Новые аспекты патогенеза розацеа

Розацеа является неинфекционным дерматозом, характеризующимся центрофациальной эритемой, в ряде случаев воспалительными элементами в виде папул и пустул, телеангиэктазиями. Отдельными формами являются фиматозная розацеа и офтальморозацеа. Обычно заболевание возникает после 30 лет [1]. Распространенность варьирует в пределах 2–10% в структуре дерматологической патологии [2]. Ранее считалось, что распространенность розацеа напрямую связана с фототипом кожи и общей солнечной активностью региона проживания [3] и чаще встречается у людей с фототипами кожи I и II по шкале Фитцпатрика [4]. Однако последние данные показывают, что розацеа встречается и у людей с темной кожей [5, 6], хотя диагностика дерматоза у лиц с фототипами IV–VI затруднена. В качестве провоцирующих факторов могут выступать ультрафиолетовое излучение, экстремальные температуры, повышенная влажность и ветер, острая или горячая пища, алкоголь, эмоциональные стрессы, физическое перенапряжение, использование некоторых средств по уходу за кожей [5, 6].

Розацеа включает четыре основные формы (фенотипы, подтипы). По данным эпидемиологических исследований, 50–80% больных имеют эритематозно-телеангиэктатический подтип (ЭТПР), 18–50% – папулопустулезный подтип (ПППР), 4% – фиматозный подтип (ФПР) и у 1–8% больных диагностируют офтальморозацеа (ОР), которая в ряде случаев протекает изолированно [7]. Клинически ЭТПР проявляется проходящей или стойкой эритемой, телеангиэктазиями, ПППР характеризуется появлением папул и пустул, данные формы могут сочетаться. При ФПР также может наблюдаться эритема, сопровождающаяся отеками, инфильтрацией с вовлечением в патологический процесс сально-волосяного аппарата, но основными признаками являются увеличение толщины эпидермиса и дермы, шишкообразные разрастания мягких тканей лица. ОР проявляется в виде блефарита, конъюнктивита, халязиона. Все формы розацеа могут сочетаться, так, ОР часто присутствует у пациентов с другими подтипами розацеа (до 50% больных с ЭТПР и ПППР). Все фенотипы розацеа могут быть легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести.

Вариации клинических проявлений розацеа предполагают участие нескольких путей патогенеза с вовлечением разных механизмов. Наиболее полно доказанные факторы патогенеза розацеа включают реакцию кожи лица на физические факторы; повышенный уровень в коже антимикробного пептида кателицидина LL-37; повышенную экспрессию на клетках кожи Toll-подобного рецептора второго типа (TLR2); участие тучных клеток, формирующих инфламмасомы; наличие инфильтратов лимфоцитов и макрофагов вокруг сосудов.

Один из факторов развития и прогрессирования розацеа связан с генетической предрасположенностью [8]. В исследовании на близнецах было показано, что предрасположенность к заболеванию на 40–50% опосредована генетическими факторами; за остальные 50–60% отвечают случайные факторы окружающей среды [5]. Риск развития розацеа максимален в среднем возрасте и зависит от суммарной дозы УФ-облучения, пребывания в условиях высоких и низких температур, привычки употреблять острую и горячую пищу, уровня стресса, использования косметики с провоцирующими раздражение составляющими.

Одним из факторов генетической предрасположенности является полиморфизм гена глутатион-S-трансферазы (GST) [9]. GST выполняет роль антиоксиданта и детоксицирующего агента, обеспечивая конъюгацию генотоксических метаболитов с глутатионом. Показано, что нулевые генотипы GSTT1 и GSTM1 ассоциированы с повышенным риском не только розацеа, но и псориаза [10]. Снижение антиоксидантной активности приводит к большему повреждению нормальных клеток эпидермиса и соответствующей активации врожденной системы иммунитета кожи. Вторым известным геном предрасположенности к розацеа являются молекулы главного комплекса гистосовместимости  HLA-DR и HLA-DQ. В широкомасштабном исследовании показана роль замены нуклеотида (SNP) rs763035 между генами, кодирующими HLA-DRA и BTNL2 (бутирофилин-подобный белок 2), в предрасположенности к розацеа [11]. Среди носителей генов HLA-DRB1*03:01, HLA-DQB1*02:01 и HLA-DQA1*05:01 заболевание встречается чаще. BTNL2 относится к семейству B7 костимуляторных рецепторов и похож по структуре на рецепторы программируемой гибели, регулирующие активацию Т-клеток [12]. Известно, что ряд SNP в гене BTNL2 ассоциированы с воспалением сосудистой оболочки глаза (увеит) [13], что напоминает признаки ОР. SNP в гене BTNL2 также ассоциирован с псориазом [14]. Еще одна ассоциация SNP, общая для розацеа, болезни Крона, неинфекционного увеита, рака желудка, болезней ЖКТ и офтальмологической патологии [15–17], идентифицирована в гене нуклеотид-связывающего олигомеризующегося домена 2 (NOD2) [15–17]. Белок NOD2 является внутриклеточным рецептором, распознающим так называемые ассоциированные с патогенами паттерны (PAMP), а именно фрагмент бактериальной стенки мурамил-дипептид, который вызывает каскад реакций клеток врожденного иммунитета. Все три приведенных идентифицированных генетических маркера розацеа связаны с функционированием врожденной системы иммунитета.

Одиночная замена rs3733631 в гене, кодирующем тахикининовый рецептор 3 (TACR3), также ассоциированная с розацеа, является единственным генетическим маркером, связанным с нейрорегуляцией кожи. Тахикинин также известен как нейрокинин В, а TACR3 называют нейрокининовым рецептором 3, экспрессированным на клетках нервной системы, в матке, плаценте и части вен [18]. Отметим, что ген TACR3 расположен в непосредственной близости к гену TLR2, который также относится к рецепторам клеток врожденной системы иммунитета, распознающим PAMP. Возможно, что данный полиморфизм также влияет на экспрессию TLR2.

Генетические факторы предрасположенности к розацеа обусловливают доминирующую роль активации врожденной системы иммунитета в патогенезе розацеа.

Чаще всего дебют розацеа ассоциирован с действием физических факторов: ультрафиолетовое излучение, метеорологические условия, прием алкоголя или острой пищи, провоцирующие раздражение компоненты косметики, эмоциональный стресс или тяжелая физическая нагрузка [5]. Все эти факторы активируют ионные TRP-каналы с транзиторным рецепторным потенциалом (transient receptor potential cation channels), экспрессированные на различных клетках, в большей степени на окончаниях нервных клеток. Ионные каналы опосредуют ощущения боли, температуры, различных вкусов, давления. Активация ионных каналов приводит к нейровоспалительным реакциям, которые являются нормальной транзиторной реакцией на экстремальные стимулы, а в случае розацеа запускают иммунный каскад. Активация TRP происходит постоянно при действии триггеров, однако запуск патологического процесса происходит в среднем возрасте, что, по-видимому, связано с накоплением иммунных изменений на фоне генетических факторов.

TRP-каналы млекопитающих состоят из 28 членов и могут быть сгруппированы в шесть основных семейств, из которых TRPA1, TRPM3, TRPM8, TRPV1 и TRPV4 экспрессируются на периферических нейронах, взаимодействующих с иммунной системой и основными периферическими органами, в том числе с кожей лица, и участвующих в регуляции воспалительных реакций [19]. TRP-положительные нервные волокна иннервируют гладкие мышцы кожи, потовых желез, кишечника, кровеносных сосудов и твердой мозговой оболочки. Экспрессия каналов TRPV2 и TRPV4 при розацеа повышена, что может быть следствием вовлеченности иммунных механизмов, поскольку генетической предрасположенности на уровне генов, кодирующих TRP, при розацеа выявлено не было.

Причины первичной активации врожденного иммунитета при розацеа также до конца не ясны. На коже персистирует большое количество микроорганизмов, которые потенциально могут провоцировать активацию иммунной системы, как это наблюдается при атопическом дерматите, акне и других заболеваниях кожи. Анализ микробиома кожи близнецов, один из которых имел диагноз розацеа, выявил основные микроорганизмы кожи: грамположительные бактерии класса фирмикутов (48%), грамотрицательные протеобактерии (39%), грамположительные актинобактерии (16%) при отсутствии достоверных различий [20]. Не было выявлено доминантной роли Bacillus oleronius, Helicobacter pylori, Demodex folliculorum, Staphylococcus epidermidis, Chlamydophila pneumoniae при розацеа [21]. Количество D. folliculorum на коже больных розацеа повышено, но прямой связи с патогенезом и тяжестью заболевания нет [21–23].

Исходя из приведенных данных, превентивная защита кожи лица и других открытых участков кожи от физических факторов, ограничение острой пищи, использование только сертифицированной косметики с антиоксидантным эффектом и не содержащей витаминов A и D значительно снизят риск развития заболевания у людей, имеющих в семейном анамнезе розацеа.

В научной литературе опубликовано достаточно большое количество исследований о роли иммунной системы в развитии розацеа. В норме все клетки барьерных тканей (кожа, слизистые оболочки, имеющие резидентные иммунные клетки) в ответ на распознавание PAMP секретируют антимикробные пептиды (АМП), к которым относятся кателицидин, α- и β-дефенсины, белки S100, рибонуклеазы. Выброс из внутриклеточного депо АМП является первой линией защиты барьерных тканей. АМП связываются с патогенами и формируют в них поры, что способствует гибели и фагоцитозу микроорганизмов. В ряде исследований было показано, что при розацеа отмечается повышенное количество антимикробного пептида кателицидина LL-37 (содержит 37 аминокислот и начинается с двух лейцинов) в коже лица [24, 25]. В коже также экспрессируются и другие АМП, однако мы нашли только одно исследование, в котором была проанализирована роль других АМП при розацеа. Авторы показали увеличение уровня нейтрофильного пептида HNP 1-3 и β-дефенсина 2 в слезной жидкости больных ОР [26]. Соответственно, кателицидин LL-37 является основным АМП, участвующим в патогенезе розацеа.

У человека белком-предшественником кателицидина является белок hCAP18 (human Сathelicidin Аntimicrobial Рeptide) с молекулярной массой 18 кДа. В результате протеолиза hCAP18 возникают мелкие пептиды, обладающие антимикробной активностью. При розацеа протеолиз hCAP18 приводит к появлению многочисленных пептидов, значительно отличающихся от нормального набора [27]. LL-37 связывается с клетками через специфические рецепторы, что приводит к увеличению фагоцитарной активности клеток и продукции активных форм кислорода. Рецепторы АМП экспрессированы на клетках центральной и периферической нервной системы, макрофагах, тучных клетках, кератиноцитах, эндотелии сосудов.

Протеолиз hCAP18 осуществляют пептидазы калликреины [28]. При розацеа калликреины выявляются во всей толще эпидермиса, а не только в роговом слое, что может быть пусковым механизмом протеолиза LL-37 [27, 29, 30]. Активация калликреинов, протеолиз hCAP18 и продукция LL-37 кератиноцитами регулируются витаминами А и D [31]. Облучение лица УФ активирует синтез витамина D и запускает ассоциированную экспрессию LL-37.

В ряде исследований показано, что синтез кателицидинов зависит от наличия в коже тучных клеток, являющихся продуцентами LL-37 [32, 33]. Внутридермальная инъекция LL-37 мышам, не имеющим тучных клеток, не вызывала симптомов розацеа, в отличие от контроля [24]. Роль тучных клеток опосредована активацией на их поверхности экспрессии ионных TRP-каналов, каналов TLR2 и TLR4. В культуре тучных клеток in vitro добавление LL-37 стимулировало их экспрессию [33]. Показано, что LL-37 стимулирует рост сосудов, связываясь с рецепторами на эндотелиальных клетках [34]. Гистологические исследования показали наличие расширенных сосудов в верхнем слое дермы со скоплением инфильтратов лимфоцитов и макрофагов [3]. В норме повышение уровня LL-37 определяет дальнейший каскад событий, что зависит от концентрации LL-37 в коже. При регистрируемом при розацеа постоянном высоком уровне LL-37 запускается активация иммунной системы с вовлечением резидентных клеток врожденного иммунитета.

Первым признаком наиболее распространенного подтипа розацеа (ЭТПР) является транзиторная эритема, вызванная расширением капилляров кожи лица. Такая реакция на внешние факторы опосредуется излишней активацией ряда рецепторов на окончаниях нервных клеток, на клетках сосудов (эндотелиальных клетках), эпителия, иммунной системы. К ним относятся три типа рецепторов: 1) несколько членов семейства ионных рецепторов TRP; 2) мембранный Toll-подобный рецептор 2 (TLR2) и 3) его внутриклеточный аналог NOD (нуклеотид-связывающий олигомеризующийся домен) – подобный рецептор NALP3. TLR-рецепторы относятся к классу молекул, называемых PRR (pathogen recognition receptor) и способных прямо распознавать фрагменты различных патогенов (липопротеины, пептидогликаны, липополисахарид, неметилированные участки ДНК и РНК бактерий и вирусов, зимозан грибов и др.). Связывание TLR со специфическими PAMP приводит к активации клеток, экспрессирующих данные TLR. Различные PRR экспрессируют клетки врожденной системы, кератиноциты, эндотелиальные и нервные клетки, фибробласты, меланоциты, то есть все клетки кожи.

На настоящий момент идентифицировано 13 TLR, распознающих различные PAMP. Все известные типы TLR экспрессируются в клетках кожи [34–35]. Однако из них значимую роль при розацеа играет только TLR2. Показана повышенная экспрессия TLR2 во всех слоях кожи при розацеа [27]. В работе Y. Sun и соавт. были получены данные по экспрессии генов для выявления дифференциально экспрессируемых генов между 19 пациентами с розацеа и 10 здоровыми донорами. С помощью анализа генной онтологии, Киотской энциклопедии генов и геномов и анализа обогащения набора генов были идентифицированы пять генов-кандидатов, ассоциированных с розацеа, которые включали TLR2 и ряд хемокинов (CCL5, CXCL9, CXCL10 и CXCL11) [36]. Повышенная экспрессия ряда других TLR также наблюдалась, но TLR2 признаны лидирующими. TLR2 активирует так называемый MyD88-сигнальный путь, приводящий к активации универсального фактора транскрипции NF-kB и синтезу различных хемокинов и цитокинов, участвующих в иммунных реакциях.

Среди PRR часть рецепторов являются внутриклеточными. В патогенезе тяжелых форм розацеа принимает участие белок NLRP3 (Nucleotide-binding oligomerization domain, Leucine rich Repeat and Pyrin domain containing 3), также известный как криопирин, который относится к таким внутриклеточным рецепторам. Криопирин является основным компонентом NLRP3-инфламмасом. При ответе на значительный сигнал PAMP в макрофагах и тучных клетках формируются белковые комплексы, называемые инфламмасомами, состоящие из лейциновых повторов (LRR), NLRP3, CARD (Caspase recruitment domain) домена и прокаспазы 1. Формирование и активация инфламмасомы приводят к гибели клетки, в которой появилась инфламмасома, по механизму некроза (пироптоза). Формирование папул и пустул и является результатом гибели клеток, содержащих активированные инфламмасомы. Для активации инфламмасом требуется сигнал через TLR, приводящий к запуску сигнального каскада MyD88, активации ядерного фактора NF-kB, экспрессии генов, синтезу NLRP3 и проинтерлейкинов (ИЛ) 1β и 18, активации прокаспазы 1, протеолизу проИЛ-1β и ИЛ-18, секреции ИЛ-1β и ИЛ-18, что в результате приводит к пироптозу самой клетки со всем ее содержимым [37]. Инфламмасомы могут собираться в макрофагах, нейтрофилах и тучных клетках, что особенно важно для патогенеза розацеа [38–40].

Гистологический анализ при розацеа показал наличие инфильтратов вокруг сосудов, представленных лимфоцитами и макрофагами; в меньшей степени многоядерными гигантскими клетками, плазматическими клетками и нейтрофилами; в случае микроабсцессов в состав инфильтратов входит много нейтрофилов [41, 42]. Скопление инфильтратов приводит к возникновению папул, которые по большей части стерильные. Пустулы, по-видимому, формируются в местах пироптоза клеток, что активирует макрофаги, и не содержат некротического материала. Папулы и пустулы формируются вне волосяных фолликулов, имеющих нормальную структуру [43].

Тяжелые формы ЭТПР, ПППР и их сочетания связаны с увеличением количества вовлеченных клеток, повышением уровня сигнальных молекул. Так, в патогенез тяжелых форм розацеа вовлекаются хемокины CCL5, CXCL9, CXCL10 и CXCL11, матриксные металлопротеиназы (ММP) 1, 12, 10, 3, 9 и их ингибиторы, цитокины врожденного и адаптивного иммунитета [36, 44, 45].

ФПР является относительно редким (10–14% от всех форм) подтипом [5]. Чаще всего формируется ринофима в области носа. ФПР развивается у людей старшего возраста (60–80 лет), чаще у мужчин (80–97% случаев) [46]. ФПР также может наблюдаться в области подбородка, лба, уха, глаз [47]. T. Jansen и G. Plewig описали четыре гистологических варианта ринофимы: фиброзная, гландулярная, фиброангиоматозная и актиническая формы [48], различающиеся степенью фиброза, накоплением кожного сала, наличием пустул и др. В сале фимы отмечают присутствие клещей D. folliculorum, Propionibacterium acnes и дрожжеподобных микроорганизмов [48]. Особенностью ФПР является повышение экспрессии трансформирующего ростового фактора бета, стимулирующего фиброз ткани [49–51]. Гипертрофические рубцы возникают в результате хронического воспаления на уровне дермы, в котором принимают участие ИЛ-1α, -β, -6, -8, -10, ФНО, TGF-β и PDGF [52, 53]. Преимущественное формирование ФПР у мужчин позволяет предположить участие половых гормонов в патогенезе данного фенотипа. В ранней работе J.B. Schmidt и соавт. было проведено исследование уровня рецепторов к эстрогену и андрогенам в группе больных ФПР. В целом уровень экспрессии рецепторов находился в норме, однако гистологическое исследование показало, что половые гормоны могут принимать участие в патогенезе розацеа [54]. При этом можно предположить, что высокая частота ФПР у мужчин может быть связана с различиями в старении иммунной системы у мужчин и женщин и частоте коморбидных заболеваний.

Показано, что как молодые, так и пожилые женщины демонстрируют повышенные концентрации воспалительных белков ИЛ-1, ИЛ-6 и TNF-α по сравнению с мужчинами [55, 56]. Тестостерон оказывает иммуносупрессивное действие на выработку воспалительных цитокинов, и его снижение с возрастом связано с увеличением растворимого рецептора к ИЛ-6 в сыворотке крови мужчин [57]. Женщины пожилого возраста лучше отвечают на вакцинацию, что также означает более высокий функциональный уровень иммунной системы у женщин [58]. Однако в целом с возрастом функциональная активность иммунной системы снижается за счет увеличения продукции иммуносупрессивных факторов, например ИЛ-10 и кортизола. Соответственно, различие в уровне воспалительных цитокинов определяет фенотип розацеа: при снижении воспалительных механизмов при ФПР у мужчин процесс направлен в сторону медленно протекающего фиброза, а у женщин затухает после 50 лет за счет супрессивной регуляции воспаления.

С другой стороны, известна ассоциация розацеа с сердечно-сосудистыми заболеваниями. При анализе 33 553 пациентов с розацеа и 67 106 доноров из Национальной базы данных Тайваня показана ассоциация розацеа с дислипидемией, ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией. При этом пациенты мужского пола с розацеа имели более высокий риск развития всех сопутствующих заболеваний, чем пациенты женского пола с розацеа [59]. Соответственно, у мужчин фиматозный процесс может поддерживаться за счет факторов, ассоциированных с активацией атеросклеротического воспаления [60]. Эти две гипотезы являются альтернативными и требуют дальнейшего изучения.

Офтальмологические проявления наблюдаются у 30–50% больных с другими подтипами розацеа [5]. В моноформе ОР встречается значительно реже и может наблюдаться у детей. Наиболее частыми симптомами ОР являются блефарит, симптом сухого глаза, жжение, светобоязнь, ощущение инородного тела в глазах, телеангиэктазии на слизистой, халязион, ячмень. В патогенез ОР вовлечены мейбомиевые железы. Заболевание прогрессирует от умеренного блефарита к блефариту, ассоциированному с конъюнктивитом, затем могут присоединяться кератит, инфильтраты, васкуляризация, разрешаясь тяжелым склеритом и кератитом [61]. Поскольку обычный блефарит считается воспалением краев век, вызванным бактериальной инфекцией, можно предположить, что при дебюте ОР без вовлечения кожи основным механизмом является воспалительная реакция, вызванная резидентными патогенами, например клещами рода Demodex. Повышенное количество клещей Demodex выявляют не только при ОР, но и при других офтальмологических заболеваниях [62–64]. По-видимому, при изолированной ОР первичной является стадия инфестации краев век клещом Demodex без нейровоспаления.

Обновленное руководство по лечению больных розацеа междисциплинарного общества, в состав которого входят представители Немецкого дерматологического общества, Профессиональной ассоциации немецких дерматологов, Немецкого офтальмологического общества, Общества дермофармации, Швейцарского общества дерматологии и венерологии, компании German Rosacea Aid, рекомендует избегать триггерных факторов и применять местно метронидазол, азелаиновую кислоту или ивермектин. Для симптоматического лечения стойкой центрофациальной эритемы можно также использовать местные сосудосуживающие средства бримонидин или оксиметазолин. Системная терапия рекомендуется при резистентных к терапии и тяжелых формах розацеа. Препаратом выбора является доксициклин в низких дозах. В качестве альтернативы можно рекомендовать низкие дозы изотретиноина. ОР следует лечить с соблюдением гигиены края век. Для местного лечения рекомендуются глазные капли с циклоспорином, азитромицином, ивермектином или метронидазолом [5].