факторов до медицинского вмешательства с помощью выбора метода воздействия: внутримышечных инъекций препарата гидролизата плаценты человека, лазерного или комбинированного воздействия. 

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование

Финансовая поддержка отсутствовала.