количество статей
5391
Загрузка...
Исследования

Нарушение углеводного обмена у беременных с инсулинорезистентностью

Е.И. Соколов
И.Б. Манухин
А.А. Мочалов
О.Б. Невзоров
Кафедра факультетской терапии лечебного факультета МГМСУ
Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" №6
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
При беременности повышение концентрации глюкокортикоидов, эстрогенов и прогестерона приводит к изменению обмена глюкозы и увеличению потребности в инсулине. К этому же приводят увеличение продукции плацентарного лактогена и сопутствующий беременности стресс. На потребность в инсулине может также влиять инсулиназа, вырабатываемая плацентой. Регуляция углеводного обмена в системе «организм матери – плацента  – плод» в настоящее время изучена недостаточно [1, 12].
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: инсулинорезистентность, обмен, диабет, гипертриглицеридемия, беременные, гестоз, альбумин, инсулин, глюкометр
При беременности повышение концентрации глюкокортикоидов, эстрогенов и прогестерона приводит к изменению обмена глюкозы и увеличению потребности в инсулине. К этому же приводят увеличение продукции плацентарного лактогена и сопутствующий беременности стресс. На потребность в инсулине может также влиять инсулиназа, вырабатываемая плацентой. Регуляция углеводного обмена в системе «организм матери – плацента  – плод» в настоящее время изучена недостаточно [1, 12].
Таблица № 1. Данные беременных основной и контрольной групп
Таблица № 1. Данные беременных основной и контрольной групп
Таблица № 2. Данные перорального теста на толерантность к глюкозе натощак и через 2 часа в контрольной группе беременных, n = 20
Таблица № 2. Данные перорального теста на толерантность к глюкозе натощак и через 2 часа в контрольной группе беременных, n = 20
Таблица № 3. Данные перорального теста на толерантность к глюкозе натощак и через 2 часа в группе беременных с метаболическим синдромом, n = 41
Таблица № 3. Данные перорального теста на толерантность к глюкозе натощак и через 2 часа в группе беременных с метаболическим синдромом, n = 41

Известно, что одновременно с ростом плода потребление глюкозы тканями материнского организма снижается, т.к. характерный во время беременности активный переход аминокислот от матери к плоду приводит к тому, что в печени матери возникает недостаток субстратов (особенно аланина), необходимых для гликогенеза, что обеспечивает повышенный трансплацентарный перенос глюкозы [2, 13].

В этот период для восполнения метаболических потребностей в материнском организме используются другие источники энергии, в частности происходит ускоренное расщепление жиров [3, 14].

В настоящей работе использовали критерии метаболического синдрома, предложенные ВОЗ в 1998 г. 1. Инсулинорезистентность, наличие которой основывается на выявлении хотя бы одного из перечисленных признаков:

  • сахарный диабет типа 2;
  • повышение уровня глюкозы крови натощак;
  • нарушение толерантности к глюкозе;
  • нарушение транспорта глюкозы в ткани при проведении эугликемического гиперинсулинового клэмп-теста у лиц с уровнем глюкозы в крови натощак менее 110 мг/дл или менее 6,1 ммоль/л.

Наличие не менее двух признаков из перечисленных ниже:

  • артериальное давление (АД) от 140/90 мм рт. ст. и выше или прием антигипертензивных препаратов; гипертриглицеридемия (от 150 мг/дл и выше или от 1,7 ммоль/л и выше);
  • снижение уровня холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности – ЛПВП (ниже 35 мг/дл или ниже 0,9 ммоль/л у мужчин и ниже 39 мг/дл или ниже 1,0 ммоль/л у женщин);
  • индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2 или соотношение окружности талии (ОТ) к окружности бедер (ОБ) более 0,9 у мужчин и более 0,85 у женщин;
  • экскреция альбумина с мочой выше 20 мкг/мин или отношение альбумина к креатинину более 30.

При метаболическом синдроме повышается уровень свободных жирных кислот и триглицеридов в крови. Эти механизмы являются основными факторами, обеспечивающими развитие эмбриона на ранних стадиях беременности. Таким образом, на ранней стадии гестации в организме матери создаются предпосылки для развития гипогликемии натощак со снижением уровня инсулина в крови, уменьшением содержания аминокислот и ускоренным распадом жиров с наклонностью к кетоацидозу [5, 16].

Во второй половине беременности метаболические потребности плода при быстрых темпах его роста еще больше способствуют изменению обмена веществ у матери, при этом изменение толерантности к глюкозе вызывается, в основном, плацентарным лактогеном (соматомамматропином) [6, 17]. Этот гормон, синтезируемый клетками синцитиотрофобласта, состоит из 151 аминокислоты и очень близок по структуре к гормону роста. Основная его биологическая роль заключается в активации процесса липолиза. Образующиеся в избытке свободные жирные кислоты плохо проходят через плацентарные мембраны и используются в основном материнским организмом в качестве источника энергии. В результате в крови матери повышается содержание свободных жирных кислот, что в свою очередь нарушает инсулинзависимое потребление глюкозы клетками. Поэтому у беременных уровень глюкозы в крови после приема пищи выше, чем у небеременных [7, 18].

Цель исследования

Определение роли гиперинсулинемии и гиперинсулинорезистентности в возникновении акушерских осложнений у беременных.

Материал и методы исследования

Нами была обследована 41 беременная с метаболическим синдромом (основная группа) и 20 женщин с физиологической беременностью (группа контроля).

Обследование всех беременных проводилось по единой схеме, с помощью разработанной нами анкеты, учитывающей соматический и акушерско-гинекологический статус. Особое внимание было уделено выявлению перенесенных заболеваний сердечно-сосудистой системы (нарушения ритма), почек (пиелонефрит, хронический цистит), заболеваний щитовидной железы, а также течению и наличию осложнений предыдущих и настоящей беременностей.

Возрастные границы беременных основной группы определены 27 и 41 годом (средний возраст 32,45 года). Две трети беременных были в возрасте после 30 лет.

Контрольная группа была представлена 20 практически здоровыми беременными, не страдающими соматическими заболеваниями, беременность которых протекала без симптомов гестоза. Контрольная группа по возрасту была сопоставимой с основной группой.

В основной группе преобладали повторнородящие (68,137%), соотношение которых с первородящими (31,863%) составило 2:1.

Анализы проводились у всех беременных (основная и контрольная группа) на сроке 29-30 недель, 3 и 6 месяцев после родов. С целью изучения роли инсулинорезистентности и гиперинсулинемии нами были проведены: пероральный тест толерантности к глюкозе (ПТТГ), также исследовались С-пептид и эндогенный инсулин натощак и после глюкозной нагрузки.

Для проведения глюкозного теста за 3 дня до исследования пациенткам назначалась диета, содержащая не более 150 г углеводов в сутки. Анализ проводился в сыворотке венозной крови, пробы брались натощак и через 120 мин. после приема 75 г сухой глюкозы. Результаты выражались в ммоль/л.

Эндогенный инсулин и С-пептид также исследовались в сыворотке крови натощак через 2 часа после глюкозного теста. После забора крови образцы центрифугировались при комнатной температуре 10 мин. при 3000 оборотах в минуту. Сыворотка замораживалась и хранилась при температуре -7000 С. Исследование проводилось радио-иммунологическим анализом на γ-счетчике «Wizard». Результат выражался в мкЕД/мл и в нг/мл соответственно.

Результаты исследования и обсуждение

Из таблицы 1 можно отметить, что у пациенток основной группы отмечается висцеральное ожирение и средний показатель веса составляет 86,08 кг, а у беременных контрольной группы 67,95 кг.

Очень важно повышение артериального давления у беременных основной группы: 141 мм рт. ст. до беременности и 156 мм рт. ст. во время беременности.

Важным показателем метаболического синдрома является уровень инсулина и глюкозы.

Из приведенных таблиц № 1-2-3 можно отметить, что у беременных женщин контрольной группы отмечается физиологическая реакция на прием глюкозы: глюкоза натощак – 4,07 ммоль/л, после приема глюкозы через 2 часа  – 4,08 ммоль/л. Уровень инсулина натощак – 9,97 мкЕД/мл и через 2 часа  – 8,70 мкЕД/мл.

Совершенно иная реакция у пациенток основной группы: глюкоза натощак – 4,22 ммоль/л и через 2 часа – 6,27 ммоль/л. Уровень инсулина натощак – 10,43 мкЕД/мл, а через 2 часа – 69,49 мкЕД/мл.

Оценка распределения вариантов выборки основной группы на соответствие требованиям нормальности выполнена с помощью оператора «НОРМРАСП» Excel 2007 по данным описательной статистики натощак.

Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере с помощью программы Microsoft Excel 2007 и Statistica 6.0.

Эти показатели свидетельствуют прежде всего о наличии инсулинорезистентности в клинике метаболического синдрома как результата дисфункции b-клеток поджелудочной железы.

Дисфункция b-клеток развивается как результат совместного воздействия нескольких факторов: глюкозотоксичности, нарушения секреции инсулина, в частности ее первой фазы, нарушения глицерофосфатного шунта как следствия снижения уровня митохондриальной глицерофосфат-дегидрогеназы, нарушения пульсирующей секреции инсулина, уменьшения массы b-клеток [9, 19].

Известно [10, 20], что у здоровых беременных (пациенты контрольной группы) после приема пищи глюкоза быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и стимулирует секрецию инсулина, под влиянием которого происходит поглощение глюкозы периферическими тканями (мышцами). Мышцы поглощают до 50% всей глюкозы с последующим ее окислением. Около 35% глюкозы откладывается в виде гликогена и 15% откладывается в виде лактата, аланина, пирувата.

Секреция инсулина в ответ на поступление углеводов в желудочно-кишечный тракт модулируется гормонами-инкретинами: секретин, холецистокинин. Эти гормоны потенцируют глюкозостимулированную секрецию инсулина.

На ранних сроках беременности повышение уровня свободных жирных кислот и триглицеридов в крови наряду с глюкозой являются основными факторами, обеспечивающими эмбрион необходимой энергией. Таким образом, на раннем этапе гестации в организме матери создаются предпосылки для развития гипогликемии натощак со снижением уровня инсулина в крови, уменьшением содержания аминокислот и ускоренным распадом жиров с наклонностью к кетоацидозу [11, 21].

Во второй половине беременности метаболические потребности плода при быстрых темпах его роста еще более способствуют выраженности изменений обмена веществ у матери. На поздних сроках беременности изменение толерантности к глюкозе вызывается, в основном, плацентарным гормоном – плацентарным лактогеном (ПЛ) (соматомаммотропином). Плацентарный лактоген, несмотря на свое название – соматомаммотропин, имеет очень низкую соматотропную активность. Основная его биологическая роль заключается в активации процесса липолиза. Образующиеся в избытке свободные жирные кислоты плохо проходят через плацентарные мембраны и используются в основном материнским организмом в качестве источника энергии. В результате в крови матери повышается содержание свободных жирных кислот, что в свою очередь нарушает инсулинозависимое потребление глюкозы клетками. Поэтому у беременных уровень глюкозы в крови после приема пищи выше, чем у небеременных. Возникающая гипергликемия стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой беременной, что приводит к возникновению физиологической гиперинсулинемии. Вырабатываемые плацентой эстрогены, прогестерон, пролактин во второй половине беременности обуславливают физиологическую инсулинорезистентность, снижая чувствительность клеток материнского организма к инсулину и усиливая его распад, что также способствует гиперинсулинемии [12, 22].

Однако, по данным нашего исследования, можно заключить, что при физиологически протекающей беременности не отмечается существенного изменения в углеводном и жировом обмене. При патологической прибавке в весе относительная гиперинсулинемия увеличивается, что приводит к повышению артериального давления, т.е. присоединению гестоза, и это неблагоприятно сказывается на течении беременности, родов и послеродового периода. Поэтому беременных с метаболическим синдромом следует относить в группу риска по возникновению гестоза, что диктует необходимость проведения профилактических мероприятий. Прежде всего, беременным необходимо рациональное питание, дробность приема пищи малыми объемами, ограничение приема жидкости, соли, приема жиров, быстроусвояемых углеводов. Рекомендуются также умеренные физические нагрузки, что способствует снижению массы тела, повышению чувствительности периферических тканей (в частности, мышечной) к инсулину. Показано так же назначение Верошпирона во втором триместре беременности небольшими дозами (75 мг/сут.) в течение месяца. Перечисленные выше мероприятия приводят к уменьшению чувствительности к инсулину, уменьшению системной гиперинсулинемии, улучшению показателей углеводного и липидного обмена, снижению артериального давления, что является действенной профилактикой гестоза.

С нашей точки зрения висцеральное ожирение является важнейшим компонентом этой дисфункции. У двух наших пациенток вес достигал 130 кг. При висцеральном ожирении скорость липолиза значительно выше, чем в подкожной клетчатке и свободные жирные кислоты по системе воротной вены непосредственно поступают в печень. Кроме того, повышенный уровень липидов индуцирует инсулинорезистентность [26, 27].

Подтверждением значимости дисфункции b-клеток является также реакция С-пептида.

В период беременности уровень С-пептида у лиц контрольной группы был в пределах нормы – 2,94 мкЕД/мл. В ответ на прием глюкозы повышения практически не было – 2,84 ммоль/л. Все эти показатели иллюстрируют реакцию здорового человека. У пациентов основной группы реакция иная: натощак уровень С-пептида составлял 3,1 мкЕД/мл, а после приема глюкозы 11,7 ммоль/л.

Заключение

Таким образом, причинами инсулинорезистентности у беременных с метаболическим синдромом являются:

  1. изменение секреции b-клеток (изменение молекулы инсулина, нарушение превращения проинсулина в инсулин);
  2. циркуляция антагонистов инсулина (повышение содержания гормонов антагонистов, наличие антител к инсулину, наличие антител к инсулиновым рецепторам);
  3. дефект тканей-мишеней (дефект инсулиновых рецепторов, пострецепторный дефект).

Очень важна чувствительность к инсулину и развитие инсулинорезистентности. Из литературы известно, что в первый раз чувствительность к инсулину снижается у женщин при наступлении первой менструации. Более глубокое снижение чувствительности к инсулину наблюдается к концу беременности. Это так называемая физиологическая инсулинорезистентность не сопровождается повышением общей симпатической активности, что подтверждается уровнями норадреналина в плазме. При патологической прибавке в весе еще больше усугубляется снижение чувствительности к инсулину, что, как правило, приводит у присоединению гестоза.

Выводы

  1. В период беременности в организме увеличиваются энергетические потребности и регуляция углеводного метаболизма инсулином нарушается.
  2. У беременных с метаболическим синдромом возникает картина инсулинорезистентности с высоким уровнем инсулина и С-пептида.
  3. Важную роль в развитии инсулинорезистентности при беременности играет висцеральное ожирение.
  4. Беременные с метаболическим синдромом составляют группу риска по возникновению гестоза.

Практические рекомендации

  1. Перед планированием беременности у больных с метаболическим синдромом необходима коррекция метаболических нарушений, направленная на редукцию массы тела и повышение чувствительности периферических тканей к инсулину (рациональное питание с ограничением приема углеводов, жиров).
  2. В женской консультации у беременных с метаболическим синдромом необходимо проводить профилактику гестоза.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: инсулинорезистентность, обмен, диабет, гипертриглицеридемия, беременные, гестоз, альбумин, инсулин, глюкометр

1. Ангуладзе Н.Г. Клинико-гормональные аспекты течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с ожирением: Автореф. дис. канд. мед. наук. Тбилисский Медицинский Университет, 1990. 180 с.
2. Архипов В.В., Каюпова Г. Ф., Саматова З.А. Течение беременности и родов, состояние плода и новорожденного у женщин с ожирением: Метод. реком. Башкортостан, 1999. С. 33–34.
3. Горохова Л.Г. Динамика обмена углеводов и липидов в системе мать –плод – новорожденный при ожирении у женщин. Автореф. дисс. канд. биол. наук. Иркутск, 1995.
4. Добротина А.Ф., Шахова М.А. Прогнозирование и исход родов у женщин с экзогенно-конституциональным ожирением в зависимости от особенностей внутриутробного развития плода // Рациональное ведение родов и здоровье матери: Респ. сб. науч. тр. М., 1991. С. 199–204.
5. Кравец Е.Б., Лишманов Ю.Б., Казанцев Н.В. Клинико-метаболическая адаптация плода при ожирении матери // Педиатрия. 1992. № 2. С. 107–108.
6. Мельниченко Г.А., Пышкина Е.А. Ожирение и инсулинорезистентность – фактор риска и составная часть метаболического синдрома // Терапевтический архив. 2001. № 2. С. 58–60.
7. Серов В.Н., Леуткина Ч.С., Попова А.Д. Клинико-метаболическая картина у беременных с ожирением м дефицитом массы тела // Вестник российск. ассоциации акушеров-гинекологов. 2000. № 4. С. 16–18.
8. Чернуха Г.Е. Клиническое значение нарушений показателей гомеостаза у беременных с ожирением: Дис. канд. мед. наук. Науч. центр акушерства, гинекологии и перинатологии, 1999. 180 с.
9. Чернуха Е.А., Чернуха Г.Е. Ведение беременности и родов у женщин с ожирением // Акушерство и гинекология. 1992. № 1. С. 68–73.
10. Шехтман М. М., Расуль-Заде Ю.Г. Поздний гестоз при ожирении у беременных // Вестник российск. ассоциации акушеров-гинекологов. 1997. № 1. С. 62–64.
11. Abi-Said, Annegers Y.F., Frankowsky R.F. Case-control study of the risk factors for eclampsia // Am. J. Epidemiol. 1995. № 142 (4). Р. 437–441.
12. Ashwell M. The health of the nation target for obesity // Int. J. Obst. 1994. Vol. 18. P. 837–840.
13. Barr M. Correlates of prenatal visceromegaly // Am. Med. Genet. 1998. Vol. 79. № 4. P. 249–252.
14. Bougain A., Isnard U., Gillet I.V. Obesity in obstetrics and genecology // Eur. J. Obstet. Reprod. Biol. 1998. Vol. 77. № 2. P. 217–228.
15. Bougain A., Isnard U., Gillet I.V. Obesity in obstetrics and genecology // Eur. J. Obstet. Reprod. Biol. 1998. Vol. 77. № 2. P. 217–228.
16. Cogswell M.E., Serdula M.K., Hungerford D. et al. Gestational weight gain among average-weight and overweight women – what is excessive? // Am. J. Obstet. Gynecol. 1995. № 172 (27.1). P. 705–712.
17. Cnattingius S., Bergstorm R., Lipworth L. Pregnancy weight and the risk of adverse pregnancy outcomes // N. Eng. J. Med. 1998. № 338 (3). P. 147–152.
18. De Fronzo R.A., Tobin J., Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance // Am. J. Physiol. 1979. Vol. 237. P. 214–223.
19. Despres J. P., Marette A. Reation of componeus of insulin resistance syndrome to coronary disease risk // Current Opinion in Lipidology. 1994. № 5 (4). P. 274–289.
20. Edwards L.E., Hellerstedt W.L., Alton I.R. et al. Pregnancy compactions and birth outcomes in obese and normal-weight women: effects of gestational weight change // Obstet. Gynec. 1996. № 87 (3). P. 389–394.
21. Feig D.S., Naylor S.D. Ending for two: are guidelines for weight gain during pregnancy too liberal? // Lancet. 1998. Vol. 351. № 4. P. 1054–1055.
22. Fields S.J., Vainder M., Livshits G. Obesity and the risk of toxaemia of pregnancy // Ann. Hum. Biol. 1996. Vol. 23 (5). P. 353–362.
23. Fox P., Jamaguchi C. Body image change in pregnancy: a comparison of normal weight and overweight primigravidas // Birth. 1997. № 24 (1). P. 35–40.
24. Galtier-Derenze F., Bringer Y. Maternal overweight and pregnancy // Diabetes Metab. 1997. Vol. 23. № 6. P. 192–195.
25. Harris H.E., Ellison G.T., Richter L.M. Are overweight women at increased risk of obesity following pregnancy // Br. J. Nutr. 1998. Vol. 79. № 6. P. 480–494.
26. Hodge A.M., Dowsw G.K., Gareeboo H., Tuomilehto J., Alberti K.G. Incidence, increasing prevalence of change in obesity and fat distribution over 5 years the rapidly developing population of Maurutius // Int. J. Obes. Relat. Metabol. Disord. 1996. Feb: 20 (2). P. 137–146.
27. Knopp R.H., Bergelin R.O., Wahl P.W., Walden C. Relationship of infant birth size to maternal lipoproteins, apoproteins, fuds, hormones, clinical chemistries and body weight at 36 weeks gestation // Diabetes. 1985. Vol. 34. P. 71–77.
28. Rossner S. Weight gain in pregnancy // Hum. Reprod. 1997. Vol. 12 (suppl. 1). P. 110–115.
29. Rettigrew R., Hamilton-Farley D. Obesity and female reproductive function // Br. Med. Bull. 1997. № 53 (2). P. 341–358.
30. Schindler A.E. Obesity and pregnancy // Zentrabl: Gynecol. 1998. Vol. 120. № 3. P. 241–244.
31. Tomoda S., Tamura T., Sudo V. et al. Effects of obesity on pregnant women: maternal hemodynamic change // Am. J. Perinatal. 1996. № 13 (2). P. 73–78.
32. Whitaker R.C., Dietz W.H. Role of the prenatal environment in the development of obesity // Y. Pediatr. 1997. Vol. 132. № 5. P. 768–776.