Пептиды предстательной железы в лечении больных с симптомами нижних мочевых путей вследствие доброкачественной гиперплазии предстательной железы

Таблица. Результаты лечения больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы Витапростом форте (n = 35)

Введение

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является широко распространенным заболеванием у мужчин старше 50 лет. Выделяют две формы ДГПЖ – гистологическую и клиническую. Гистологическая ДГПЖ – это гиперплазия железистых и стромальных клеток предстательной железы. Гистологические признаки ДГПЖ практически отсутствуют у мужчин в возрасте до 30 лет, реже встречаются у мужчин в возрасте от 30 до 50 лет, однако у мужчин старше 50 лет частота их обнаружения прогрессивно возрастает. Так, ДГПЖ выявляют у 42% мужчин в возрасте 51–60 лет, более чем у 70% в возрасте 61–70 лет и почти у 90% в возрасте 81–90 лет [1]. Несмотря на высокую частоту гистологической ДГПЖ, для практических врачей большее значение имеет так называемая клиническая форма ДГПЖ. Она, в отличие от гистологической формы, наблюдается у значительно меньшего числа пациентов и проявляется ирритативными и обструктивными симптомами, получившими общее название «симптомы нижних мочевых путей» (СНМП).

Длительное время основным методом лечения ДГПЖ была операция. Однако в последние десятилетия в связи с активным внедрением в клиническую практику медикаментозной терапии хирургическое лечение применяют все реже и, как правило, на поздних стадиях заболевания. Так, лекарственную терапию получают 85–90% больных ДГПЖ, и только 10–15% подвергаются оперативному вмешательству.

В настоящее время медикаментозная терапия ДГПЖ включает ингибиторы 5-альфа-редуктазы, блокаторы альфа-1-адренергических рецепторов, препараты растительного и биологического происхождения. Общепризнано, что медикаментозная терапия ДГПЖ должна быть патогенетически обоснована. Вопросам изучения патогенеза ДГПЖ посвящены сотни научных исследований, но до сих пор многие принципиальные вопросы развития заболевания остаются неясными.

На сегодняшний день достоверно известно, что гистологическая ДГПЖ связана со старением мужского организма и изменением баланса половых гормонов [2]. Основной причиной усиления пролиферации клеток предстательной железы является увеличение содержания в ней дигидротестостерона. Дигидротестостерон – активный метаболит тестостерона – образуется из него с помощью фермента 5-альфа-редуктазы. Ингибирование 5-альфа-редуктазы приводит не только к прекращению дальнейшего роста простаты, но и к уменьшению ее объема.

Размер предстательной железы играет важную роль в развитии клинических проявлений болезни: выраженность СНМП и инфравезикальной обструкции напрямую связана со степенью гиперплазии. Так, у мужчин с объемом предстательной железы более 50 см3 в пять раз чаще отмечают среднюю и тяжелую степень СНМП и в три раза чаще – выраженную инфравезикальную обструкцию, чем у пациентов с объемом простаты менее 50 см3 [3]. Таким образом, препараты, способные уменьшать размер простаты, в частности ингибиторы 5-альфа-редуктазы, могут снижать не только степень инфравезикальной обструкции, но и выраженность ирритативных симптомов. Для лечения ДГПЖ часто используется и другая группа препаратов – альфа-адреноблокаторы, которые также способствуют редукции ирритативных и обструктивных симптомов за счет расслабления гладких мышц уретры, шейки мочевого пузыря и простаты, не влияя при этом на объем предстательной железы.

Правомерность гипотезы о гормональной природе развития ДГПЖ не подлежит сомнению. Однако некоторые факты указывают на более сложный характер патогенеза этого заболевания, главный из которых – отсутствие прямой корреляции между степенью увеличения простаты и содержанием в ней дигидротестостерона. Это обстоятельство свидетельствует о наличии и других, не только гормональных факторов, влияющих на появление и прогрессирование ДГПЖ. Получены доказательства, что вторым важнейшим патогенетическим фактором является хроническое воспаление [4, 5].

Хроническое воспаление предстательной железы, то есть хронический простатит, традиционно считалось заболеванием молодых мужчин. Однако для пациентов старшего возраста эта проблема также оказалась весьма актуальной. Так, у мужчин в возрасте до 50 лет частота подтвержденного простатита всего только в два раза выше, чем у мужчин старше 50 лет [6]. При этом у мужчин старшей возрастной группы достаточно часто простатит сочетается с ДГПЖ. Результаты обширного исследования показали, что 57,2% больных хроническим простатитом имели ДГПЖ, а 38,7% пациентов с ДГПЖ – хронический простатит [7]. Обнаружена связь между наличием гистологических признаков воспаления в простате и выраженностью клинической симптоматики, оцениваемой по международной шкале оценки симптомов заболеваний предстательной железы (International Prostate Symptom Score – IPSS) [8]. Следовательно, снижение интенсивности воспаления должно приводить к клиническому улучшению у больных ДГПЖ. Установлено, что наличие хронического простатита в молодом возрасте может быть фактором риска развития ДГПЖ позднее. Проведенные исследования показали, что ДГПЖ развивается в 2,4 раза чаще у пациентов с ранее диагностированным хроническим простатитом [9]. Таким образом, наличие хронического простатита можно рассматривать как ранний маркер дальнейшего развития ДГПЖ.

Относительно механизма влияния хронического воспаления на развитие ДГПЖ известно следующее. При воспалении в ткани простаты образуются инфильтраты, состоящие в основном из Т-клеток и макрофагов. В этих воспалительных инфильтратах продуцируются цитокины (интерлейкины 2, 6, 8, 15 и гамма-интерферон), которые усиливают пролиферацию клеток предстательной железы, в частности фибробластов. Граничащие с очагами воспаления клетки простаты по неясным причинам гибнут, их место занимают участки стромальной гиперплазии [10]. Подобное влияние воспаления на пролиферацию ткани простаты связывают с возрастным ослаблением иммунной системы. Наряду с измененным гормональным состоянием оно способствует повреждению популяции супрессорных клеток, приводя к постепенной инфильтрации простаты лимфоцитами и запуская каскад событий, ведущих к развитию ДГПЖ [11].

Цитомедины в лечении ДГПЖ

Исходя из патогенеза заболевания лекарственное средство для медикаментозного лечения ДГПЖ должно обладать противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектом. В этой связи патогенетически обосновано использование при лечении больных с ДГПЖ препаратов, в состав которых входит экстракт из предстательной железы. Данные лекарственные средства относятся к группе пептидных биорегуляторов – цитомединам – пептидам с молекулярной массой от 1000 до 10 000 Да [12]. Первые простатические пептиды были получены отечественными учеными в середине 1980-х гг. из предстательной железы быков методом уксуснокислой экстракции и представляли собой комплекс щелочных пептидов с молекулярной массой около 10 000 Да. Затем путем ультрафильтрации этого комплекса была выделена лечебная форма препарата, состоящая из пептидов, молекулярная масса которых уже не превышала 5000 Да.

Пептиды предстательной железы обладают множеством значимых биологических эффектов. Они уменьшают время свертывания крови и повышают антиагрегационную активность сосудистой стенки [13, 14], улучшают микроциркуляцию крови [14], усиливают фибринолитическую активность крови [15], оказывают иммуномодулирующее и иммуностимулирующее действие [16], усиливают синтез антигистаминовых и антисеротониновых антител [17]. Простатические пептиды способны воздействовать на состояние мочевого пузыря. Доказано, что они увеличивают сократительную активность миоцитов детрузора in vivo и in vitro, способствуют повышению базального тонуса полоски детрузора и амплитуды его фазических сокращений [15, 18]. Кроме того, простатические пептиды оказывают регулирующее действие на детрузор за счет изменения ритма его спонтанной сократительной активности. Возможно, это связано с влиянием пептидов на пейсмекерные гладкомышечные клетки детрузора [18].

Несмотря на свою высокую биологическую активность, пептиды предстательной железы не имеют каких-либо побочных эффектов в отношении структуры и функции различных органов и систем и не обладают мутагенным свойством [19].

Простатические пептиды широко используются при лечении различных урологических заболеваний. Наибольший опыт накоплен при лечении заболеваний предстательной железы – хронического простатита и ДГПЖ. Препараты, созданные на основе простатических экстрактов, способствуют восстановлению гемодинамики в предстательной железе, вследствие чего снижается активность воспалительного процесса, уменьшается отек и восстанавливается функция простаты, что сопровождается клиническим улучшением [20, 21]. Снижению интенсивности симптоматики у больных ДГПЖ сопутствует улучшение оттока мочи из мочевого пузыря [21–24].

Простатические пептиды показали свою эффективность при восстановлении мочеиспускания у больных с рефлекторной задержкой мочи после операций на тазовых органах и у пациентов с гипоактивностью детрузора, что связано с наличием прямого миотропного действия на гладкомышечные клетки и повышением вследствие этого сократительной активности детрузора [25, 26]. Доказана эффективность использования пептидов предстательной железы при лечении больных хроническим пиелонефритом [27].

В настоящее время среди лекарственных средств, созданных на основе экстрактов предстательной железы, наибольшее распространение получили препараты семейства Витапрост (регистрационный номер ЛС-001136 от 26.02.2002). Витапрост выпускается как в форме ректальных суппозиториев (Витапрост, Витапрост форте), так и в пероральной форме (таблетки Витапрост).

Задачей настоящего исследования явилось подтверждение эффективности и переносимости препарата Витапрост форте у больных с СНМП, вызванных ДГПЖ.

Материал и методы

Под наблюдением находились 35 больных с ДГПЖ, клинически проявлявшейся СНМП. Критериями включения в исследование были умеренная и выраженная симптоматика заболевания по шкале IPSS (более 8 баллов) и умеренная или легкая степень инфравезикальной обструкции (Qmax менее 12 мл/c и объем остаточной мочи более 50 мл).

Критериями исключения были:

• другие, не связанные с ДГПЖ, возможные причины расстройства мочеиспускания (камни и опухоли мочевого пузыря, стриктура уретры и др.);
• острые или в активной фазе хронические инфекции нижних мочевых путей и половых органов;
• подозрение на нейрогенный характер нарушений мочеиспускания;
• уровень простатического специфического антигена выше 4,0 нг/мл;
• наличие показаний к оперативному лечению ДГПЖ – острая задержка мочи в анамнезе или наличие на момент осмотра выраженной инфравезикальной обструкции – Qmax менее 4,0 мл/с и объем остаточной мочи более 200 мл;
• операции по поводу ДГПЖ или других заболеваний предстательной железы и нижних мочевых путей в анамнезе.

Средний возраст пациентов составил 64,8 ± 6,4 года. Всем больным назначали Витапрост форте по одному ректальному суппозиторию в сутки в течение 20 дней (20 суппозиториев на курс). Каждый суппозиторий содержал 100 мг экстракта простаты – субстанции Сампрост (в пересчете на водорастворимые пептиды 20 мг). Никаких других лекарственных препаратов для лечения симптомов, связанных с ДГПЖ, пациенты в этот период не получали.

До начала лечения и сразу после его окончания все пациенты прошли комплексное обследование, включавшее в себя оценку выраженности симптоматики с помощью анкеты IPSS, урофлоуметрию, ультразвуковое измерение объема остаточной мочи и объема предстательной железы. Переносимость Витапроста форте оценивали по наличию побочных эффектов лечения.

Результаты и их обсуждение

Результаты проведенного исследования указывают на эффективность применения Витапроста форте у больных с ДГПЖ. В процессе лечения Витапростом форте отмечено достоверное снижение выраженности симптоматики ДГПЖ, что нашло отражение в уменьшении суммы баллов по шкале IPSS. Если до начала лечения этот показатель составил 15,9 ± 1,6 балла, то через 20 дней лечения – 11,8 ± 1,5 (-25,8%) балла (таблица).

Снижение интенсивности клинических проявлений ДГПЖ сопровождалось улучшением качества жизни (Quality of life – QoL). Исходное значение показателя QoL составило 3,6 ± 0,2 балла. После окончания лечения Витапростом форте значение этого показателя снизилось до 3,1 ± 0,2 (-13,8%) балла.

Уменьшение симптоматики ДГПЖ при применении Витапроста форте сопутствовало улучшению оттока мочи из мочевого пузыря. Об этом свидетельствовало существенное повышение скорости потока мочи по результатам урофлоуметрии и снижение количества остаточной мочи в мочевом пузыре. Максимальная объемная скорость потока мочи к окончанию лечения увеличилась с исходных 10,2 ± 1,4 до 12,8 ± 1,4 мл/с (+25,4%). Объем остаточной мочи уменьшился с 63,2 ± 6,7 до 37,6 ± 4,9 мл (-41,3%) к 20-му дню от начала терапии.

Результаты проведенных исследований не показали достоверного изменения размеров предстательной железы в процессе лечения. До начала курса терапии и по его окончании объем простаты составил 45,7 ± 4,1 и 43,9 ± 4,5 см3 соответственно. Кроме того, не было отмечено влияния Витапроста форте на уровень простатического специфического антигена.

Таким образом, применение Витапроста форте сопровождалось достоверным уменьшением симптоматики ДГПЖ и улучшением качества жизни больных, увеличением скорости потока мочи и снижением объема остаточной мочи. На размер предстательной железы и содержание простатического специфического антигена в крови больных Витапрост форте влияния не оказывал.

Переносимость Витапроста форте была удовлетворительной. Ни у одного больного не отмечено негативных явлений, связанных с применением препарата.

Согласно полученным данным, применение препарата Витапрост форте способствует уменьшению интенсивности клинических проявлений и улучшает качество жизни больных с ДГПЖ. На фоне лечения снижается степень инфравезикальной обструкции, о чем свидетельствует повышение скорости потока мочи и снижение количества остаточной мочи. Объяснить улучшение оттока мочи только противовоспалительным эффектом Витапроста форте и связанным с этим уменьшением механического компонента инфравезикальной обструкции нельзя, поскольку объем предстательной железы в процессе лечения не изменился.

Полагаем, что важную роль в лечебном действии Витапроста форте играет обнаруженная у простатических пептидов способность воздействовать непосредственно на гладкомышечные клетки мочевого пузыря, усиливая их сократительную активность [15, 18]. Этот эффект имеет особое значение, поскольку у больных ДГПЖ часто наблюдается нарушение сократимоcти детрузора [28]. Необходимо отметить, что применение Витапроста форте сопровождалось снижением интенсивности ирритативной симптоматики и ни в одном случае, несмотря на влияние на сократительную активность детрузора, не привело к увеличению частоты мочеиспусканий или императивных позывов. Вероятным объяснением этого служит тот факт, что простатические пептиды могут регулировать ритм спонтанной активности детрузора [18].

Заключение

Полученные в ходе настоящего исследования результаты подтверждают целесообразность использования Витапроста форте для лечения ДГПЖ у больных с умеренно выраженной инфравезикальной обструкцией, а его применение в виде монотерапии патогенетически обосновано.