Пандемия COVID-19: второе дыхание гликлазида МВ в эпоху новой реальности

Таблица 1. Распространенность сахарного диабета 2 типа и его связь со смертностью от COVID-19 в разных странах

Рис. 1. Влияние сахароснижающих препаратов на воспаление

Рис. 2. Активность каналов Orf3a и E SARS-CoV-2 и их ингибирование эмодином и гликлазидом

Таблица 2. Исследования, продемонстрировавшие противовоспалительную и противовирусную активность гликлазида МВ

Введение

За последние два столетия вирусные пандемии стали угрозой здоровью населения всего мира. Вирусы способны поражать разные ткани и органы человеческого организма. Так, риновирусы, коронавирусы, грипп прежде всего поражают верхние дыхательные пути и легкие, вирусы гепатита В и С – печень, вирус полиомиелита – серое вещество спинного мозга, вирус Эбола – эндотелиальные клетки сосудов, вирус иммунодефицита человека – лейкоциты крови.

Кроме того, вирусные заболевания нередко становятся причиной колоссального количества смертей. В частности, в 2012 г. в Саудовской Аравии было выявлено заболевание, вызываемое коронавирусом Ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV). Согласно данным 2023 г., лабораторно было подтверждено 2600 случаев заражения, из них 937 случаев с летальным исходом [1]. В марте 2020 г. Всемирная организация здравоохранения объявила вспышку пандемии COVID-19. Инфекция, вызванная SARS-CoV-2, ассоциировалась с развитием острого тяжелого респираторного синдрома [2, 3]. По состоянию на декабрь 2023 г. SARS-CoV-2 было инфицировано более 700 млн человек, умерло около 7 млн. При этом число новых случаев заражения продолжает стремительно расти.

Появления новых вирусных пандемий невозможно избежать, поэтому вопросы противовирусной терапии сохраняют свою актуальность.

Причинно-следственные связи между сахарным диабетом 2 типа и тяжелым течением COVID-19

В многочисленных исследованиях установлено, что сахарный диабет (СД) 2 типа является одним из основных факторов риска тяжелого течения COVID-19, часто сопряженного с госпитализацией или летальным исходом. Повышенная вирусная нагрузка у пациентов с СД 2 типа обусловлена наличием коморбидных заболеваний, ожирения, а также гипергликемии, которая способна подавлять функцию нейтрофилов, нарушать фагоцитоз путем активации протеинкиназы С [4]. О снижении противовирусного ответа у больных СД свидетельствует уменьшение продукции интерферона α [5]. При повышении уровня глюкозы в крови происходит гликозилирование иммуноглобулинов, нарушение гуморального иммунитета и активации системы комплемента, снижение цитокинового ответа. На фоне повышенного гликозилирования подавляется выработка лимфоцитами и макрофагами интерлейкина (ИЛ) 10, который обладает мощным противовоспалительным и иммуномодулирующим воздействием [6]. В результате указанных иммунных нарушений риск заражения любой инфекцией увеличивается.

На поверхности SARS-CoV-2 представлены гликопротеины, с помощью которых вирус активно связывается с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) и проникает в клетку. АПФ2 является белком цитоплазматической мембраны, локализующимся в легких, а также во многих других органах, включая сердце, почки и, что особенно важно, в β-клетках поджелудочной железы [7, 8]. Поражение β-клеток вирусом, опосредованное АПФ2, может привести к их повреждению и апоптозу, что усилит нарушения углеводного обмена.

У пациентов с СД 2 типа важную роль в патогенном ответе на COVID-19 играют адипоциты и адипоцитоподобные клетки, ассоциированные с повышенной экспрессией АПФ2. Таким образом жировая ткань превращается в резервуар для коронавируса.

Еще одним фактором тяжелого течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, является окислительный стресс вследствие хронической гипергликемии. Он способствует интерстициальному повреждению легких, в основном за счет микроангиопатий альвеолярных капилляров и неферментативного гликирования белков.

Распространенность СД 2 типа и смертность среди больных COVID-19 в разных странах значительно различаются (табл. 1) [7].

В нескольких крупных исследованиях продемонстрирована существенно более высокая степень тяжести состояния и частоты летального исхода при сочетании COVID-19 и СД 2 типа [9]. Так, в Англии смертность от коронавирусной инфекции среди пациентов с СД 2 типа достигла 37%. В Китае нарушения углеводного обмена имели место у 5% больных, 7% из них умерли. Центры по контролю и профилактике заболеваний в США сообщили о наличии СД 2 типа у 5% из более чем 1,5 млн больных, а также о 12-кратном повышении риска неблагоприятного исхода в отличие от пациентов без сопутствующего заболевания (см. табл. 1) [10–15].

Таким образом, при выборе сахароснижающей терапии необходимо учитывать патофизиологические механизмы COVID-19.

Производные сульфонилмочевины (ПСМ) не увеличивают экспрессию АПФ2 на поверхности клеток, поэтому риск возрастания вирусной нагрузки при продолжении приема препаратов этого класса не повышается.

Эффективность и безопасность применения производных сульфонилмочевины при COVID-19

В связи с появлением новых классов сахароснижающих препаратов (ССП), оказывающих кардиопротективный и нефропротективный эффекты, перспективы применения препаратов старых классов в научной литературе стали обсуждаться все реже. Однако среди используемых в настоящее время ССП некоторые обладают противовоспалительной активностью [16], что позволяет улучшать клинические результаты лечения (рис. 1) [17]. Активность воспалительного процесса может снижаться косвенно – путем компенсации гипергликемии при воздействии препаратов на органы-мишени. В то же время ряд препаратов способны оказывать прямой противовоспалительный эффект.

Пандемия COVID-19 послужила поводом для изучения плейотропных эффектов ПСМ. Следует напомнить, что ПСМ были разработаны как антибактериальные средства при пневмонии. В ходе проведения экспериментальных исследований были обнаружены побочные эффекты лечения в виде гипогликемии [18]. По прошествии нескольких лет были представлены первые данные о сахароснижающем действии ПСМ, после чего эти препараты приобрели широкое клиническое применение в диабетологии. На сегодняшний день ПСМ занимают второе место среди часто назначаемых сахароснижающих препаратов [19].

Установлено, что СД 2 типа повышает длительность госпитализации по поводу COVID-19, а также риск развития осложнений коронавирусной инфекции и смерти от нее. Однако убедительные рекомендации по ведению пациентов с СД 2 типа и COVID-19 отсутствуют.

При выборе пероральных ССП (ПССП) необходимо учитывать тяжесть состояния, эффективность контроля гликемии и наличие побочных реакций терапии. При легком и среднетяжелом течении COVID-19 в условиях стационара к применению разрешены метформин, ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (иДПП-4), агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (арГПП-1), ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (иНГЛТ-2) и ПСМ [20]. Лечение ПСМ ассоциировано с более низким уровнем лейкоцитов, С-реактивного белка (СРБ), ИЛ-6 и креатинфосфокиназы (КФК). Эти данные получены в ретроспективном исследовании при анализе клинических характеристик пациентов с СД 2 типа и COVID-19, применявших разные классы ПССП [21]. В обзоре по оценке риска летального исхода у пациентов с СД 2 типа и COVID-19, получавших разные ПССП, сообщалось о пяти исследованиях, в которых были продемонстрированы более низкие показатели смертности при приеме ПСМ [22]. В работе K. Khunti и соавт. [23] о связи между назначением некоторых сахароснижающих препаратов и смертностью от COVID-19 статистически доказан более низкий риск неблагоприятного исхода у пациентов, принимавших ПСМ. В систематическом обзоре и метаанализе 31 исследования с участием 66 914 пациентов статистически значимо меньший риск смерти от COVID-19 отмечен у лиц с СД 2 типа, получавших ПСМ [24]. Из группы ПСМ особого внимания заслуживает гликлазид МВ, доказавший преимущества в отношении эффективности и безопасности [25, 26]. Так, гликлазид МВ обеспечивал оптимальную динамику снижения не только уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на любой стадии заболевания, но и микроальбуминурии, что способствовало нефропротекции [27]. Кроме того, частота развития гипогликемий при применении гликлазида МВ оказалась значимо ниже, чем при приеме других ПСМ [28, 29].

Гликлазид МВ

Противовоспалительная активность

Согласно данным за 2021 г., в России 24,8% пациентов с СД 2 типа получали монотерапию ПСМ [30]. В связи с этим вопросы о плейотропных эффектах гликлазида МВ при COVID-19 и других вирусных инфекциях не теряют актуальности.

Как было отмечено ранее, гликлазид МВ снижает экспрессию маркеров воспаления и таким образом влияет на эндотелиальную дисфункцию. Антиоксидантное свойство гликлазида может быть связано с наличием в его структуре аминоазабициклооктильного кольца, которое способно нейтрализовывать свободные радикалы [31]. R.C. O'Brien и соавт. [32] в 2000 г. опубликовали результаты исследования гликлазида и его особых свойств. В исследовании приняли участие 44 пациента с СД 2 типа, получавших гликлазид в течение десяти месяцев. На фоне приема препарата отмечено снижение маркера неферментативного окисления фосфолипидов клеточных мембран, увеличение антиоксидантной активности и существенная задержка окисления липопротеинов низкой плотности, что приводит к снижению их атерогенных свойств [32, 33].

Благодаря антиоксидантному эффекту гликлазид также может обеспечивать дополнительную протекцию β-клеток, чувствительных к проявлениям оксидативного стресса.

При СД 2 типа нередко отмечается ожирение, которое усугубляет течение COVID-19 [34]. У пациентов с ожирением повышены концентрации провоспалительных цитокинов, а именно фактора некроза опухоли (ФНО), ИЛ-6, и снижена концентрация адипонектина, играющего роль противовоспалительного адипокина, что в свою очередь способствует нарушению иммунного ответа [35, 36].

Противовоспалительное действие гликлазида МВ доказано в исследовании Е.В. Пекаревой [37], в которое было отобрано 24 пациента с плохо контролируемым СД 2 типа. У всех больных исходно определили уровень HbA1c, ИЛ-6 и ФНО. После двухнедельного вводного периода был назначен гликлазид МВ. По истечении 12 недель отмечалось снижение уровня глюкозы в крови натощак, а также повышение уровня адипонектина в плазме и незначительное снижение уровня ИЛ-6 и ФНО. Аналогичные данные, а именно положительное влияние такой терапии на маркеры воспаления, были получены ранее J. Drzewoski и соавт. [38].

Противовирусная активность

В настоящее время с целью разработки этиотропного лечения активно исследуется структура вирусов. Установлено, что ионные каналы вирусов могут служить мишенями для препаратов. У коронавирусов такой мишенью является белок Е. Из всех структурных белков коронавируса белок Е наименее изучен в отношении механизма действия и структуры. Белки Е нескольких коронавирусов, включая SARS-CoV-1, коронавирус MERS, коронавирус человека 229E, вирус инфекционного бронхита, обладают активностью ионных каналов. Ионная активность имеет решающее значение для вирулентности коронавирусов. P.P. Singh Tomar и соавт. [39] провели три генетических теста и доказали, что данный белок SARS-CoV-2 является потенциальным виропорином. В продолжении научной работы исследователи отобрали 372 соединения из MedChemExpress (Нью-Джерси, США) в разделе «Мембранный транспортер/ионный канал». Белок Е SARS-CoV-2 ингибировали несколькими препаратами, в том числе гликлазидом. Авторы исследования сделали вывод, что использование гликлазида при СД 2 типа способно уменьшить патогенность SARS-CoV-2 благодаря блокированию в его структуре вирулентного белка Е. Позже аналогичные данные были получены H.G. Yu и соавт. [40]. Ученые предположили, что два ионных канала – Orf3a и E, непосредственно влияющих на вирулентность, могут стать мишенями для обнаружения и ингибирования репликации SARS-CoV-2 независимо от штамма. У пациентов с COVID-19 может оказаться перспективным применение лекарственных средств, воздействующих на ионные каналы. Было установлено, что клинически значимые мутации вируса не влияли на активность каналов Orf3a/E. В ходе исследования в штаммах Alpha, Beta и Delta SARS-CoV-2 активность каналов Orf3a и E была обнаружена и ингибирована препаратами эмодин и гликлазид соответственно (рис. 2) [40]. Для запуска реакции флуоресценции ученые использовали краситель 4-аминопиридин (4-AP). В качестве контроля они применяли нормальную плазму, не инфицированную вирусом, демонстрирующую отсутствие ответа на препараты.

Влияние гликлазида МВ на клинический статус и гликемический профиль у пациентов с COVID-19 было оценено Т.А. Некрасовой и соавт. [41]. В исследование включали больных СД 2 типа, госпитализированных по поводу COVID-19. Пациенты основной группы (n = 20) получали гликлазид МВ, пациенты контрольной группы (n = 20) – инсулин. В основной группе препарат обеспечивал стабильные цифры гликемии в пределах целевых, наблюдалась значимая положительная клинико-лабораторная динамика в виде уменьшения объема поражения легких по результатам компьютерной томографии органов грудной клетки (КТ ОГК), уровней СРБ и D-димера, а также коагуляционных параметров крови, что указывало на активное купирование характерных для COVID-19 местных и системных нарушений гемостаза.

Исследования, в которых были продемонстрированы плейотропные эффекты гликлазида МВ, а именно противовоспалительный и противовирусный, представлены в табл. 2 [21–24, 32, 33, 37, 39–41].

Заключение

В многочисленных исследованиях гликлазид МВ продемонстрировал не только хорошую эффективность, но и хороший профиль безопасности. Кроме того, на сегодняшний день установлено, что данный препарат обладает рядом особенных свойств, в частности антиоксидантным, противовоспалительным и противовирусным. Плейотропные эффекты способствуют улучшению долгосрочного прогноза у пациентов с СД 2 типа, а также более легкому течению COVID-19, что особенно важно при наличии коморбидных состояний. 

Конфликт интересов
Статья подготовлена при информационной поддержке компании «Сервье» (Франция).

Источники финансирования
Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.