Перименопауза – золотое время для профилактики заболеваний, ассоциированных с возрастом

Менопаузальный переход – особый период в жизни женщин, в который требуется повышенное внимание к здоровью [1].

Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) признана наиболее эффективным средством борьбы с климактерическими расстройствами. При этом она имеет как лечебную (в отношении коррекции менопаузальных расстройств), так и протективную (в отношении развития заболеваний, ассоциированных с возрастом) направленность [2].

Самым главным условием максимальной эффективности и минимального риска МГТ считается свое­временность назначения – в окно терапевтических возможностей. Данная гипотеза получила право на существование после проведения исследования WHI. Было установлено, что соотношение «польза/риск» МГТ зависит от возраста женщины и времени начала лечения относительно наступления менопаузы. Окно терапевтических возможностей приходится на 45–59 лет и/или продолжительность менопаузы не более десяти лет, что согласуется с концепцией эу-эстрогенемии [3].

Длительный дефицит эстрогенов отражается на уровне экспрессии эстрогеновых рецепторов (ЭР) и их функциональной активности, поэтому с возрастом их плотность и функциональная активность уменьшаются.

Необходимо подчеркнуть, что ЭР оптимально реагируют на эстрогены в условиях временного дефицита. На фоне длительной гипоэстрогенемии так называемая реэстрогенизация экзогенными эстрогенами может оказаться неэффективной [4].

Менопаузальная гормональная терапия позволяет поддерживать оптимальный уровень функциональной плотности и чувствительности эстрогеновых рецепторов (феномен эу-эстрогенемии), а ее свое­временное начало гарантирует протективный эффект в отношении возраст-ассоциированных заболеваний [5, 6].

Профилактика сердечно-сосудистых рисков

Согласно оценкам экспертов Всемирной организации здравоохранения, в 2019 г. ишемическая болезнь сердца и инсульт заняли ведущие позиции среди причин смерти [7].

В рекомендациях экспертов Американской кардиологической ассоциации (American Heart Association – AHA) 2011 г. представлены как общие, так и специфические для женщин факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [8]. В частности, отмечена важная роль репродуктивной системы и ее расстройств. Переходный период и перименопауза названы решающими для формирования сердечно-сосудистой патологии [9, 10]. В конце 2020 г. в заявлении экспертов AHA впервые упоминалось о менопаузальном переходе как о событии, которое определяет кардиометаболическое здоровье в будущем. Кроме того, указано, что траектория менопаузального перехода может варьироваться в каждом конкретном случае.

Полученные данные также позволяют предположить, что определенные клинические и биохимические параметры могут обусловливать индивидуальную модальность менопаузального перехода и служить предикторами кардиометаболического риска.

Так, в период менопаузального перехода происходят изменения в липидном спектре крови (повышается уровень общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и аполипопротеина β), снижается антиатерогенная фракция липопротеинов высокой плотности. Параллельно перераспределяется жировая ткань и развивается висцеральное ожирение, активируются процессы ремоделирования сосудистой стенки, повышается артериальная жесткость с последующим отложением холестерина и некоторых фракций липопротеинов в интиме сосудов [11].

Результаты проспективных исследований подтверждают связь гормональной перестройки и менопаузальных симптомов с изменениями сердечно-сосудистой системы независимо от хронологического возраста женщин [12, 13].

В то же время доказано положительное влияние эстрогенов в период ранней постменопаузы (менее шести лет после менопаузы) на суррогатные маркеры сердечно-сосудистых заболеваний (липидный профиль и глюкозу в крови) [13]. Аналогичные результаты получены при сравнении эффекта стандартных и низких доз МГТ на факторы риска развития ишемической болезни сердца у 3360 женщин [14].

Оценка важности срока назначения гормональной терапии дана в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании ELITE [15]. Так, 643 женщины без сердечно-сосудистых заболеваний были рандомизированы на две группы: ранняя постменопауза (менее шести лет) и поздняя постменопауза (более десяти лет). Возраст участниц в группах составил 55,4 vs 65,4 года, продолжительность постменопаузы – 3,5 vs 14,3 года. В группе ранней постменопаузы отмечалась значимая связь между толщиной комплекса «интима – медиа» сонных артерий и факторами прогрессирования атеросклероза в зависимости от времени начала МГТ. Среди таковых указывались уровень липопротеинов низкой плотности, липопротеинов высокой плотности, холестерина, глобулина, связывающего половые стероиды, и общего эстрадиола в сыворотке крови. В группе поздней постменопаузы коррелирования толщины комплекса «интима – медиа» с факторами риска развития атеросклероза не наблюдалось. При этом только в группе ранней постменопаузы зафиксировано уменьшение толщины комплекса «интима – медиа» на 0,032 мм при увеличении эстрадиола в сыворотке крови на единицу.

Результаты исследования ELITE подтвердили гипотезу временных возможностей профилактики атеросклероза и ишемической болезни сердца.

Положительное влияние раннего старта МГТ на сердечно-сосудистую систему доказано и в исследовании MESA [16]. У 2509 женщин была обнаружена связь между ранней менопаузой (в 45 лет и ранее), сердечно-сосудистой патологией, инсультом и смертью от ишемической болезни сердца.

Установлено, что МГТ, получаемая в период ранней постменопаузы, сопровождалась значительным замедлением прогрессирования атеросклероза и снижением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (отношение шансов (ОШ) 0,61 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 0,39–0,95) [17]. При назначении МГТ женщинам с продолжительностью менопаузы более десяти лет частота возникновения ишемической болезни сердца увеличивалась. Авторы исследования сделали вывод, что данные результаты могут быть обусловлены возрастным усилением воспалительного процесса в атеросклеротической бляшке, а также ее нестабильностью.

В Британском когортном исследовании с участием 144 260 женщин в период постменопаузы (в возрасте 40–69 лет) показано, что преждевременная естественная или хирургическая менопауза (до 40 лет) статистически значимо коррелировала с высоким риском различных сердечно-сосудистых исходов [18].

Согласно объединенному анализу данных 177 131 жен­щины, первое сердечно-сосудистое заболевание, возникшее до 35 лет, ассоциировалось с удвоенным риском наступления ранней менопаузы (до 45 лет) [19]. В то же время первое сердечно-сосудистое событие, произошедшее после 40 лет, не влияло на изменение ожидаемого возраста (около 51 года) наступления менопаузы.

При анализе данных программы NHANES установлено, что риск общей смерти среди женщин с преждевременно наступившей менопаузой (до 40 лет) составил 1,5 (95% ДИ 0,97–2,34), риск смерти от онкологического заболевания – 2,34 (95% ДИ 1,20–4,58). Длительное гипогонадотропное состояние, аменорея в анамнезе увеличивали риск развития сердечно-сосудистых заболеваний – 7,4 (95% ДИ 1,7–33,3) [20].

Если ранняя менопауза связана с высоким риском ранней смерти, очевидно, что поздняя менопауза должна способствовать увеличению продолжительности жизни.

Действительно, ожидаемая продолжительность жизни женщин, у которых менопауза наступила в 55 лет и старше, оказалась на два года больше, чем у женщин с менопаузой в возрасте 40 лет. У первых в целом был более низкий риск возникновения ишемической болезни сердца, но более высокий риск развития рака молочной железы и эндометрия. Следовательно, для каждой женщины существует свой оптимальный период, в который с помощью МГТ можно уравновесить конкурирующие риски по заболеваемости [8].

Эксперты AHA также подчеркнули необходимость раннего выявления и коррекции всех модифицируемых кардиометаболических факторов риска, таких как индекс массы тела, физическая активность, курение, питание, холестерин, артериальное давление и уровень глюкозы в крови натощак [21].

Установлено, что индекс массы тела ≥ 40 кг/м² и абдоминальное ожирение при окружности талии ≥ 88 см коррелировали с более высоким риском смерти.

Артериальная гипертензия и сахарный диабет также признаны факторами риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний преимущественно у женщин. При этом величина риска в значительной степени зависела от менопаузального статуса [11].

Возможно, стратификация женщин с учетом стадии репродуктивного старения, клинических и биохимических маркеров кардиометаболического риска позволит персонализировать адаптацию к гормональным изменениям.

В ходе обсервационных исследований с участием женщин, получавших МГТ в период менопаузы с целью коррекции вазомоторных симптомов и других проявлений менопаузы, продемонстрировано снижение в два раза риска возникновения сердечно-сосудистой патологии.

Оценка роли МГТ, проведенная в рамках исследования WHI, подтвердила эти результаты [10]. В частности, было отмечено значительное снижение сердечно-сосудистых событий у женщин, начавших получать МГТ в возрасте до 60 лет с продолжительностью менопаузы менее десяти лет. Протективный эффект МГТ уменьшался при ее инициации в 60 лет и более или при продолжительности менопаузы свыше десяти лет.

Защитный эффект МГТ в отношении сердечно-сосудистой системы был более очевиден при преждевременной или ранней менопаузе. В данном случае важно не только как можно более раннее после постановки диагноза назначение МГТ, но и длительное (до 50–51 года) использование в адекватных дозах [18].

В плацебоконтролируемом исследовании REPLENISH оценивалась связь комбинированной МГТ с показателями свертываемости крови у женщин с продолжительностью постменопаузы менее шести и более десяти лет. Первых было 1215, вторых – 297. В течение 12 месяцев терапии пять раз проводили измерение протромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени, уровня антитромбина, фибриногена, протеинов С и S. Доза эстрадиола в составе МГТ была обратно пропор­циональна показателям активированного частичного тромбопластинового времени в группе ранней постменопаузы, протеина С в группе поздней постменопаузы и протромбинового времени, а также антитромбина и протеина S в обеих группах. По мере увеличения продолжительности постменопаузы влияние эстрадиола на показатели свертываемости крови становилось более значимым. Был сделан вывод, что сроки назначения терапии, дозы эстрадиола, уровень эстрадиола в сыворотке крови позволяют корректировать риски развития венозной тромбоэмболии [22].

Таким образом, ключевые положения экспертов AHA 2020 г. следующие [11]:

• менопаузальный переход – период, в котором увеличивается риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний;
• в период менопаузального перехода эндокринные и метаболические параметры тесно связаны между собой;
• связь между менопаузальным переходом и риском сердечно-сосудистых заболеваний носит двунаправленный характер;
• существуют гендерные различия в традиционных факторах риска развития сердечно-сосудистых заболеваний;
• женщины более уязвимы в отношении сердечно-сосудистого риска, связанного с артериальной гипертензией, которая часто диагностируется после 50 лет;
• сахарный диабет является более весомым фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и высокой смертности среди женщин, его распространенность в значительной степени связана с менопаузальным статусом;
• эффективность неспецифических превентивных стратегий (например, изменение образа жизни и питания) у женщин в период менопаузального перехода не доказана;
• эффективность гиполипидемической терапии в качестве первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у женщин не установлена, в качестве вторичной профилактики – представлена единичными доказательствами;
• в настоящее время МГТ, назначаемая женщинам моложе 60 лет или с длительностью менопаузы менее десяти лет, является единственным вмешательством, которое обеспечивает снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и диабета у женщин.

Метаболические нарушения и их профилактика

Распространенность метаболического синдрома увеличивается именно в период менопаузального перехода. При этом дислипидемия, инсулинорезистентность и артериальная гипертензия чаще диагностируются у женщин с вазомоторными симптомами и ассоциированы с сердечно-сосудистой патологией в зависимости от начала и степени тяжести последних [11, 23].

В исследовании SWAN показано, что хронологическое старение связано с увеличением массы тела и окружности талии [24]. Обычно это приходится на пятый или шестой десяток жизни.

Ожирение коррелирует с менопаузальным статусом женщин, уровнем половых гормонов. Более высокий индекс массы тела связан с тяжелой степенью проявления вазомоторных симптомов именно в период перименопаузы. В постменопаузе данная связь менее значима [25, 26]. Индекс массы тела также зависит от траектории гормональных изменений в переходный период. У женщин с высоким индексом массы тела отмечается более низкий уровень гонадотропина и эстрадиола до менопаузы и меньшее снижение концентрации эстрадиола в переходный период [27]. Известно, что жировая ткань отвечает за периферический синтез эстрогенов из гормонов-предшественников. До наступления менопаузы, когда яичники еще вырабатывают эстрогены, вклад ожирения в общий запас эстрогенов в организме минимален. Однако после наступления менопаузы он становится биологически значимым. Это объясняет более высокий риск развития вазомоторных симптомов у женщин с избыточной массой тела задолго до наступления менопаузы, возможно из-за повышенной теплоизоляции жировой тканью, и потерю этой связи после наступления менопаузы из-за вклада периферического синтеза эстрогенов из андрогенов надпочечникового происхождения в жировой ткани.

Согласно результатам исследования SWAN, к моменту наступления менопаузы метаболический синдром наблюдался почти у 14% женщин. После наступления менопаузы риск его развития снижался [27, 28].

Ожирение увеличивает риск хирургической менопаузы из-за повышенного риска гиперпластических процессов и рака эндометрия. Так, прибавка массы тела на каждые 5 кг ассоциировалась с возрастанием риска развития рака эндометрия в 1,2 раза, на 30 кг и более – в 3–4 раза. Важно отметить, что снижение веса не приводило к уменьшению указанного риска до уровня, характерного для женщин, никогда не страдавших ожирением [29].

Самое масштабное из проведенных проспективных исследований показало, что избыточная масса тела «отвечает» за 20% случаев смерти от рака у женщин [30].

Как упоминалось ранее, в развитии сердечно-сосудистых заболеваний у женщин большую роль играют нарушение толерантности к глюкозе и дис­липидемия.

Согласно мнению экспертов Европейского общества менопаузы и андропаузы (European Menopause and Andropause Society – EMAS), МГТ положительно влияет на гликемический профиль как у женщин без сахарного диабета, так и у женщин с сахарным диабетом 2 типа [31]. При этом важен своевременный старт терапии. Предпочтительной является пероральная МГТ, кроме абсолютных противопоказаний. Из доступных и исследованных гестагенов в составе пероральной МГТ преимущество отдается метаболически нейтральным, а именно прогестерону и дидрогестерону [32]. Так, последовательный прием низких доз комбинации эстрадиола и дидрогестерона (1/10, 1/5) оказывал положительный эффект на секрецию и выведение инсулина, измененные на фоне менопаузы [33].

В рекомендациях EMAS по ведению женщин с дислипидемией в постменопаузе указано, что МГТ должна проводиться одновременно с коррекцией дислипидемии, питания и физических нагрузок. Отмечено также, что пероральные эстрогены индуцируют значительное дозозависимое снижение уровня общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и липопротеина (а), увеличение концентрации липопротеинов высокой плотности. Пациенткам с триглицеридемией могут быть назначены трансдермальные эстрогены в сочетании с дидрогестероном или прогестероном [32].

Сочетанное использование орального эстрадиола (1 или 2 мг) и дидрогестерона (5 или 10 мг) оказывает положительное влияние на различные параметры липидного профиля крови. В частности, повышается уровень холестерина липопротеинов высокой плотности и аполипопротеина А1, снижается уровень холестерина липопротеинов низкой плотности и общего холестерина. При этом повышенный уровень триглицеридов, обычно вызываемый оральными эстрогенами, может сохраняться на фоне комбинации с дидрогестероном. Необходимо подчеркнуть, что в отличие от других прогестагенов вызванное действием эстрогенов снижение уровня липопротеина (а) в крови не нивелируется дидрогестероном. Напротив, наблюдается увеличение эффекта при использовании МГТ в течение 12 месяцев. Подтверждением стали результаты сравнительного двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования длительностью шесть месяцев, в котором оценивалось влияние на уровень липопротеина (а) комбинаций «эстрадиол + дидрогестерон» и «эстрадиол + тримегестон» [33, 34].

Профилактика постменопаузального остеопороза и саркопении

Остеопороз – многофакторное системное заболевание скелета, которое характеризуется низкой минеральной плотностью кости и нарушением ее микроархитектоники с последующим увеличением хрупкости и риска низкоэнергетических переломов [35]. В структуре первичного остеопороза на долю постменопаузального приходится 85% случаев. Примерно у 40% женщин в период постменопаузы происходят остеопоротические переломы [36].

В настоящее время роль гормонов в поддержании здоровья скелета не вызывает сомнений, в частности установлено, что эстрадиол подавляет пролиферацию и дифференцировку остеокластов, стимулирует дифференцировку остеобластов [37, 38].

В 2021 г. опубликованы результаты когортного исследования с участием 1 272 115 женщин [39]. Показано, что более короткий репродуктивный период является независимым фактором риска переломов. Наиболее высокий риск отмечен при ранней и преждевременной менопаузе. МГТ оказалась эффективной в отношении снижения указанного риска. Терапия в течение пяти лет или более ассоциировалась с более низким риском любых клинически значимых переломов (95% ДИ 0,83–0,88).

Влияние МГТ на риск переломов оценивалось в популяционном исследовании «случай – контроль» [40]. Необходимо отметить, что в данном исследовании анализировали риски как вертебральных, так и вневертебральных переломов. Его участниками стали 5269 женщин старше 45 лет с низкоэнергетическими переломами и 21 076 женщин без переломов. Последние составили группу контроля. В исследовании оценивали не только эффекты различных доз (стандартные и высокие) эстрогенов, но и степень приверженности МГТ. Протективное действие МГТ напрямую зависело от дозы эстрогенов и степени приверженности лечению. Менопаузальная гормональная терапия с прогестероновым компонентом обладала более выраженным защитным действием, чем монотерапия эстрогенами.

Проведенный метаанализ 22 рандомизированных исследований продемонстрировал общее снижение случаев вневертебральных переломов на фоне МГТ на 27% (относительный риск (ОР) 0,73 (95% ДИ 0,56–0,94); p = 0,02) [41]. Наиболее выраженный эффект был у женщин моложе 60 лет (ОР 0,67 (95% ДИ 0,46–0,98); p = 0,03). Среди женщин 60 лет и старше наблюдалось снижение протективного эффекта МГТ (ОР 0,88 (95% ДИ 0,71–1,08); p = 0,22).

В многоцентровом проспективном рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании, включавшем 595 женщин с постменопаузой, было показано, что циклический прием комбинации эстрадиола в дозе 1 или 2 мг с дидрогестероном в течение двух лет эффективен по сравнению с плацебо в предотвращении потери костной ткани в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра [42]. У женщин, принимавших 1 или 2 мг 17-β-эстрадиола, наблюдалось значительное увеличение минеральной плотности кости в поясничном отделе позвоночника – в среднем на 5,2 ± 3,8 и 6,7 ± 4,0% соответственно (p < 0,001). В группе плацебо минеральная плотность кости снизилась на 1,9 ± 4,0%. В группе лечения в отличие от группы плацебо зафиксировано увеличение минеральной плотности кости и в шейке бедра – на 2,7 ± 4,2 и 2,5 ± 5,2% соответственно (p < 0,001). В группе плацебо она снизилась на 1,8 ± 4,8%.

Необходимо отметить, что как низкие (1,0 мг), так и ультранизкие (0,5 мг) дозы 17-β-эстрадиола способствуют профилактике остеопороза. Установлено, что низкодозированная и ультранизкодозированная менопаузальная гормональная терапия предотвращала потерю костной массы в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра [43]. Очевидный эффект был зафиксирован к шестому месяцу терапии. Более выраженное увеличение минеральной плотности кости в поясничном отделе позвоночника по сравнению с плацебо наблюдалось в группах комбинированной эстроген-гестагенной терапии. В группе плацебо указанный показатель снизился на 2,3%.

Приведенные данные свидетельствуют, что МГТ, назначенная в окно терапевтических возможностей (в возрасте менее 60 лет или в течение десяти лет с момента наступления менопаузы), является единственным вмешательством, которое обеспечивает профилактику развития остеопороза. Более высокий протективный эффект в отношении переломов можно получить при старте МГТ во время дебюта симптомов менопаузы. Доза гормона должна подбираться исходя из индивидуальных потребностей пациенток [43, 44].

Саркопения – возрастное атрофическое дегенеративное изменение скелетной мускулатуры, приводящее к постепенной потере мышечной массы и силы [45]. Распространенность саркопении достигает 37% у женщин до 40 лет и 57% у женщин после 50, что подтверждает ее связь с менопаузой [46].

Механизмы, лежащие в основе воздействия дефицита эстрогенов на потерю мышечной массы и силы, пока не установлены. В настоящее время выделяют как прямой (через рецепторы эстрогенов, экспрессируемые на клетках скелетных мышц), так и косвенный (увеличение синтеза провоспалительных цитокинов, индуцированного дефицитом эстрогенов) пути их влияния на мышечную ткань [45].

Согласно данным исследования WHI в отношении композиционного состава тела, женщины, принимавшие комбинированную МГТ, не теряли безжировую массу тела по сравнению с женщинами из группы контроля [47].

При сравнении результатов биопсии мышц у женщин с ранней и поздней постменопаузой отмечено, что у вторых уровень экспрессии ЭР-α и ЭР-β в ядрах клеток скелетных мышц был низким [48]. МГТ способствовала увеличению экспрессии структурных и регуляторных белков скелетной мускулатуры у женщин с ранней постменопаузой, но не у женщин с поздней постменопаузой.

В совокупности полученные результаты указывают на то, что экспрессия ЭР снижается пропор­ционально увеличению продолжительности постменопаузы и терапия эстрогенами регулирует энергетический гомеостаз скелетной мускулатуры только у пациенток с ранней постменопаузой.

Снижение массы скелетных мышц и их функции ассоциируется с низкими показателями минеральной плотности кости, повышенным риском падений, ухудшением качества жизни, функциональных возможностей и увеличением смертности [49].

В соответствии с представленной концепцией, МГТ, назначенная в период менопаузального перехода, может уменьшить возрастные дегенеративные изменения скелетной мускулатуры и, следовательно, риск развития саркопении [50].

Влияние эстрогенов на иммунитет

Особую актуальность в период пандемии COVID-19 приобрел вопрос влияния эстрогенов на иммунитет, а также менопаузальной гормональной терапии на течение и исход инфекции.

Известно, что эстрадиол регулирует как врожденную, так и адаптивную иммунную реакцию. Кроме того, он может регулировать выработку многих цитокинов, ослабляя цитокиновый шторм, который лежит в основе большей части повреждений клеток, вызванных COVID-19 [51, 52].

Вирионы коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) используют рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 [53]. Эстрадиол является модулятором ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, подавляет сигнальный путь рецептора ангиотензина II типа, ингибирует активность ангиотензинпревращающего фермента, что приводит к защитному воздействию на сердце, легкие, почки, центральную нервную систему и кишечник [54].

В ретроспективном исследовании большой международной когорты (n = 68 466) оценивалось влияние экзогенных половых гормонов в виде оральных контрацептивов у женщин в пременопаузе (от 15 до 49 лет) и гормональной терапии эстрадиолом у женщин в пери- и постменопаузе (более 50 лет), инфицированных SARS-CoV-2, на смертельный исход. Установлено, что риск смерти у женщин старше 50 лет, получавших терапию эстрадиолом, снижался более чем на 50% (ОШ 0,33 (95% ДИ 0,18–0,62), ОР 0,29 (95% ДИ 0,11–0,76)) [52].

Приведенные выше данные были прокомментированы экспертами Международного общества менопаузы следующим образом: терапия половыми гормонами положительно влияет на течение и исходы COVID-19, она снижает уровень смертности среди женщин в постменопаузе [55].

С учетом краткосрочных и долгосрочных эффектов МГТ у женщин с симптомами климактерия в возрасте до 60 лет и продолжительностью менопаузы менее десяти лет крайне важно продолжать такую терапию в условиях пандемии COVID-19, поскольку она способна положительно влиять на течение и исходы инфекции [56].

Согласно рекомендациям совета Итальянского общества по контрацепции, МГТ или гормональные контрацептивы следует продолжать использовать, если у женщины отмечается бессимптомное течение или легкая степень тяжести инфекции, вызванной коронавирусом. При тяжелом течении заболевания/госпитализации МГТ следует отменить до полного выздоровления и восстановления мобильности [57].

Заключение

Менопаузальный переход, с одной стороны, является неблагоприятным фоном, на котором стартуют метаболические изменения, формируются факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и постменопаузального остеопороза. С другой стороны, именно в этот период можно проводить эффективную профилактику патологических состояний, ассоциированных с дефицитом эстрогенов, поскольку есть возможность влиять на эстрогеновые рецепторы в органах-мишенях и получить адекватный ответ на МГТ.

У женщин после наступления менопаузы коррекция образа жизни помогает удерживать под контролем метаболические процессы, а в комбинации с МГТ предотвращать развитие менопаузального метаболического синдрома как предвестника сердечно-сосудистой патологии и сахарного диабета.

Концепция эу-эстрогенемии объясняет необходимость своевременного старта МГТ [6].

В настоящее время МГТ рекомендуется исключительно для коррекции симптомов менопаузы и профилактики постменопаузального остеопороза, однако, по мнению экспертов, следует рассмотреть возможность ее применения в период менопаузального перехода для профилактики кардиометаболических нарушений, так как менопаузальный переход может быть отнесен к актуальным факторам риска их развития [11].

Ранний старт МГТ возможен в случае аменореи в течение шести месяцев и более у женщин 45 лет и старше при наличии вазомоторных симптомов. У женщин моложе 45 лет при олиго-/аменорее в течение четырех – шести месяцев и наличии/отсутствии вазомоторных симптомов рекомендовано гормональное обследование: определение уровня фолликулостимулирующего гормона двукратно с перерывом четыре – шесть недель, тиреотропного гормона, пролактина. При уровне фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови более 25 МЕ/л при двукратном измерении может быть рассмотрен вопрос о назначении МГТ [58].

У женщин с преждевременной или ранней менопаузой эксперты Европейского общества репродукции человека и эмбриологии предлагают отдавать предпочтение МГТ, а не комбинированной оральной контрацепции. Данный контингент нуждается в более высоких дозах эстрогенов, чем женщины старше 40 лет [59].

При наступлении естественной менопаузы (45–55 лет) для обеспечения благоприятного соотношения «польза/риск» необходимо придерживаться принципа минимально эффективных доз МГТ.

Следует отметить, что низкодозированная и ультранизкодозированная МГТ характеризуется наиболее благоприятным профилем безопасности по сравнению с применением стандартных доз гормонов. В проведенных исследованиях прием низких или ультранизких доз комбинации эстрадиола и дидрогестерона не ассоциировался с увеличением риска развития инвазивного рака молочной железы, ишемического инсульта и венозной тромбоэмболии. Прием указанной комбинации обеспечивал надежную защиту от гиперпластических процессов и эффективную коррекцию менопаузальных расстройств [60, 61].

В настоящее время создана линейка комбинированных препаратов, включающих 17-β-эстрадиол и ди­дрогестерон. Они представлены в разных дозах и режимах. Поэтому такую терапию легко адаптировать в зависимости от стадии репродуктивного старения и возраста пациенток.

Соотношение 17-β-эстрадиола и дидрогестерона в комбинации может быть следующим – 1/10 (Фемостон® 1), 2/10 (Фемостон® 2) для перименопаузы и 1/5 (Фемостон® конти), 0,5/2,5 (Фемостон® мини) для постменопаузы.

Более широкий диапазон доз компонентов МГТ позволит добиться оптимальной эффективности, минимизации побочных явлений и, соответственно, увеличить удобство и приверженность те­рапии.