Научно-практическая конференция «Сахарный диабет 2 типа и метаболический синдром»: Галвус (вилдаглиптин) – актуальные возможности в управлении гипогликемией

"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" №1

Аннотация
Статья
Ссылки

В Москве в рамках всемирного Дня диабета состоялась научно-практическая конференция «Сахарный диабет 2 типа и метаболический синдром» под председательством доктора медицинских наук, заведующего кафедрой эндокринологии и диабетологии МГМСУ, профессора Ашота Мусаеловича МКРТУМЯНА. В ходе конференции обсуждались патогенетические аспекты ожирения и метаболического синдрома, вопросы фармакотерапии и мультидисциплинарных подходов в лечении СД 2 типа и др.

Проблеме управления гипогликемией были посвящены выступления доцента кафедры эндокринологии ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗиСР РФ, к. м. н. Алексея Вадимовича ЗИЛОВА и руководителя отдела анестезиологии-реанимации ГУ «Институт хирургии им. А.В. Вишневского» РАМН, к. м. н. Владимира Витальевича КУЛАБУХОВА. Актуальность темы, дискуссионный формат обсуждения, а также комплексный взгляд на проблему с позиций врача-эндокринолога и реаниматолога вызвали большой интерес у слушателей.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: медицинский форум эндокринологов, гипогликемия, сахарный диабет 2 типа, эндокринология

К.м.н. В.В. Кулабухов

К.м.н. А.В. Зилов

Рис. 1. Динамика уровня гликемии на фоне терапии инсулином + Галвус у пациента 58 с множественными ожогами

Рис. 2. Изменение уровня глюкогана на фоне терапии препаратом Галвус Мет в сравнении с комбинацией глимепирид + метформин

В.В. Кулабухов:

Сфера нашей деятельности, на первый взгляд, имеет весьма отдаленное отношение к эндокринологии. Однако следует учесть, что инсульты и инфаркты миокарда у пациентов, поступающих в реанимационные отделения, нередко развиваются на фоне сахарного диабета (СД). Сердечно-сосудистые катастрофы – наиболее очевидные, но далеко не единственные осложнения диабета, с которыми к нам поступают больные. Я проанализировал данные пациентов, лечившихся в отделении гнойно-септической хирургии в нашей клинике, за период 2008–2010 гг. Оказалось, что 30–40% пациентов с гнойным сепсисом составляли больные СД. Не исключено, что именно диабет и был причиной заболевания. Бесспорно, СД является одним из факторов, осложняющих лечение пациентов отделений реанимации. Беспокоит высокая распространенность СД – только в России СД страдают порядка 9,6 миллионов человек, и число таких больных растет. Но что действительно удивляет – это высокая летальность больных сахарным диабетом. Возникает вопрос: почему наша страна, несмотря на достаточно эффективную структуру эндокринологической службы и профессионализм врачей, занимает одну из лидирующих позиций по данному показателю?

А.В. Зилов:

Причина, скорее всего, заключается в том, что слишком большое значение уделяется поддержанию гликемии на уровне, максимально близком к нормальным значениям. Вместе с тем длительное поддержание целевого уровня гликемии сопровождается увеличением частоты гипогликемических эпизодов. Кроме того, частые эпизоды гипогликемии, даже легкой, быстро приводят к потере у пациентов способности распознавать ее симптомы и как следствие невозможности предотвратить надвигающуюся опасность. Еще одна причина – стереотипный подход к лечению пациентов. Часто мы не учитываем такие факторы, как возраст больного, ожидаемая продолжительность жизни, длительность заболевания и др. В результате мы неосознанно «перегибаем палку».

В.В. Кулабухов:

В последние годы портрет пациента, поступающего в отделение реанимации, существенно изменился. Стало намного меньше больных с гипергликемией и декомпенсацией сахарного диабета. К нам не поступают и пациенты с гипогликемиями, поскольку это состояние относится к сфере компетенции врачей скорой помощи. Однако во время нахождения больного в стационаре нам приходится сталкиваться с данной проблемой. Возникает вопрос: какую терапию следует применять для того, чтобы предотвратить развитие гипогликемических состояний? В 2001 г. в журнале The New England Journal of Medicine была опубликована работа «Интенсивная терапия инсулином у критически больных пациентов»1, вызвавшая широкий резонанс в профессиональном сообществе. В ней были представлены данные, свидетельствующие о том, что гипергликемия является независимым предиктором летальности и что у тех пациентов реанимации, которым проводился интенсивный контроль уровня глюкозы в крови, выживаемость была выше, чем у пациентов, которым сахароснижающая терапия не назначалась.

Проведенный A. Pittas и соавт. (2004) метаанализ 35 исследований эффективности инсулинотерапии у пожилых пациентов, инициированной в отделении реанимации, показал, что снижение относительного риска смерти у всех категорий пациентов было достоверно значимым2. Это позволило различным международным организациям, например Обществу выживания при сепсисе, принять рекомендации о необходимости контроля гликемии у соответствующей категории пациентов (Surviving Sepsis Campaign Guidelines). Аналогичные рекомендации были приняты и Российской ассоциацией специалистов по хирургической инфекции (2004). В документе указывалась необходимость поддержания уровня гликемии ниже 8,3 ммоль/л.

Однако уже в 2005 г. были остановлены два исследования – европейское и немецкое – из-за высокой частоты гипогликемий у пациентов с сепсисом. При этом показатели летальности на момент прекращения исследований среди пациентов, которым проводилась интенсивная сахароснижающая терапия, и среди пациентов из группы контроля практически не различались – 39,7% и 35,9% соответственно. Данные крупного международного исследования NICE-SUGAR с участием 6104 пациентов, опубликованные в 2009 г., продемонстрировали более высокую летальность среди пациентов из группы интенсивной сахароснижающей терапии (целевое значение уровня глюкозы в крови – 4,5–6 ммоль/л), чем у лиц, получавших умеренную сахароснижающую терапию (целевое значение уровня глюкозы в крови – ≤ 10 ммоль/л)3. В результате в рекомендации были внесены изменения относительно необходимого уровня гликемии – он был повышен до 10 ммоль/л.

Будем реалистами – в подавляющем большинстве отделений реанимации и интенсивной терапии российских клиник контроль уровня гликемии проводится 2–3 раза в день, а не каждые 2–3 часа, как положено, и поддерживается, как правило, введением инсулина. Однако внедрение в клиническую практику нового класса лекарственных препаратов – ингибиторов ДПП-4 – позволяет существенно расширить возможности медикаментозного лечения пациентов отделений реанимации с СД 2 типа. Существует ряд исследований, результаты которых показывают, что добавление ингибитора ДПП-4 Галвус (вилдаглиптина) к инсулинотерапии достоверно снижает риск развития гипогликемий. Мы провели собственное небольшое исследование эффективности препарата, назначив его в комбинации с инсулином пациенту нашего отделения.

Больной в возрасте 58 лет имел множественные ожоги тела (60%), суммарная доза инсулина для пациента составляла 140–180 единиц в сутки. После добавления к терапии препарата Галвус (первая доза – 50 мг, затем – 50 мг/сутки, 2 раза) суммарная доза инсулина была снижена более чем в 2 раза и составила около 60 единиц в сутки; на фоне терапии существенно сократилась амплитуда между максимальным и минимальным уровнями гликемии (рис. 1). Самое важное – после проведенной терапии с использованием препарата Галвус эпизоды гипогликемии больше не повторялись. Безусловно, результаты такого частного исследования не могут служить основанием для каких-либо обобщений. Тем не менее проблемы, с которыми в практической деятельности сталкиваются как реаниматологи, так и эндокринологи, нередко взаимосвязаны и могут быть решены совместными усилиями. Со своей стороны, могу заверить: в отделении анестезиологии-реанимации Института им. А.В. Вишневского изучение метода сочетанной терапии для лечения пациентов с СД будет продолжено.

А.В. Зилов:

Среднестатистический портрет эндокринологического пациента во многом совпадает с портретом пациента отделения реанимации – как правило, это пациент с гипогликемией. Какие факторы ассоциированы с гипогликемией? Это возраст старше 60 лет, наличие хронической почечной недостаточности, инфекции, нейропатии, цирроза, пропуск приема пищи. Пожилой пациент с СД нередко имеет несколько заболеваний, как минимум одно из них становится причиной его критического состояния с последующей госпитализацией в отделения реанимации и интенсивной терапии. Безусловно, гипогликемия связана со многими побочными эффектами, в значительной степени она осложняет лечение больных и является барьером в достижении нормального качества жизни наших пациентов. Терапия СД 2 типа «балансирует» между возможностью избежать эпизодов гипогликемии и стремлением предотвратить развитие поздних осложнений заболевания.

В настоящее время эндокринология стоит перед дилеммой: либо идти по пути быстрого снижения уровня сахара и расплачиваться за это развитием гипогликемий, либо использовать методы более медленного снижения уровня глюкозы в крови, но при этом частота осложнений СД будет возрастать. Результаты крупных международных клинических исследований (ACCORD, ADVANCE, VADT), завершившихся в 2008–2010 гг., заставили обратить особое внимание на безопасность достижения строгих целевых значений гликемии и еще раз подтвердили необходимость индивидуализации этих целей в зависимости от возраста пациента, ожидаемой продолжительности жизни, рисков развития гипогликемий, сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний. С учетом опасности последствий гипогликемии приходится признать, что более важным является снижение частоты эпизодов гипогликемии, даже за счет ослабления контроля гликемии и развития осложнений в будущем.

Большинство традиционных режимов сахароснижающей терапии повышают уровень инсулина независимо от уровня глюкозы крови, в частности, инсулиновые секретагоги, а также экзогенный инсулин. В отличие от них действие препаратов новой группы – ингибиторов ДПП-4 – заключается в стимуляции секреции инсулина после нагрузки глюкозой путем повышения активности инкретиновых гормонов. Инкретиновые гормоны, важнейшими из которых являются глюкагоноподобный полипептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), вырабатываются в кишечнике, разрушаются с участием ДПП-4 и имеют очень короткий период активности. Ингибиторы ДПП-4 значительно продлевают период полусуществования инкретинов, что приводит к повышению секреции инсулина. Наиболее изученными препаратами данной группы являются ингибитор ДПП-4 вилдаглиптин (Галвус) и его комбинация с метформином (Галвус Мет). Результаты широкомасштабной программы клинического изучения вилдаглиптина доказали высокую эффективность, безопасность и хорошую переносимость препарата, что позволяет рекомендовать его в качестве препарата первой линии терапии у больных СД 2 типа. Вилдаглиптин обеспечивает улучшение гликемического контроля как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами, при этом препарат безопасен в отношении риска развития гипогликемических реакций и не вызывает прибавки массы тела.

Как известно, эффекты инкретинов зависят не только от активности самих гормонов, но и от чувствительности бета- и альфа-клеток поджелудочной железы. Вилдаглиптин повышает чувствительность бета- и альфа-клеток, что обеспечивает не только стимуляцию секреции инсулина, но и подавление секреции глюкагона (торможение образования глюкагона происходит за счет влияния ГПП-1 на рецепторы альфа-клеток). Результаты двухлетнего исследования динамики уровня глюкагона на фоне терапии вилдаглиптином по сравнению с терапией препаратами сульфонилмочевины (ПСМ) в комбинации с метформином показали, что терапия ПСМ приводит к повышению уровня прандиального глюкагона, а терапия вилдаглиптином обеспечивает его снижение в 3,5 раза (рис. 2)4. В восьми исследованиях III фазы оценивалась монотерапия вилдаглиптином у пациентов с СД 2 типа, ранее не получавших терапии (исходно средний уровень HbAlс варьировал в пределах 8,4–8,7%).

По данным всех исследований, продолжавшихся от 24 недель до 2 лет, не было выявлено ни одного тяжелого эпизода гипогликемии (0–0,2%) при значительном улучшении гликемического контроля, уровень HbAlc в среднем снизился на 1%. Интересные результаты были получены при монотерапии вилдаглиптином у пожилых пациентов старше 65 лет. Через 24 недели терапии вилдаглиптином уровень HbA1c у больных снизился до 7,1%. Аналогичные данные были получены при анализе комбинированной терапии вилдаглиптином с другими пероральными сахароснижающими препаратами в общей популяции пациентов с СД 2 типа и в большой подгруппе пожилых пациентов. Таким образом, в основе действия вилдаглиптина лежит стимуляция инкретинового эффекта путем усиления активности ГПП-1 и ГИП и повышения чувствительности альфа- и бета-клеток, что приводит к увеличению прандиальной секреции инсулина и торможению секреции глюкагона. Это объясняет низкую частоту эпизодов гипогликемии на фоне терапии вилдаглиптином при разных режимах терапии в сравнении с традиционными сахароснижающими препаратами как в многочисленных клинических исследованиях, так и в наблюдательных широкомасштабных программах.

Заключение

Участники дискуссии были единодушны, высоко оценивая способность вилдаглиптина (Галвус) управлять гликемией, достоверно снижать риски развития гипогликемических эпизодов. По мнению спикеров, Галвус, как в монотерапии, так и в комбинации с метформином или инсулином, обладает высоким сахароснижающим эффектом, безопасен в отношении развития гипогликемии и побочных явлений, не вызывает прибавки массы тела. Простота применения, безопасность и эффективность позволяют рекомендовать Галвус в качестве препарата выбора для лечения больных СД 2 типа.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: медицинский форум эндокринологов, гипогликемия, сахарный диабет 2 типа, эндокринология

1. Van den Berghe G., Wouters P., Weekers F., Verwaest C., Bruyninckx F., Schetz M., Vlasselaers D., Ferdinande P., Lauwers P., Bouillon R. Intensive insulin therapy in critically ill patients // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 345. № 19. P. 1359–1367.

2. Pittas A.G., Siegel R.D., Lau J. Insulin therapy for critically ill hospitalized patients: a meta-analysis of randomized controlled trials // Arch. Intern. Med. 2004. Vol. 164. № 18. P. 2005–2011.

3. NICE-SUGAR Study investigators, Finfer S., Chittock D.R., Su S.Y., Blair D., Foster D., Dhingra V., Bellomo R., Cook D., Dodek P., Henderson W.R., Hébert P.C., Heritier S., Heyland D.K., McArthur C., McDonald E., Mitchell I., Myburgh J.A., Norton R., Potter J., Robinson B.G., Ronco J.J. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. № 13. P. 1283–1297.

4. Ahrén B., Foley J.E., Ferrannini E., Matthews D.R., Zinman B., Dejager S., Fonseca V.A. Glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy // Diabetes Care. 2010. Vol. 33. № 4. P. 730–732.

Подпишитесь на нашу рассылку
Мы присылаем новости только по вашей специальности