Ожирение: новые возможности терапии

Введение

Ожирение – это хроническое рецидивирующее заболевание. Начиная со второй половины XX века распространенность ожирения по масштабу сравнивают с эпидемией [1]. Основной причиной увеличения распространенности ожирения в конце XX – начале XXI века является дисбаланс между избытком поступления энергии в организм в виде продуктов и ее сниженным расходованием вследствие уменьшения двигательной активности современного человека. 

Опасность ожирения для здоровья обусловлена его тесной связью с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом (СД), онкологическими заболеваниями, болезнями суставов и др.

Критерии оценки избыточной массы тела и ожирения

Одним из критериев оценки массы тела служит индекс массы тела (ИМТ), который рассчитывается как отношение массы тела (в килограммах) к показателю роста (в метрах), возведенному в квадрат. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) на основании ИМТ разработала классификацию избыточной массы тела и ожирения (табл. 1) [2].

По данным E.E. Calle и соавт., смертность от сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается по мере повышения массы тела: риск смерти при ИМТ ≥ 35 кг/м2 у мужчин почти в 2,8 раза больше, а у женщин в 2,2 раза больше, чем у лиц с ИМТ от 20,5 до 23,4 кг/м2. Смертность среди людей с ИМТ ≥ 30 кг/м2 на 50–100% превышает этот показатель у лиц c ИМТ ниже 25 кг/м2 [3].

Следует иметь в виду, что ИМТ не является достоверным показателем и не отражает степень ожирения у некоторых категорий лиц, в частности:

• у детей в период роста;
• лиц старше 65 лет;
• спортсменов и лиц с очень развитой мускулатурой;
• беременных.
  
  

Для определения не только степени ожирения, но и его типа (равномерное отложение подкожной жировой клетчатки; абдоминальное, или андроидное, ожирение; гиноидное ожирение) рекомендуется рассчитывать отношение окружности талии (ОТ) к обхвату бедер (ОБ). Для андроидного типа ожирения характерно преимущественное отложение жира в области живота, для гиноидного – в области ягодиц и бедер. ОТ следует измерять по средней линии между нижним краем реберной дуги и гребнем подвздошной кости, а ОБ – на уровне большого вертела бедренной кости. В норме отношение ОТ/ОБ составляет у мужчин менее 1,0, у женщин – менее 0,85 [4].

Показатель ОТ коррелирует с количеством абдоминального жира, представляет собой четкий диагностический признак и может быть использован для контроля эффективности терапии ожирения. В норме он должен быть не выше 94 см у мужчин и не выше 80 см у женщин.

Существуют разные классификации ожирения, в основу которых положены этиологические и патогенетические механизмы развития заболевания. С учетом результатов современных исследований М.И. Балаболкин и соавт. предложили классифицировать ожирение следующим образом:

• первичное, или эссенциальное, ожирение:
• обычное, или простое, ожирение (полигенной природы);
• моногенные формы ожирения (мутации генов);
• вторичное ожирение:
• нейроэндокринное ожирение (гипоталамическое: опухоли, травмы, воспаление; синдром Кушинга и др.);
• ожирение в сочетании с задержкой психического развития при генетических синдромах (синдром Прадера – Вилли, врожденная остеодистрофия Олбрайта, синдром Лоренса – Муна – Бидля и др.) [4].

Патогенез ожирения

Доказано, что немаловажную роль в развитии ожирения играет нарушение функций организма, поддерживающих постоянную массу тела [5]. Регуляцию контроля массы тела осуществляют нервная и эндокринная системы. Центральная нервная система (ЦНС) непосредственно и через гипоталамические ядра принимает участие в контроле приема пищи. Повреждение вентромедиального гипоталамического ядра в эксперименте приводит к повышению аппетита и, соответственно, к увеличению массы тела. Кроме того, разрушение вентромедиального ядра гипоталамуса сопровождается повышением уровня инсулина в крови, что также способствует развитию ожирения. В связи с этим вентромедиальные гипоталамические ядра называют «центром насыщения» [6].

Вентролатеральные ядра гипоталамуса, напротив, способствуют снижению аппетита и уменьшению массы тела, что было показано в эксперименте на животной модели. Эту область гипоталамуса называют «центром голода» [5]. Вентромедиальные ядра гипоталамуса имеют многочисленные связи с норадренергической системой, тогда как вентралатеральные – c дофаминергической. Исследования последних лет показывают, что анатомически «центр голода» и «центр насыщения» гипоталамуса как таковые отсутствуют, а нерв­ные элементы, оказывающие возбуждающее или угнетающее влияние на аппетит, расположены диффузно, и контроль их функции осуществляется лимбической системой и корой головного мозга. В процессах поступления и расходования энергии в организме также участвует эндорфинергическая и серотонинергическая иннервация [5–7].

Непосредственное влияние на аппетит оказывает содержание гликогена в печени: при его снижении отмечается повышение аппетита. Аппетит регулируют и гормоны желудочно-кишечного тракта, в частности холецистокинин. Холецистокинин секретируется в слизистой оболочке тощей и верхней части тонкой кишки и усиливает внешнесекреторную функцию поджелудочной железы, а также образование желчи и перистальтику желчного пузыря. Рецепторы к холецистокинину обнаружены в ЦНС животных и человека. Предполагается, что прием пищи приводит к высвобождению холецистокинина в кровь; достигая отделов ЦНС, он снижает аппетит и вызывает чувство насыщения [8].

В настоящее время установлено, что на чувство насыщения влияет также глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1) [9]. Внутривенная инфузия ГПП-1 способствует значительному снижению аппетита как у пациентов с ожирением, так и у лиц с нормальной массой тела.

Исследования E. Ravussin и соавт. показали, что основную роль в развитии ожирения играет скорость метаболизма в покое, или основной обмен – расход энергии в неактивный период. Энергия необходима человеку для поддержания физиологических процессов и температуры тела, но из всей энергии, поступающей в организм с пищей, около 60–75% расходуется на поддержание основного обмена (процессы клеточного метаболизма, кровообращение, дыхание, выделение, поддержание температуры тела, функционирование жизненно важных нервных центров мозга, постоянная секреция эндокринных желез), 15–25% тратится при физической активности и 10–15% – на динамическое и специфическое действие пищи – так называемый термогенез. В организме всегда должен сохраняться баланс между поступлением и расходом энергии. Если приход энергии постоянно превышает ее расходование, то наблюдается увеличение массы тела. Увеличение массы тела взрослого человека всегда происходит за счет жировой ткани, а не каких-либо других тканей организма [10].

Метаболические нарушения при абдоминальном ожирении, для которого характерно преимущественное отложение жира в области большого сальника и ретроперитонеальном пространстве, обусловлены особой функциональной активностью жировой ткани данной области. Скорость липолитических процессов в адипоцитах абдоминальной области значительно выше, чем в периферических адипоцитах (подкожно-жировая клетчатка), вследствие чего создаются условия для развития гиперлипидемии, жировой инфильтрации печени, инсулинорезистентности. Кроме того, жировая ткань абдоминальной области является местом образования некоторых гормонов, биологически активных веществ, цитокинов [11, 12].

В крови, оттекающей от адипоцитов абдоминальной области, было обнаружено большое количество фактора некроза опухоли (ФНО-альфа), экспрессия гена которого повышена как в жировой ткани, так и в мышцах больных ожирением.

Известно, что ФНО-альфа усиливает инсулинорезистентность мышечной и жировой ткани, но не печени. Описаны два возможных механизма влияния ФНО-альфа на инсулинорезистентность: 1) подавление процессов инсулин­опосредованного фосфорилирования субстрата инсулинового рецептора, что нарушает процессы передачи инсулинового сигнала в клетку; 2) снижение экспрессии гена ГЛЮТ-4 в жировой ткани (при этом влияние на мышечную ткань отсутствует) [13], а также снижение экспрессии гена липо­протеиновой липазы [14]. Рецептор ФНО-альфа опосредует все виды действия цитокина – апо­птоз, дифференцировку и пролиферацию клеток. У пациентов с абдоминальным ожирением уровень ФНО-альфа коррелирует с ИМТ, отношением ОТ/ОБ, базальным и постпрандиальным уровнем глюкозы крови и степенью инсулинорезистентности. Уменьшение массы тела приводит к снижению экспрессии гена ФНО-альфа и его уровня в плазме крови, что сопровождается восстановлением чувствительности тканей к инсулину. Попытки повлиять на уровень ФНО-альфа и тем самым улучшить чувствительность тканей к инсулину не дали положительных результатов [15].

Жировая ткань является местом образования лептина – пептидного гормона, регулирующего энергетический обмен. Содержание лептина в плазме крови подвержено значительным колебаниям в течение суток, максимальные его значения отмечаются в ночное время. Среднесуточная концентрация лептина четко коррелирует с количеством подкожного жира, тогда как количество висцерального жира не оказывает влияния на уровень лептина в плазме крови [11, 12]. Рецепторы к лептину обнаружены на ядрах гипоталамуса. Отмечены взаимосвязи между лептином и нейропептидом Y (НПY) – одним из самых сильных стимуляторов приема пищи [16]. Введение лептина сопровождается снижением экспрессии гена НПY. Исследования показали, что лептин снижает синтез липидов, триглицеридов, повышает окисление жирных кислот в островковых клетках поджелудочной железы и модулирует секрецию инсулина бета-клетками. В норме лептин выполняет роль связующего звена между жировой тканью и ЦНС. Таким образом осуществляется контроль энергетического баланса.

Ряд наблюдений доказывают связь ожирения с нарушением секреции лептина. При мутации гена лептина, так же как и при мутации гена рецептора лептина, наблюдаются полифагия и ожирение [17]. В 1997 г. E. Ravussin и соавт. показали, что относительная гиполептинемия у индейцев племени пима предшествует развитию у них ожирения [18]. Это позволяет предположить, что снижение секреции лептина имеет значение в патогенезе ожирения, которое в дальнейшем способствует нарушению углеводного обмена и развитию СД 2 типа.

Известно, что при ожирении в крови умеренно повышается уровень кортизола, который также может вызывать резистентность тканей к лептину. Нарушение чувствительности тканей к лептину может быть связано с белковосвязывающей функцией плазмы крови и с пострецепторными механизмами [19].

В регуляции энергетического обмена основное место принадлежит гипоталамусу, и повреждение его вентромедиальной области или паравентрикулярных ядер сопровождается гиперфагией, снижением расхода энергии и увеличением массы тела. Повреждение латерального гипоталамуса вызывает гипофагию, повышение расходования энергии и, соответственно, уменьшение массы тела [17, 19]. Эти области имеют пептиды, регулирующие постоянство массы тела. К ним относятся НПY, агути-родственный белок (в экспериментальных условиях показано, что белок Агути (Agouti) является антагонистом рецептора меланотонинстимулирующего гормона (анорексигенного гормона) и рецептора типа 4 к меланокортину в гипоталамусе) [19–21].

Говоря о механизмах развития ожирения, важно отметить роль митохондриальных разобщающих белков, которые являются переносчиками протонов и при достаточной активности разоб­щают процессы окисления глюкозы и тканевое дыхание, в результате чего образуется много тепловой энергии. Этим бурая жировая ткань, которая принимает основное участие в процессах термогенеза в организме, отличается от белой жировой ткани. Известны митохондриальные разобщающие белки 1, 2 и 3-го типа. Кроме бурого жира, они обнаружены и в других тканях организма – в экстра- и интраперитонеальной жировой ткани, легких, печени, селезенке, макрофагах [22]. Изучение уровня экспрессии гена митохондриальных раз­общающих белков в различных тканях здоровых людей и больных ожирением позволяет исследователям высказать предположение о том, что при снижении экспрессии данного гена или его мутации запускаются механизмы развития ожирения. Экспрессия генов митохондриальных разоб­щающих белков регулируется разными механизмами, задей­ствованными в контроле образования и расходования энергии в организме: симпатической нервной системой, бета-3-адренорецепторами, тиреоидными гормонами и др. [23].

Заболевания, ассоциирующиеся с ожирением

Многочисленными исследованиями установлено, что абдоминальный тип ожирения связан с высоким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертонии (АГ), СД 2 типа [24–27]. У мужчин при ожирении чаще развивается ИБС, сердечная недостаточность, повышается смертность от заболеваний сердца; у женщин – ИБС, нарушение мозгового кровообращения, сердечная недостаточность. При ожирении чаще отмечаются АГ, гипертрофия левого желудочка и ночное апноэ; повышается уровень холестерина, триглицеридов, липопротеинов низкой плотности в крови, то есть развивается атерогенная диспротеинемия. У больных с ожирением чаще отмечается желчнокаменная болезнь, так как при ожирении нарушается эвакуация желчи из желчного пузыря.

У лиц с ожирением выявляются нарушения функции эндокринных желез. Так, у женщин нарушается менструальный цикл, что обусловлено расстройством гипоталамо-гипофизарной системы: субнормальным повышением уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и снижением уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) [26]; также могут выявляться симптомы гиперандрогении, гирсутизм. В жировой ткани увеличивается конверсия андростендиона надпочечников в эстрон, который является слабым эстрогеном. Наличие в жировой ткани фермента ароматазы также способствует местному повышению уровня эстрогенов и усилению процессов пролиферации. У пациентов с ожирением отмечено уменьшение содержания гормона роста [28]. При ожирении повышаются образование кортизола и скорость его выведения, но при этом сохраняются в норме его уровень в крови, секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ) в ответ на введение кортиколиберина и секреция кортизола в ответ на стимуляцию АКТГ. Однако в жировой ткани ускоряется превращение кортизона в кортизол, так как усиливается активность 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы – фермента, конвертирующего кортизон в кортизол.

Заболевания суставов у больных ожирением выявляются чаще, чем у лиц без ожирения. Риск развития остеоартроза возрастает в 9–13 раз на каждый килограмм избыточной массы тела [29].

Лечение ожирения

Лечение рекомендуется всем больным с ИМТ выше 27 кг/м2 и тем лицам, у кого наряду с избыточной массой тела или ожирением, независимо от ИМТ, имеются АГ, гиперлипидемия, СД, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания суставов и др. Терапия ожирения включает изменение образа жизни и медикаментозное лечение. Целью лечения является снижение массы тела на 10% от исходной. Еженедельно желательно снижать массу тела не более чем на 1 кг.

Изменение образа жизни и диетотерапия

При лечении ожирения основополагающим принципом является модификация образа жизни, которая подразумевает изменение пищевого рациона и динамиче­ские нагрузки. Следует обращать внимание на калорийность пищевых продуктов, наличие в них усилителей вкуса, консервантов, красителей; учитывать содержание жира в молочных продуктах (молоко, кефир, йогурт, сыр), отдавая предпочтение продуктам с низкой долей жира или обезжиренным. Больным с ожирением нежелательно употребление консервированных продуктов или промышленно приготовленной пищи, посещение ресторанов быст­рого питания, поскольку там при приготовлении пищи используют много жира, соли и сахара. Пища таких пациентов должна быть богата клетчаткой, витаминами и минеральными веществами.

Необходимо учитывать также режим питания и количество пищи в порции.

В настоящее время доказано, что популярные диеты («кремлевская», рисовая, белковая и др.) не являются физиологичными и могут приводить к различным нарушениям со стороны внутренних органов. Следует помнить о том, что масса тела начнет снижаться только тогда, когда количество поступающей энергии будет меньше расходуемой. Наряду с диетическими меро­приятиями обязательным компонентом здорового образа жизни являются физические нагрузки, которые определяются в соответствии с возрастом, степенью выраженности ожирения и сопут­ствующими заболеваниями. Это может быть ежедневная ходьба на постепенно увеличивающееся расстояние, разная по продолжительности и скорости.

Медикаментозное лечение

Медикаментозное лечение ожирения проводится в случае неэффективности диетотерапии и мер по изменению образа жизни или как компонент комплексной терапии. Лекарственные препараты, рекомендованные для лечения ожирения, могут иметь достаточно серьезные побочные эффекты, поэтому назначать их следует с учетом состояния сердечно-сосудистой системы, органов пищеварения, психического статуса больного и многих других важных факторов. А если учесть, что пациенты с ожирением, как правило, страдают СД 2 типа и другими тяжелыми сопутствующими заболеваниями, то назначать им лекарственные препараты для снижения массы тела нежелательно [30–32].

Нефармакологическое лечение

Интерес к нефармакологическим средствам для снижения массы тела продолжает расти. Однако характеристики этих продуктов и недостаток данных клинических исследований затрудняют их широкое применение. Ситуация меняется с появлением новых комплекс­ных препаратов из натуральных волокон. Одно из таких средств – препарат XL-S MEDICAL. Основу препарата составляет запатентованный комплекс волокон растительного происхождения (Litramine) IQP G-002AS, полученный из опунции индийской (Opuntia ficus-indica) и стандартизованный в отношении липофильной активности. В состав препарата также входят витамины A, E, D. К достоинствам XL-S MEDICAL можно отнести то, что препарат не содержит искусственных красителей, ароматизаторов, солей и консервантов, а также ингредиентов животного происхождения.

Литрамин связывает 27% поступающего с пищей жира и образует объемный волоконно-жировой комплекс, который заполняет пространство в желудке, усиливая чувство насыщения и снижая аппетит. Волокна XL-S MEDICAL улучшают перистальтику кишечника, что способствует пищеварению. Волоконно-жировой комплекс не всасывается в тонкой кишке и естественным образом выводится из организма.

В доклинических исследованиях и исследованиях у человека было показано, что комплекс из натуральных волокон литрамин понижает всасывание жира пищи посредством связывания жиров в желудочно-кишечном тракте.

Эффективность и безопасность литрамина IQP G-002AS изучалась в рандомизированном контролируемом исследовании. Его целью была проверка гипотезы, согласно которой данный препарат способствует более выраженному уменьшению массы тела по сравнению с плацебо при избыточной массе тела и умеренном ожирении у человека.

Критериями отбора для участия в исследовании были возраст от 18 до 60 лет и ожирение или избыточная масса тела (25 < ИМТ < 35). Вводная фаза исследования (2 недели) преду­сматривала прием плацебо, фаза лечения (12 недель) – прием литрамина IQP G-002AS. Предполагалось, что вводная фаза поможет оценить соблюдение инструкций по приему исследуемого препарата (на основании совокупного приема таблеток плацебо) и режима питания. По завершении двухнедельной вводной фазы участники, соблюдавшие инструкции по меньшей мере на 80%, масса тела которых уменьшилась, и участники, чей суточный прием калорий отклонялся менее чем на 20% от предписанного, были случайным образом распределены на группы лечения литрамином IQP G-002AS или плацебо, при этом соблюдалось соотношение 1:1 (табл. 2).

На протяжении 12 недель участники исследования (n = 123) принимали 2 таблетки литрамина IQP G-002AS по 500 мг или 2 таблетки плацебо 3 раза в день (во время завтрака, обеда и ужина). Таблетка плацебо, внешне идентичная таблетке литрамина IQP G-002AS, вместо активных ингредиентов содержала 500 мг микрокристаллической целлюлозы. Всех участников просили соблюдать сбалансированную и гипокалорийную диету, разработанную в Институте сердца (Германия), на протяжении 2-недельной вводной фазы и 12-недельной фазы лечения. Обязательные рекомендации по диетотерапии предполагали, что 30% калорий должны поступать с жирами, 55% калорий – с углеводами и 15% – с белками. Количество калорий рассчитывалось для каждого участника на основании возраста, пола, массы тела и интенсивности физической нагрузки и было на 500 ккал ниже суточной потребности. Кроме того, всем участникам исследования рекомендовали постепенно повышать физическую нагрузку (30 минут умеренной физической нагрузки, такой как ходьба или езда на велосипеде). План диеты раздали всем участникам перед началом исследования, каждые 4 недели в течение 12 недель лечения участники получали дальнейшие инструкции. Перед началом исследования, через 4 и 8 недель участники получали дневники, которые заполняли и сдавали исследователям во время каждого визита (за исключением исходного), данные дневников оценивались.

За 2 недели вводной фазы участ­ники в среднем потеряли 1,6% от исходной массы тела. К концу исследования (на 12-й неделе) снижение массы тела в группе лечения литрамином IQP G-002AS было значимо выше по сравнению с группой плацебо (4,5%, или 3,8 кг, и 1,8%, или 1,4 кг, соответственно; разница составила 2,4 кг (p < 0,001)). Значимое различие в изменении массы тела в группах лечения и плацебо наблюдалось уже на 4-й неделе (p < 0,001).

По меньшей мере 3% от исходной массы тела потеряли 75,8% пациентов в группе лечения литрамином IQP G-002AS и лишь 27,9% пациентов в группе плацебо. Указанное различие между двумя группами было статистически значимым (p < 0,001). Кроме того, статистически значимо различались доли пациентов, чья масса тела снизилась по меньшей мере на 5%: 35,4% в группе лечения, 16,4% в группе плацебо (p = 0,027).

Проведенный в соответствии с протоколом анализ показал, что среднее снижение массы тела составило 3,9 ± 1,8 кг в группе лечения литрамином IQP G-002AS и 1,4 ± 2,6 кг в группе плацебо. Данное различие между группами исследования (2,5 кг) было статистически не значимым (p < 0,001) [33].

Таким образом, в нашем арсенале появилось эффективное и безопасное средство для снижения массы тела – литрамин IQP G-002AS (XL-S MEDICAL).  


NB