Опыт лечения сердечной недостаточности как проявления кардиотоксичности химиотерапии у онкологических пациентов

Сводная таблица сравниваемых параметров (M ± SD)

Введение

В современной клинической практике количество пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями, демонстрирует неуклонную тенденцию к росту.

В 2021 г. в Российской Федерации впервые зарегистрировано 580 415 случаев злокачественных ново­образований (в том числе 265 039 и 315 376 у пациентов мужского и женского пола соответственно), что на 4,4% больше показателя 2020 г. По итогам 2021 г. в территориальных онкологических учреждениях России состояли на учете 3 940 529 пациентов (2020 г. − 3 973 295). Совокупный показатель распространенности составил 2690,5 на 100 тыс. населения [1].

В то же время показатели смертности имеют обратный вектор. Согласно официальной статистике, смертность в Санкт-Петербурге в 2021 г. по причине болезней системы кровообращения занимала лидирующие позиции и составила 36 103 человека, или 42,93% от общего количества смертей, на втором месте регистрировалась смертность по причине злокачественных новообразований – 11 988 (14,25%) случаев [2]. В 2019 г. этот показатель составлял 22,95%, а в 2020 г. – 17,5%, что говорит об успехах в лечении выбранной категории больных. Опубликованные статистические данные свидетельствуют о широкой распространенности рассматриваемых групп заболеваний, что оказывает значительную нагрузку на систему здравоохранения города.

За последнее десятилетие появилось множество современных таргетных препаратов, направленных на лечение больных раком, улучшились стандарты обследования и ведения таких больных, претерпели изменения и используемые в лечении схемы терапии. Несмотря на положительные результаты, применение проверенных временем, а также новых противоопухолевых препаратов имеет свои ограничения по причине возможных токсических эффектов, в том числе на сердечную мышцу. До недавнего времени проблема кардиотоксичности у онкологических больных имела второстепенное значение по причине низкой продолжительности жизни, однако современные подходы к ведению таких больных показали превосходные результаты в улучшении выживаемости и увеличении продолжительности жизни. Таким образом, лечение коморбидной патологии, а также снижение выраженности токсических эффектов проводимой терапии приобрели приоритетный характер.

Кардиотоксичность принято рассматривать в двух аспектах: влияние на электрическую активность миокарда с возникновением жизнеугрожающих аритмий и кардиодепрессивное действие на кардиомиоцит с формированием сердечной недостаточности (СН). В большинстве случаев кардиотоксичность проявляется синдромом СН. Появление ярко выраженной клинической картины СН может говорить о необратимых изменениях со стороны сердца, что диктует необходимость наиболее ранней диагностики этого осложнения и безотлагательного назначения кардиопротективной терапии. В современной клинической практике наиболее доступным методом для определения дисфункции сердца до появления клинических признаков или симптомов является определение сердечных биомаркеров, таких как высокочувствительный тропонин I и мозговой натрийуретический пептид (BNP и Nt-proBNP). Повышение того или иного биомаркера может отражать различные патофизиологические механизмы кардиотоксичности, такие как повреждение миокарда (тропонин), воспаление (C-реактивный белок), нейрогормональная активация (Nt-proBNP), окислительный стресс (миелопероксидаза) и фиброз (Gal-3). При этом определение комбинации маркеров в случае их повышения говорит о высокой вероятности поражения сердечной мышцы. Рутинное определение всего лишь двух общепринятых маркеров (Nt-proBNP и тропонина) в значительной степени облегчает дифференциальную диагностику поражения сердца. Так, повышение уровня Nt-proBNP на фоне нормального уровня тропонина говорит о развитии левожелудочковой недостаточности, требующей контроля цифр артериального давления, пульса, веса пациента и оценки фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) по данным эхокардиографии (ЭхоКГ). С другой стороны, одномоментное повышение обоих биомаркеров свидетельствует о развитии миокардиального повреждения и левожелудочковой недостаточности, что влечет за собой необходимость выполнения электрокардиографии (ЭКГ), ЭхоКГ, магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца. При этом более широкое применение получает спекл-трекинг-эхокардиография с подсчетом глобальной деформации ЛЖ (Global Longitudinal Strain, GLS).

В августе 2022 г. были опубликованы клинические рекомендации Европейской ассоциации кардиологов по диагностике, профилактике и лечению сердечно-сосудистых осложнений при противоопухолевой терапии [3, 4]. Согласно этому документу, исследование кардиоспецифических ферментов носит обязательный характер как в начале, так и на фоне проводимой терапии. Так, определение высокочувствительного тропонина I рекомендуется выполнять каждые 3–6 недель или перед каждым циклом терапии [5]. Обследование онкологических больных должно обязательно включать общий физикальный осмотр, ЭКГ, ЭхоКГ, МРТ сердца, спекл-трекинг-эхокардиографию с подсчетом GLS. При этом пороговым уровнем для развития СН считается снижение GLS на 10–15% от исходной величины [6].

N. Parrek и соавт. на основании лабораторных и инструментальных методов обследования выделили шесть групп миокардиальной токсичности [6]. Первая группа (ранняя биохимическая кардиотоксичность) характеризуется впервые выявленным повышением уровня BNP или тропонина I и отсутствием изменений по данным ЭхоКГ. Вторая группа (ранняя функциональная кардиотоксичность) – нормальным уровнем биомаркеров, снижением GLS или III–IV степенью диастолической дисфункции. Третья группа (ранняя смешанная кардиотоксичность) – повышением уровня биомаркеров, диастолической дисфункцией, нормальными показателями ФВ ЛЖ. Четвертая группа – симптоматической СН с сохраненной фракцией выброса. Пятая группа (бессимптомная систолическая дисфункция ЛЖ) – впервые выявленным снижением ФВ ЛЖ менее 50% или снижением ФВ ЛЖ более 10% до уровня ФВ ЛЖ менее 55%. Шестая группа (симптоматическая систолическая дисфункция ЛЖ) – снижением ФВ ЛЖ менее 50% или снижением ФВ ЛЖ более 10% до уровня ФВ ЛЖ менее 55%. При этом тактика лечения в группах 1–3 заключается в назначении низких доз бета-адреноблокаторов (БАБ) и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) с продолжением основного лечения. В группах 4–6 рекомендовано назначение полнодозной терапии БАБ, иАПФ, прерывание основной терапии и оценка риска/пользы.

Цель исследования – оценить эффективность морфолиний-метил-триазолил-тиоацетата (тиотриазолина) в лечении сердечной недостаточности как проявления кардиотоксичности у больных неходжкинскими лимфомами, получавших химиотерапевтическое лечение с включением антрациклинов.

Материал и методы

В исследование были включены 54 пациента в возрасте от 18 лет до 60 лет, которые получали курсовую противоопухолевую химиотерапию по поводу основного заболевания. Все пациенты проходили стандартное обследование (физикальный осмотр, лабораторные исследования, в том числе анализы крови на Nt-proBNP и тропонин I, ЭКГ, ЭхоКГ, заполнялась шкала оценки клинического состояния) на момент начала химиотерапии для исключения поражения сердца. Физикальный осмотр с регистрацией параметров гемодинамики, SpO₂, подсчетом водного баланса, оценкой выраженности одышки, отеков проводился ежедневно. На пятый день каждого цикла полихимиотерапии (ПХТ) повторно определяли уровни Nt-proBNP, тропонина I, проводили ЭКГ, ЭхоКГ.

Все пациенты с выявленными признаками ранней СН (повышение сердечных биомаркеров: Nt-proBNP, тропонин I) были разделены на две группы.

В первой группе (n = 21) назначался тиотриазолин в дозе 100 мг в/в капельно в течение десяти дней с дальнейшим переходом на таблетированную форму 100 мг три раза в день в течение 14 дней. При необходимости терапия дополнялась мочегонными препаратами, БАБ, иАПФ.

Во второй группе (n = 14) для лечения проявлений СН назначались иАПФ, БАБ, при необходимости мочегонные препараты. Курсовая противоопухолевая химиотерапия проводилась по схемам: CHOP (циклофосфан 750 мг/м² в первый день внутривенно, доксорубицин 50 мг/м² в первый день внутривенно, винкристин 1,4 мг/м² в первый день внутривенно, преднизолон 60 мг/м² в 1–5-й дни перорально), R-CHOP (CHOP + ритуксимаб).

Циклы химиотерапии проводились с интервалом 21 день, всего восемь циклов. В составе приведенных антрациклинсодержащих схем ПХТ использовался доксорубицин, который преимущественно обусловливает проявления кардиотоксичности. Суммарная доза доксорубицина составила 683,0 ± 108,0 мг/м².

Все пациенты подписывали типовую форму информированного согласия. Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью пакета программ IBM SPSS STATISTICS, Version 20 (IBM, США). Использовались следующие процедуры и методы статистического анализа: определение числовых характеристик переменных; оценка значимости различий количественных показателей в связанных выборках по критерию Вилкоксона (Wilcoxon Matched Pairs Test); оценка нормальности распределения признаков с помощью W-критерия Шапиро – Уилка. Для проверки гипотез о равенстве использовался t-критерий Стьюдента при нормальном распределении непрерывной переменной или критерий Манна – Уитни при отсутствии нормальности. Категориальные показатели представлены абсолютными и относительными частотами (в %), количественные показатели описывались средними значениями (m) и стандартными отклонениями (SD), если имели нормальное распределение. Пороговый уровень значимости статистических выводов составлял р = 0,05.

Результаты и обсуждение

По данным анализа клинических, инструментально-лабораторных данных 54 пациентов, изначально включенных в группу наблюдения, признаки ранней СН регистрировались у 35 (64,8%). Основными проявлениями СН были появление одышки, нарастание отеков нижних конечностей, положительный водный баланс, увеличение уровня Nt-proBNP, при этом уровень тропонина I оставался в пределах референсных значений. Динамика индекса массы тела не имела достоверных отличий, дополнительно контролировалось центральное венозное давление, которое также оставалось в пределах целевых значений. Контроль данных параметров позволил исключить перегрузку объемом, что могло бы привести к повышению уровня Nt-proBNP. По результатам контрольных ЭКГ, ЭхоКГ (пятый день каждого цикла ПХТ) значимых изменений выявлено не было. Таким образом, можно говорить о первой группе миокардиальной токсичности согласно классификации N. Parrek и соавт. [7]. Изменения лабораторных показателей при отсутствии других изменений со стороны сердца по данным ЭхоКГ свидетельствуют о ранней обратимой картине кардиотоксичности ПХТ, которая может регистрироваться в большинстве случаев. Курсы ПХТ не прерывались. Динамика основных параметров первой и второй групп наблюдения представлена в таблице.

Обращает на себя внимание динамика уровня Nt-proBNP. Так, в первой группе, пациентам которой в качестве кардиопротектора назначался тиотриазолин, уровень данного биомаркера возвращался к исходным значениям после курсового лечения. Во второй группе также наблюдалось достоверно значимое снижение уровня Nt-proBNP, однако достижение исходного нормального уровня не наблюдалось. Ежедневная оценка параметров гемодинамики с оценкой степени выраженности одышки и отеков позволила на начальных этапах верифицировать проявление ранней биохимической кардиотоксичности с дальнейшим подтверждением по результатам биохимического анализа крови. Выполнение стандартов обследования согласно клиническим рекомендациям [4] позволяет своевременно исключить органическое поражение сердечной мышцы и предотвратить развитие необратимых изменений со стороны ЛЖ. Использование тиотриазолина позволило нормализовать уровень Nt-proBNP и предотвратить дальнейшее ухудшение клинической картины СН.

Заключение

Использование тиотриазолина позволяет предот­вратить и замедлить процессы сердечно-сосудистого континуума, приводящие к появлению или декомпенсации существующей СН у данной категории больных. Требуются дополнительные исследования оптимальных схем введения тиотриазолина для максимально эффективной кардиопротекции при проведении различных алгоритмов химиотерапии у онкологических больных. Кардиопротективный эффект препарата обусловлен антиоксидантными свойствами благодаря наличию в молекуле тиольной группы, которая конкурирует с цистеиновыми и метиониновыми фрагментами белков клеточной мембраны за супероксидрадикалы. Кроме того, препарат активирует антирадикальные ферменты – супероксиддисмутазу и каталазу, антиперекисный фермент глутатионпероксидазу, что способствует более экономному расходу эндогенного антиоксиданта – токоферола [8]. По другим данным, тиотриазолин благоприятно влияет на углеводный обмен в митохондриях кардиомиоцитов. Он способствует нормализации активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы – фермента, «адаптирующего» глюкозу к дальнейшей трансформации в аденозинтрифосфат. Активируется реакция с лактатдегидрогеназой, вследствие которой лактат трансформируется в необходимый для гликолиза пируват. Результатом этого процесса являются снижение в клетке содержания лактата и уменьшение ацидоза [9].

Изучение вопросов, связанных с влиянием противоопухолевой химиотерапии на состояние сердечно-сосудистой системы, является одной из актуальных междисциплинарных проблем клинической медицины. Выявление оптимальных маркеров кардиотоксичности позволит в значительной степени повысить качество ранней доклинической диагностики патологических изменений сердца и сосудов и, как следствие, назначить эффективные кардиопротекторы.

В свою очередь совместный со специалистами фармацевтической промышленности поиск современных кардиопротекторов на основании данных о кардиотоксичности ПХТ является приоритетной задачей кардиоонкологии. Дальнейшее их изучение и выделение наиболее эффективных препаратов могут значительно повысить качество кардиологической помощи, оказываемой больным неходжкинскими лимфомами, и позволят в отдаленной перспективе положительно влиять на их выживаемость.