Оксидативный стресс и мужской фактор бесплодия пары. Всегда ли мы можем быть уверены в нем? XXII Всероссийский научно-образовательный форум «Мать и дитя – 2021»

А.А. Дашко

Согласно определению Всемирной организации здравоохранения, бесплодным считают брак, при котором у женщины детородного возраста не наступает беременность в течение года регулярной половой жизни в отсутствие контрацепции. Каждая восьмая пара сталкивается с проблемами при попытке зачать первого ребенка и каждая шестая – второго и последующего ребенка. При этом бесплодие затрагивает как женщин, так и мужчин. В 50% случаев у бездетных пар выявляется мужской фактор, связанный с бесплодием, в том числе патологическими изменениями качества эякулята¹. Кроме того, мужской фактор – причина неудачной беременности в 50% случаев².

Среди основных причин мужского бесплодия выделяют:

• эндокринные (гипер- и гипогонадотропный гипогонадизм, гиперпролактинемия) расстройства;
• сексуальные расстройства (эректильная дисфункция);
• анатомические изменения половых органов (врожденные аномалии);
• иммунологический фактор;
• эякуляторные расстройства; 
• генетические и хромосомные нарушения;
• воспалительный процесс в половых органах;
• хронический и оксидативный стресс.

С возрастом фертильность мужчины значительно снижается – сложности становятся очевидными около 30 лет и в дальнейшем только усугубляются. Данные статистических исследований демонстрируют, что 2/3 детей рождаются от отцов, возраст которых на момент зачатия составлял 30 лет и более. Каждый шестой новорожденный зачат отцом в возрасте старше 40 лет^{3, 4}.

Особое внимание исследователей привлекают вопросы влияния оксидативного стресса, в частности, на сперматогенез. Впервые научные работы на эту тему появились в конце 1940-х гг. Активные формы кислорода (АФК) были описаны как потенциальный фактор мужского бесплодия. Оксидативный стресс, приводящий к нарушению функции спермы, наблюдали в исследованиях, иллюстрирующих токсическое действие эндогенно-генерируемого пероксида водорода на метаболизм и подвижность сперматозоидов. С тех пор был проведен ряд исследований, благодаря которым наши знания о влиянии АФК на бесплодие и функцию сперматозоидов значительно расширились.

Известно множество экзогенных и эндогенных факторов, вызывающих избыточную выработку АФК, превышающих компенсаторные способности клеточного антиоксиданта и провоцирующих тем самым развитие оксидативного стресса. Избыток оксидативного стресса в организме мужчины негативно отражается на его репродуктивной функции и может вызывать бесплодие, прямо или косвенно воздействуя на гипоталамо-гипофизарно-гонадную систему и/или нарушая перекрестные связи с другими гормональными осями.

Свободный радикал – молекула или элемент с неспаренным электроном, который чрезвычайно реактивен в попытке достичь электронно-стабильного состояния. АФК – свободнорадикальные производные молекул, содержащих кислород. Однако не все АФК представляют собой настоящие свободные радикалы. Некоторые из клинически важных АФК, выявленных при бесплодии, включают гидроксильный и пероксильный радикалы, супероксид анион и пероксид водорода⁵.

Итак, на данный момент оксидативный стресс считается главным медиатором мужского бесплодия различной этиологии. У 30–80% мужчин с идиопатическим бесплодием в эякуляте выявляют избыточные АФК. Современные исследователи, учитывая прочную связь между оксидативным стрессом и мужским бесплодием, предложили новый термин – «мужское бесплодие при оксидативном стрессе» (MOSI – Male Oxidative Stress Infertility). Среди тех, кто ранее подпадал под категорию страдающего идиопатическим мужским бесплодием, подавляющее большинство пациентов с MOSI⁶.

К экзогенным источникам АФК относят психологический стресс, повышение температуры в яичках, экологические токсины, электромагнитное излучение, длительные тяжелые физические нагрузки, ожирение, употребление пищи с высоким содержанием жиров и белков, алкоголя, марихуаны и наркотических средств, курение, использование анаболических стероидов.

Эндогенные источники АФК – варикоцеле, крипторхизм, возраст мужчины, инфекции мочеполового тракта, воспалительные заболевания (баланопостит, простатит, уретрит, эпидидимит, орхит).

Как видим, источников АФК, равно как и способов влияния на мужские репродуктивные гормоны, много. Речь прежде всего идет о влиянии на выработку лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов (ЛГ и ФСГ), а также на функцию клеток Сертоли и Лейдига, отвечающих за выработку тестостерона и сперматогенез. Так, при старении снижается активность антиоксидантных ферментов, повышается перекисное окисление липидов клеток Лейдига, чувствительность к ЛГ за счет уменьшения рецепторов, снижается скорость стероидогенеза, биосинтеза и секреции тестостерона.

На сегодняшний день установлена связь между фрагментацией ДНК и мужской субфертильностью. Одним из важнейших этапов функционирования сперматозоидов в женской репродуктивной системе является связывание сперматозоидов с гиалуроновой кислотой. Гиалуроновая кислота – основной компонент комплекса ооцита и яйценосного бугорка. Только сперматозоиды, прошедшие все этапы развития, способны распознать гиалуроновую кислоту – как компонент блестящей оболочки яйцеклетки и соответственно оплодотворить ее. Не случайно целостность ДНК выше у зрелых сперматозоидов, лучше распознающих гиалуроновую кислоту.

Снижение и купирование проявлений оксидативного стресса представляет собой потенциальную стратегию лечения мужского бесплодия. Для терапии мужского бесплодия принято использовать модификацию образа жизни и окружающей среды, более короткий интервал воздержания от эякуляции, методы отбора спермы, лечение варикоцеле, извлечение сперматозоидов из ткани яичка (биопсия яичка).

Одновременно с этим важнейшей стратегией управления и предупреждения мужского бесплодия при оксидативном стрессе (MOSI) является антиоксидантная терапия – использование природных или синтетических антиоксидантов, препятствующих повреждению клеток вследствие оксидативного стресса⁷. Выделяют две группы антиоксидантов: ферменты (энзимы) и неэнзимы (витамины).

В систематическом обзоре 20 исследований P. Gharagozloo и соавт. показаны эффективность антиоксидантов при мужском бесплодии, значительное снижение показателей оксидативного стресса в сперме, уровня АФК, улучшение подвижности сперматозоидов, особенно у мужчин с астенозооспермией⁸.

В рамках Кокрейнoвского обзора 2019 г. проанализированы результаты 61 рандомизированного контролируемого исследования с участием 6264 бесплодных мужчин, в которых сравнивали действие антиоксидантов и плацебо⁹. Установлено, что при использовании антиоксидантов увеличивается вероятность наступления клинической беременности и рождаемости детей у партнерш пациентов, принимающих антиоксиданты. Исследователи также пришли к выводу, что терапия антиоксидантами у мужчин может быть связана с увеличением числа живорождений и частоты наступления клинических беременностей у ранее бесплодных пар. У мужчин с субфертильностью применение антиоксидантов способно увеличить шансы на наступление клинической беременности и живорождение¹⁰.

Применение антиоксидантного комплекса ПРОфертил® является перспективным в отношении предотвращения оксидативного стресса, снижения его негативного влияния на сперматогенез и в конечном счете получения клинически важных результатов – увеличения числа  наступивших беременностей и увеличения результативности ЭКО. Это многокомпонентный антиоксидантный комплекс, содержащий основные микроэлементы, необходимые для улучшения сперматогенеза: L-карнитин, L-аргинин, цинк, витамин E, глутатион, селен, коэнзим Q₁₀ и фолиевую кислоту. Фармакологический эффект ПРОфертила обеспечивается совокупностью уникальных свойств основных компонентов. Доказано, что L-карнитин увеличивает количество и подвижность сперматозоидов, стимулирует их созревание, способствует уменьшению атипичных (патологических) форм. L-аргинин влияет на морфологические и количественные показатели сперматозоидов, содержится в белках эякулята, стимулирует синтез тестостерона. В свою очередь коэнзим Q₁₀ и витамин E стимулируют сперматогенез, повышают подвижность сперматозоидов. Цинк играет ключевую роль в процессах сперматогенеза, необходим для синтеза тестостерона, а фолиевая кислота влияет на объем эякулята и количество сперматозоидов, улучшает их морфологические показатели. Селен также улучшает морфологические показатели сперматозоидов, стимулирует продукцию спермы и необходим для метаболизма тестостерона. Высокую эффективность при связывании свободных радикалов демонстрирует глутатион. Кроме того, он способствует улучшению подвижности сперматозоидов.

Эффективность научно обоснованных компонентов в составе ПРОфертила в лечении нарушений фертильности у мужчин доказана в семи исследованиях, представленных  на крупнейших международных акушерско-гинекологических конгрессах и опубликованных  в авторитетных изданиях. Использование сбалансированного антиоксидантного комплекса ПРОфертил® позволяет уменьшить негативные последствия повышенной секреции АФК и улучшить оплодотворяющую способность сперматозоидов.

В новом ретроспективном сравнительном исследовании (2021)¹¹ участвовали 339 субфертильных мужчин, которым был проведен тест дисперсии хроматина спермы (SCD) в качестве метода обнаружения фрагментации ДНК. Пациентов разделили на группы: 162 мужчины основной группы получали ПРОфертил® и выполняли мероприятия по модификации диеты и образа жизни, 177 мужчин контрольной группы выполняли только программу по модификации диеты и образа жизни. Результаты оценивали через три и шесть месяцев. Это было направлено на получение качественных результатов исследования и связано с тем, что цикл полного созревания сперматозоида занимает около 74 дней. Результаты исследования показали, что через три месяца приема ПРОфертила 74,6% пациентов основной группы достигли значительного улучшения целостности ДНК сперматозоидов.

В другом исследовании также получены данные об эффективности ПРОфертила в дозе две капсулы в день в течение трех месяцев и сделан вывод, что на фоне его применения существенно уменьшается фрагментация ДНК сперматозоидов. Показатель наступления беременности у партнерш пациентов, получавших ПРОфертил®, составил 28% по сравнению с 16% в контрольной группе, то есть в 1,75 раза выше, чем в контрольной группе.

Сегодня ПРОфертил® с успехом используется в лечении мужского бесплодия более чем в 70 странах мира.

В заключение А.А. Дашко рассказал о 15-летнем опыте совместного взаимодействия с акушерами-гинекологами в антиоксидантной терапии MOSI и представил данные реальной клинической практики. Он отметил, что при использовании антиоксидантного комплекса ПРОфертил® у пациентов с ранее выявленным снижением подвижности сперматозоидов и сниженным количеством нормальных форм отмечается значительное улучшение этих параметров спермограммы. В ряде случае это приводило к достижению желанной беременности в течение первых 2–6 месяцев.

Подводя итог, эксперт подчеркнул, что преимущества применения антиоксидантов в лечении нарушений мужской фертильности очевидны. ПРОфертил®, содержащий запатентованный комплекс ингредиентов, оказывает защитное, антиоксидантное действие на всех этапах созревания и жизнедеятельности сперматозоидов, обеспечивая их оплодотворяющую способность. Использование комплекса микроэлементов ПРОфертил® позволяет снизить неблагоприятные факторы риска нарушений мужской фертильности, восстановить мужскую репродуктивную функцию и способствует рождению здоровых детей. Для успешной терапии бесплодия пары важнейшей составляющей является не только своевременность начала терапии, но также ее продолжительность и удобство. Как отмечалось ранее, цикл созревания здоровых сперматозоидов занимает более 70 дней. Поэтому необходимо проводить терапию не менее трех месяцев. Для современной жизни немаловажное значение имеет удобная схема применения ПРОфертила – две капсулы один раз в день во время еды.