Введение
По данным Международной диабетической федерации, в 2017 г. в мире насчитывалось 424,9 млн больных в возрасте от 20 до 79 лет. К 2045 г. их число может увеличиться в полтора раза и достигнет 628,6 млн. Среди заболевших 78% составляют лица трудоспособного возраста [1]. Сказанное обусловливает актуальность подбора оптимальной схемы терапии, которая бы обеспечила безопасную и долгосрочную компенсацию сахарного диабета (СД).
Инсулинотерапия считается одним из самых эффективных методов достижения целей гликемического контроля не только при СД 1 типа, но и при СД 2 типа. В последнем случае современные стандарты уже в момент установления диагноза рекомендуют осведомлять пациентов о возможном назначении инсулина с учетом прогрессирующего течения заболевания [2]. К сожалению, своевременность назначения инсулинотерапии при СД 2 типа и достижение целевых показателей гликированного гемоглобина (HbA1c) при СД 1 типа в большинстве случаев ограничивает страх развития гипогликемии [3]. Появление новых препаратов инсулина с улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками позволяет решить данную проблему.
В 2016 г. в Российской Федерации зарегистрирован инсулин гларгин 300 Ед/мл. Данный препарат доказал преимущество перед другими базальными инсулинами в отношении риска развития гипогликемии не только в рамках программы клинических исследований [4–9], но и в условиях клинической практики [10, 11]. Опубликованный недавно предварительный анализ данных более 9 тыс. электронных медицинских карт пациентов с СД 2 типа свидетельствует, что применение инсулина гларгин 300 Ед/мл ассоциируется с меньшим риском тяжелых гипогликемий по сравнению с использованием инсулинов гларгин 100 Ед/мл и детемир – почти в три (р = 0,009) и четыре раза (р = 0,002) соответственно. Риск тяжелых гипогликемий на фоне терапии инсулинами гларгин 300 Ед/мл и деглудек оказался сопоставимым (р = 0,370) [12].
Следующим по значимости показателем эффективной и безопасной инсулинотерапии, на наш взгляд, является низкая вариабельность гликемии. Результаты клэмп-теста демонстрируют низкую интра- и межиндивидуальную вариабельность действия инсулина гларгин 300 Ед/мл [13, 14]. Однако в настоящее время это в недостаточной степени подтверждено результатами клинической практики. Причины – отсутствие критериев верификации вариабельности гликемии по результатам самоконтроля гликемии, трудоемкость и дороговизна проведения непрерывного мониторирования глюкозы (НМГ).
Появление инсулина гларгин 300 Ед/мл (Туджео СолоСтар®) открывает новые возможности в управлении СД. Данный инсулин обладает более продолжительным и равномерным профилем действия по сравнению с инсулином гларгин 100 Ед/мл, что предоставляет возможность гибкой схемы введения (за три часа до или через три часа после обычного времени введения, в результате чего интервалы между введениями укорачивались до 18 часов и удлинялись до 30 часов) и титрации дозы один раз в три дня за счет формирования депо инсулина в подкожной клетчатке и достижения равновесной концентрации на четвертый день [15].
Учитывая сказанное выше, представляется актуальным изучить эффективность и целесообразность использования данного препарата в условиях стационара.
Цель исследования
Цель исследования – сравнить эффективность инсулина гларгин 300 Ед/мл с эффективностью других базальных инсулинов у пациентов с СД 1 и 2 типов, которым оказывалась специализированная помощь в условиях городского стационара.
Материал и методы
Исследование проводилось на базе эндокринологического отделения городской клинической больницы (ГКБ) № 52 г. Москвы.
Ретроспективно проанализированы истории болезни 59 пациентов. Среди них 15 с СД 1 типа (10 женщин и 5 мужчин) и 44 с CД 2 типа (34 женщины и 10 мужчин).
Медиана возраста больных СД 1 типа составила 37 [29; 53] лет, уровень HbAlс при поступлении – 9,1 [7,3; 11,4]%, длительность заболевания – 12 [6,5; 21,0] лет, индекс массы тела (ИМТ) – 24 [22; 28] кг/м2.
Медиана возраста пациентов с СД 2 типа – 64 [57; 71] года, уровень HbAlс – 10,9 [8,0; 12,6]%, стаж заболевания – 14 [9; 2] лет, ИМТ – 32 [28; 37] кг/м2.
Пациенты с СД 1 типа находились на базис-болюсной инсулинотерапии. Из них один больной в качестве базального инсулина получал инсулин НПХ, девять − гларгин 100 Ед/мл, четверо − инсулин детемир, один − инсулин деглудек. Причинами перевода на инсулин гларгин 300 Ед/мл стали высокая вариабельность гликемии (амплитуда колебаний уровня глюкозы за неделю составила от 3,6 до 25 ммоль/л) − семь (46%) пациентов, пожелание уменьшить количество инъекций в сутки − пять (33%), частые гипогликемии в анамнезе – три (20%) пациента.
Группу пациентов с СД 2 типа составили преимущественно получавшие базис-болюсную инсулинотерапию в комбинации с метформином (n = 42). Пероральные сахароснижающие препараты в комбинации с базальным инсулином получали только двое. Инсулин НПХ в качестве базального инсулина применяли девять пациентов, гларгин 100 Ед/мл − 29, инсулин детемир − трое, инсулин деглудек − один, лизпро двухфазный 25 – двое пациентов. Основные причины перевода на инсулин гларгин 300 Ед/мл – высокая вариабельность гликемии – девять (20%) больных, возможность гибкой схемы введения инсулина – семь (16%), гипогликемии в анамнезе – восемь (18%), желание использовать инсулин с улучшенными свойствами – 20 (45%) больных.
НМГ проведено трем пациентам с СД 1 типа и двум пациентам с СД 2 типа.
Период наблюдения составил семь [6; 9] дней для пациентов с СД 1 типа и восемь [7; 9] дней для пациентов с СД 2 типа.
Проанализирована динамика дозы базального инсулина и суточной дозы инсулина, показателей глюкозы плазмы натощак (ГПН) и постпрандиальной гликемии (ППГ) – при поступлении и выписке.
Для статистической обработки полученных результатов использовались программы STATISTICA 8.0.550 и Excel. Данные представлены в виде показателей описательной статистики с использованием медианы (Ме), интерквартильного размаха (Q25; Q75) и расчета относительных величин (М ± m).
Статистически значимым считался критерий достоверности р < 0,05.
Результаты
При переводе больных СД 1 типа на инсулин гларгин 300 Ед/мл уровень ГПН снизился с 8,8 [7,1; 11,2] до 6,8 [4,6; 9,2] ммоль/л, р = 0,037 (рис. 1), уровень ППГ достоверно не изменился – 9,6 [5,52; 12,10] против 8,2 [6,1; 9,6] ммоль/л.
При поступлении ГПН варьировалась от 3,2 до 32 ммоль/л (∆ 28,8 ммоль/л), при выписке – от 4,0 до 11,8 ммоль/л (∆ 7,8 ммоль/л). Если при поступлении 33,3 (33,3 ± 12,2)% лиц имели ГПН от 3,9 до 10,0 ммоль/л, то при выписке − 80 (80,4 ± 10,30)% (р = 0,012).
При этом в данной группе за время лечения практически не изменилась доза базального инсулина (рис. 2). Исходно она составляла 19,5 [14,4; 27,0] Ед, 0,3 [0,21; 0,40] Ед/кг, в конце лечения − 18 [15; 28] Ед, 0,27 [0,24; 0,39] Ед/кг, суточная доза инсулина соответственно 40 [37,0; 54,5] Ед, 0,59 [0,53; 0,82] Ед/кг исходно и 40 [34; 58] Ед, 0,63 [0,6; 0,79] Ед/кг на момент выписки.
Анализ показателей углеводного обмена у пациентов с СД 2 типа продемонстрировал, что уровень ГПН на фоне лечения инсулином гларгин 300 Ед/мл достоверно снизился – с 9,3 [6,3; 11,0] до 7,2 [6,2; 9,3] ммоль/л (р = 0,018) (рис. 1), ППГ уменьшилась с 10,7 [7,0; 14,5] до 8,6 [7,95; 11,70] ммоль/л (р = 0,041). Вариабельность гликемии натощак при поступлении варьировалась от 2,4 до 15,5 ммоль/л (∆ 13,1 ммоль/л), а при выписке – от 4,1 до 10,9 ммоль/л (∆ 6,8 ммоль/л) соответственно. ГПН от 3,9 до 10,0 ммоль/л в начале лечения отмечена у 41 (40,9 ± 7,4)% больных, в конце лечения – у 88 (88,4 ± 4,7)% (р = 0,001).
Дозы базального инсулина и суточного инсулина также не изменились (рис. 2). При поступлении в стационар доза базального инсулина составляла 30 [20; 38] Ед, 0,34 [0,25; 0,42] Ед/кг, при выписке − 30 [20; 42] Ед, 0,34 [0,27; 0,47] Ед/кг. Суточная доза инсулина на старте терапии − 50 [34; 68] Ед, 0,57 [0,40; 0,84] Ед/кг, в конце − 47 [32; 62] Ед, 0,57 [0,37; 0,85] Ед/кг.
Таким образом, перевод пациентов как с СД 1 типа, так и с СД 2 типа в условиях стационара на инсулин гларгин 300 Ед/мл способствовал снижению глюкозы плазмы натощак без изменения базальной и суточной доз инсулина.
Далее рассмотрим клинические случаи перевода больных на инсулин гларгин 300 Ед/мл с других базальных инсулинов.
Клинический случай 1. Пациентка Л., 67 лет, поступила в эндокринологическое отделение ГКБ № 52 с жалобами на нестабильные значения гликемии, жажду, сухость во рту, общую слабость.
Из анамнеза известно, что пациентка страдает СД 2 типа в течение 11 лет. В дебюте заболевания принимала пероральные сахароснижающие препараты. В настоящее время пациентка находится на базис-болюсной инсулинотерапии в комбинации с метформином. Получает инсулин аспарт в среднем по 8 Ед перед основными приемами пищи и инсулин гларгин 100 Ед/мл по 20 Ед один раз в сутки в 22.00. На фоне терапии уровень глюкозы натощак по данным самоконтроля варьировался от 4 до 12 ммоль/л, ППГ − от 8 до 13 ммоль/л.
Уровень HbAlс при поступлении − 9,8%.
В условиях стационара пациентка была переведена с инсулина гларгин 100 Ед/мл на инсулин гларгин 300 Ед/мл в дозе 18 Ед. Последний применялся один раз в сутки в 22.00. Причиной перевода послужила высокая вариабельность показателей гликемии натощак по результатам самоконтроля. На рисунке 3 представлены данные НМГ. Поскольку для достижения равновесной концентрации препарата требуется не менее четырех дней, предполагалось, что на второй-третий день возможно повышение гликемии. Однако у пациентки с первого дня назначения инсулина гларгин 300 Ед/мл уровень глюкозы находился в пределах 4,0−8,3 ммоль/л. Вероятно, что при переводе с инсулина гларгин 100 Ед/мл на инсулин гларгин 300 Ед/мл не всегда требуется время для достижения равновесной концентрации с учетом фармакокинетики гларгина 100 Ед/мл.
Клинический случай 2. Пациент И., 23 года, поступил в эндокринологическое отделение ГКБ № 52 с жалобами на нестабильные показатели гликемии, частые гипогликемические состояния (один-два раза в месяц), общую слабость.
Из анамнеза известно, что у пациент страдает СД 1 типа в течение пяти лет, получает базис-болюсную инсулинотерапию: инсулин Актрапид по 8 Ед перед основными приемами пищи, инсулин НПХ 12 Ед утром и 12 Ед в 22.00. Гликемия в течение суток по данным самоконтроля варьируется от 3,2 до 18 ммоль/л. Имеются осложнения СД: диабетическая непролиферативная ретинопатия и сенсорная нейропатия нижних конечностей.
Уровень HbAlс при поступлении составлял 10,2%.
В условиях стационара пациент был переведен с инсулина НПХ на инсулин гларгин 300 Ед/мл в дозе 16 Ед. Режим применения − один раз в сутки в 22.00. Доза при переводе была снижена в связи с риском гипогликемических состояний. Результаты НМГ свидетельствуют (рис. 4), что, несмотря на снижение дозы, показатели гликемии сохранялись достаточно стабильными, без гипогликемических сдвигов и предполагаемого повышения гликемии в связи с достижением равновесной концентрации, что, вероятно, связано с передозировкой инсулина НПХ при поступлении.
Обсуждение результатов
Достоверное снижение гликемии натощак при переводе пациентов на инсулин гларгин 300 Ед/мл с других базальных инсулинов подтверждает эффективность такой терапии, что соответствует опубликованным международным данным реальной клинической практики [11, 16, 17]. Важным для пациентов и врачей фактором, не влияющим отрицательно на эффективность нового препарата, стала возможность гибкого режима введения (в пределах трех часов до или трех часов после обычного для больного СД времени проведения инъекции), на что указано в инструкции по применению Туджео СолоСтар® [15].
На наш взгляд, улучшение контроля углеводного обмена обусловлено снижением вариабельности гликемии при применении Туджео СолоСтар®. Безусловно, оптимальный контроль гликемии влияет на долгосрочный прогноз [18]. Так, Y. Hirakawa и соавт. [19] доказали прямую связь между вариабельностью гликемии натощак и макро- и микрососудистыми событиями (р = 0,005 и р < 0,001 соответственно), а увеличение вариабельности HbA1c ассоциировалось с увеличением риска сосудистых событий (р = 0,01) и смерти (р < 0,001). M. Muggeo и соавт. [20] установили, что вариабельность ГПН ассоциируется с риском смерти от сердечно-сосудистых причин (р = 0,007), независимо от наличия других факторов риска. При этом у пациентов с наибольшей вариабельностью гликемии риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний был в 2,4 раза выше.
Как отмечалось ранее, в российской практике любое увеличение дозы препарата является сложным вопросом как для врачей, так и для пациентов. Согласно инструкции по медицинскому применению Туджео СолоСтар® при переходе с инсулина гларгин 100 Ед/мл расчет дозы может быть проведен 1:1, но для достижения целевого диапазона концентрации глюкозы может потребоваться более высокая доза препарата. При переводе пациентов с двукратного введения базальных инсулинов на однократное рекомендуемая доза инсулина гларгин 300 Ед/мл составляет 80% от общей суточной дозы ранее применявшегося инсулина [15].
Результаты клинических исследований в рамках программы EDITION свидетельствуют о необходимости увеличения в дальнейшем дозы базального инсулина на 10−17% [15] для достижения контроля СД согласно критериям, утвержденным в протоколе исследований. Данные реальной клинической практики указывают на возможность как повышения (исследование ТОР-2) [18], так и снижения дозы Туджео СолоСтар® [10] при переводе с инсулина гларгин 100 Ед/мл и других базальных инсулинов. Приведенные данные еще раз доказывают необходимость тщательного медицинского наблюдения при переводе пациентов с одного препарата на другой и титрации дозы в каждом конкретном случае. Полученные нами результаты продемонстрировали достоверное снижение ГПН без изменения дозы инсулина при назначении Туджео СолоСтар®.
На основании накопленного опыта считаем, что схема титрации дозы крайне важна для эффективного использования препарата. В рамках программы исследований EDTITION 3 титрация осуществлялась по 2 Ед каждые три дня [21]. В то же время канадские исследователи доказали сопоставимую эффективность и хорошую переносимость другой схемы титрации Туджео СолоСтар® у пациентов с СД 2 типа: по 1 Ед ежедневно до достижения целевых значений гликемии [22]. Учитывая короткий срок пребывания пациентов в стационаре (семь − десять дней) и уверенность врачей в точном ежедневном многократном контроле уровня глюкозы, алгоритм ежедневной титрации, особенно при выраженной декомпенсации СД, можно рассматривать как более предпочтительный для госпитальных учреждений.
Заключение
Перевод с других базальных инсулинов на инсулин гларгин 300 Ед/мл позволяет снижать ГПН без изменения дозы базального инсулина у всей когорты пациентов за относительно короткий период пребывания в стационаре. Эффективность инсулина гларгин 300 ЕД/мл отмечается уже после первого дня введения.
Вариабельность гликемии и сопровождающие ее гипогликемии у пациентов, получающих инсулин, как правило, выше, чем у пациентов, принимающих пероральные сахароснижающие препараты. Именно поэтому перевод больных СД на аналоги инсулинов с более медленным высвобождением и стабильной фармакокинетикой и фармакодинамикой, такие как инсулин гларгин 300 Ед/мл, позволяет безопасно и эффективно достигать целевых показателей гликемии как в амбулаторной практике, так и при оказании специализированной помощи в условиях стационара.
Уважаемый посетитель uMEDp!
Уведомляем Вас о том, что здесь содержится информация, предназначенная исключительно для специалистов здравоохранения.
Если Вы не являетесь специалистом здравоохранения, администрация не несет ответственности за возможные отрицательные последствия, возникшие в результате самостоятельного использования Вами информации с портала без предварительной консультации с врачом.
Нажимая на кнопку «Войти», Вы подтверждаете, что являетесь врачом или студентом медицинского вуза.