Новые гипотензивные препараты в терапии глаукомы

Рис. 1. (A) Влияние ингибитора Rho-киназы AMA0076 на морфологию клеток трабекулы. Обработка клеток трабекулярной сети раствором AMA0076 в течение 60 минут привела к их сокращению и истончению. Возвращение к стандартным морфологическим характеристикам набл

Рис. 2. Гиперемия у новозеландских кроликов до и через один, четыре и восемь часов после инстилляции ингибиторов Rho-киназы AMA0076, Y-39983 и в группе контроля

Глаукома – группа заболеваний глаза, при которых ведущим симптомом является повышение внутриглазного давления (ВГД), преимущественно вызванное нарушением оттока внутриглазной жидкости (ВГЖ). Таким образом, основной задачей терапии глаукомы является снижение офтальмотонуса. Современные гипотензивные лекарственные средства можно разделить на две группы: препараты, уменьшающие продукцию водянистой влаги, и препараты, улучшающие ее отток. Угнетение продукции ВГЖ, с одной стороны, способствует нормализации ВГД, с другой – снижает циркуляцию питательных веществ, потенцируя дистрофические процессы [1, 2]. Вероятно, именно поэтому большую популярность завоевали препараты, стимулирующие отток жидкости, – аналоги простагландинов. До настоящего времени именно они в максимальной степени отвечали большинству требований, предъявляемых к гипотензивным средствам: длительная и стойкая эффективность, хорошая переносимость, низкий уровень побочных эффектов, удобство применения. Однако их мишенью является увеосклеральный тракт, отвечающий за 5–15% оттока ВГЖ. В то же время одним из ведущих путей оттока жидкости является трабекулярный, служащий, по данным А.В. Золотарева, посредником и для увеосклерального тока [3].

В последнее время в литературе обсуждается появление нового класса гипотензивных препаратов, снижающих офтальмотонус путем повышения трабекулярного оттока, – ингибиторов Rho-киназы (ROCK) [4–6].

Структура и функционирование дренажной системы глаза

Согласно результатам ряда гистологических исследований, трабекулярный аппарат глаза содержит элементы, сходные с гладкомышечной тканью [4, 5, 7–11]. В клетках трабекулярной сети и шлеммова канала обнаружена высокоорганизованная актин-миозиновая система, отвечающая за сократительные процессы в гладкомышечной ткани. Динамика актин-миозиновой системы играет важную роль в изменениях формы клеток, их объема и связей с соседними клетками и внеклеточным матриксом [12, 13].

Кроме того, у пациентов с глаукомой выявлено повышение уровня эндотелина 1 и трансформирующего фактора роста бета 2, влияющих на сокращение тканей, в ВГЖ по сравнению с нормой. Это позволяет предположить важную роль сократительной способности тканей дренажной системы и обновления внеклеточного матрикса в регуляции резистентности оттоку ВГЖ [14–19].

Согласно данным исследований, препараты, влияющие на форму клеток, их сократимость, межклеточные контакты, адгезию клеток и структуру внеклеточного матрикса, также влияют и на отток ВГЖ [20, 21]. Сокращение и расслабление трабекулярной сети, согласно последним данным, – один из основных факторов, обеспечивающих регуляцию оттока ВГЖ по шлеммову каналу. Сокращение трабекулы ведет к понижению внутриглазного оттока, и наоборот, ее расслабление увеличивает отток ВГЖ. Расслабление трабекулярной сети вследствие напрямую действующих на актин-миозиновую систему препаратов дополняется их действием на актиновый цитоскелет, при котором, предположительно, расширяются не только пространства между клетками внутренней стенки шлеммова канала и остальными отделами трабекулы, но и сами межклеточные пространства (рис. 1) [22–26].

Ингибиторы Rho-киназы в снижении внутриглазного давления

Rho-ассоциированная протеин-киназа (ROCK) принадлежит к серин-треониновым протеинкиназам и является эффектором гуанозинтрифосфатаз Rho-семейства, играющим важную роль в перечисленных выше процессах посредством влияния на актиновый цитоскелет клетки [27–30]. Селективные ингибиторы Rho-киназы оказывают расслабляющее действие на трабекулярную сеть, которое может сопровождаться улучшением основной части оттока ВГЖ [26, 31, 32]. Задачей разработки новых лекарств стало синтезирование селективно действующего вещества, не влияющего на другие виды протеинкиназ, сходных с ROCK по строению, но радикально отличающихся по действию [33–35].

На сегодняшний день разработкой нового класса лекарств занимается несколько крупных фармакологических компаний. Некоторые из ингибиторов ROCK находятся на стадии успешных клинических исследований:

• Rhopressa™ (фаза III, Aerie Pharmaceuticals, США), Roclatan™, AR-12286 (фаза II, Aerie Pharmaceuticals, США);

• K-115 (фаза III, Kowa Pharmaceutical, Япония);

• AMA0076 (фаза II, Amakem Therapeutics, Бельгия).

Другие ингибиторы ROCK – Y-39983/SNJ-1656/RKI-983 (фаза II, Senju, Япония, и Novartis Pharmaceuticals, Швейцария), а также INS-117548 (фаза I, Inspire Pharmaceuticals, США) далеки от клинического применения из-за недостаточной эффективности и переносимости препаратов [36, 37].

Исследование вещества DE-104 (фаза I/II, Santen Pharmaceuticals и Ube Industries, Япония) было прекращено в 2010 г., поскольку не принесло желаемых клинических результатов [38].

Одним из немногих веществ, перешедших на стадию III клинических испытаний, является препарат так называемого тройного действия Rhopressa™ (ранее известный как AR-13324, Aerie Pharmaceuticals, США), предлагаемый к применению один раз в день. В гипотензивном действии Rhopressa™ выделяют три механизма:

1. Ингибирование ROCK, увеличивающее отток напрямую через трабекулярную сеть.

2. Ингибирование переносчика норэпинефрина (NET), снижающее продукцию ВГЖ.

3. Снижение эписклерального венозного давления, являющегося важной составляющей конечного внутриглазного давления (подробно механизм действия не изучен).

Согласно фазе II клинических исследований, проведенных Aerie Pharmaceuticals, Rhopressa™ может представлять конкуренцию как аналогам простагландинов, так и иным гипотензивным препаратам благодаря хорошему гипотензивному эффекту, отсутствию системных эффектов и низкому уровню местных побочных реакций. Во время фазы IIb клинических исследований применение Rhopressa™ один раз в сутки снижало ВГД на 14-е и 28-е сутки в среднем на 6,2 и 5,7 мм рт. ст. соответственно. Предположительно, эффект Rhopressa™ при высоком офтальмотонусе сравним или может превышать эффект гипотензивных средств, не относящихся к аналогам простагландинов. В то же время эффект Rhopressa™ у пациентов с незначительным или средним уровнем ВГД сравним или даже превышает эффект аналогов простагландина благодаря влиянию на эписклеральное венозное давление.

Как известно, уровень офтальмотонуса формируется в зависимости от двух компонентов: перфузионного давления, отражающего сопротивление трабекулярного и увеосклерального путей оттока, и эписклерального венозного давления (ЭВД), отражающего сопротивление эписклеральных вен оттоку ВГЖ. Поскольку ЭВД носит относительно неизменный характер и равняется ≈10 мм рт. ст., у пациентов с незначительной или умеренной офтальмогипертензией ЭВД в большей степени влияет на уровень ВГД [39–41]. Таким образом, лекарственные средства, направленные исключительно на снижение перфузионного давления, такие как аналоги простагландинов, будут наиболее эффективны у пациентов со значительной офтальмогипертензией и менее эффективны при незначительном или умеренном повышении ВГД.

Во время фазы IIb клинических испытаний Rhopressa™ благодаря влиянию на ЭВД продемонстрировала способность эффективно снижать офтальмотонус при различном уровне офтальмогипертензии.

Кроме того, в ходе клинических исследований Rhopressa™ показала отсутствие системных побочных эффектов (фаза I), в том числе со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, присущих бета-адреноблокаторам. В рамках фазы IIab было проведено исследование переносимости препарата у 209 пациентов. Единственным местным побочным эффектом была легкая или умеренная гиперемия глаза, сопровождающая применение практически всех ингибиторов ROCK [42–45].

Aerie Pharmaceuticals также собирается представить препарат Roclatan™ – фиксированную комбинацию Rhopressa™ и латанопроста. Если Roclatan™ успешно пройдет оставшиеся клинические исследования и будет одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, он станет первым гипотензивным препаратом, комбинирующим все известные на сегодняшний день механизмы понижения внутриглазного давления, в том числе совмещающим действие на трабекулярный и увеосклеральный пути оттока. В рамках фазы IIb клинических исследований Roclatan™ при применении один раз в день позволял достигать гипотензивного эффекта, превышающего эффекты его компонентов по отдельности. В исследовании участвовало 297 пациентов с ВГД в диапазоне 22–36 мм рт. ст. На 29-е сутки исследования среднее ВГД у пациентов снизилось с 25,1 до 16,5 мм рт. ст. (на 34%), что на 2 мм рт. ст. превышало максимальное действие латанопроста. Применение Roclatan™, как и его компонентов по отдельности, не вызывало нежелательных системных реакций, а местные побочные эффекты сводились к легкой гиперемии [42].

Еще один проходящий испытания препарат AR-12286 (Aerie Pharmaceuticals, США), согласно заявлениям компании, обладает высокой специфической активностью против ROCK, в пять раз превышающей по специфичности своего конкурента Y-39983/SNJ-1656/RKI-983 (Senju и Novartis). Местное применение 0,6%-ного раствора AR-12286 снижало ВГД у приматов с нормальным уровнем ВГД, увеличивая трабекулярный отток. В рамках исследования эффективности и безопасности нового препарата компания исследовала местное применение у пациентов с глаукомой и офтальмогипертензией 0,05%-ного, 0,1%-ного и 0,25%-ного растворов AR-12286, используемых один и два раза в день в течение трех недель. AR-12286 снижал ВГД на 4,4–6,8 мм рт. ст. (на 28%) при инстилляции 0,25%-ного раствора препарата два раза в день.

Единственным побочным эффектом, как и в случае с другими ингибиторами ROCK, была локальная гиперемия от незначительной до умеренной степени, длящаяся до четырех часов. Несмотря на сопоставимую с латанопростом эффективность и достаточно высокую селективность AR-12286, долгосрочная переносимость и отдаленные эффекты его применения пока неизвестны [46, 47].

Следующий представитель группы ингибиторов ROCK, K-115, разрабатываемый японской компанией Kowa, в фазе II клинических испытаний не достиг эффективности аналогов простагландина [48]. В рамках рандомизированных исследований оптимальной дозировки K-115, 210 пациентов с первичной открытоугольной глаукомой и офтальмогипертензией получали одну из трех дозировок (0,1, 0,2 и 0,4%) два раза в день в течение восьми недель. Признанная оптимальной дозировка 0,4% снижала ВГД на 3,1 мм рт. ст. спустя восемь часов после инстилляции. Для сравнения: аналоги простагландина снижают ВГД на 6–8 мм рт. ст. Конъюнктивальная гиперемия, самый распространенный побочный эффект ингибиторов ROCK, наблюдалась у 32 (65,3%) из 49 пациентов, принимавших K-115 в дозе 0,4%. Гиперемия развивалась вскоре после инстилляции и существенно снижалась через полтора часа [49]. В настоящее время клинические исследования перешли в фазу III. Компания Kowa рассчитывает, что лекарственное средство будет доступно как для монотерапии, так и для комбинированной терапии с аналогами простагландинов или бета-блокаторами [50].

Препарат AMA0076 бельгийской компании Amakem Therapeutics успешно прошел экспериментальное исследование на кроликах. При сравнении эффективности и выраженности побочных эффектов с латанопростом и другим ингибитором Rho-киназы Y-39983 AMA0076 превзошел по эффективности аналоги простагландина, в то время как выраженность гиперемии при его применении была меньше, чем на фоне приема Y-39983 (рис. 2). Сегодня препарат проходит фазу II клинических исследований [51, 52].

Выводы

В настоящее время ведутся разработки нового класса местных гипотензивных средств для терапии глаукомы, действие которых основано на ингибировании регуляторного фермента Rho-киназы. Различные ингибиторы ROCK способны оказывать расслабляющее действие на трабекулярную сеть, улучшая отток ВГЖ, снижать эписклеральное венозное давление, а также опосредованно ингибировать синтез ВГЖ. Предварительные результаты клинических исследований ингибиторов ROCK и их комбинаций с аналогами простагландинов F2a демонстрируют хорошую гипотензивную эффективность и преходящие умеренные побочные эффекты в виде конъюнктивальной гиперемии.