Пероральный винорелбин при метастатическом раке молочной железы: эффективная терапия в особых эпидемических условиях

Таблица 1. Длительность терапии пероральным винорелбином в первой линии при мРМЖ с предшествующей эндокринной терапией в исследовании II фазы NORBREAST-228

Таблица 2. Клинические рекомендации по применению перорального винорелбина при мРМЖ

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее частой злокачественной опухолью, ежегодно поражая 2,1 млн женщин. С РМЖ связано наибольшее число смертей от рака среди женского населения. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, в 2018 г. от РМЖ умерло 627 000 пациенток. Это примерно 15% всех случаев смерти от рака среди женщин [1]. В 2018 г. заболеваемость РМЖ в Российской Федерации составила 471,5 на 100 тыс. населения. Впервые на учет поставлено 64 533 больных РМЖ. Это злокачественное новообразование занимает первое место по заболеваемости раком среди женского населения России [2].

По данным Международного агентства по изучению рака (МАИР), РМЖ у женщин входит в топ-5 по смертности среди всех злокачественных опухолей [3].

Благодаря современным эффективным способам лечения РМЖ I–III стадий значительно увеличилась выживаемость пациенток [4]. В большинстве случаев главной причиной летального исхода является развитие рецидива и отдаленных метастазов, ежегодно выявляемых в 30–40% наблюдений. Время наступления прогрессирования у конкретного больного практически непредсказуемо. В литературе приводятся усредненные сведения о существовании двух пиков прогрессирования РМЖ для больных, прошедших хирургическое лечение. Первый пик омечается через 18–24 месяца после операции, второй – спустя 60 месяцев [5–7]. Средняя продолжительность жизни пациенток с момента выявления метастазов по-прежнему не превышает трех лет. При этом более пяти лет живут 25–30%, более десяти лет – 10% больных [8].

Рано или поздно, но после радикального лечения РМЖ опухоль скорее всего начнет прогрессировать, что, вероятно, приведет к летальному исходу. В настоящее время РМЖ на стадии клинической диссеминации остается неизлечимым заболеванием. С появлением отдаленных метастазов цель лечения меняется с выздоровления на увеличение продолжительности жизни при сохранении удовлетворительного качества жизни [9]. Достигнутые успехи лекарственной терапии позволяют сегодня рассматривать метастатический РМЖ (мРМЖ) как хроническую болезнь, протекающую с периодическими ухудшениями состояния, требующими лечения.

Несомненно, выбор оптимальной терапии мРМЖ представляет одну из наиболее сложных проблем клинической онкологии. Это обусловлено неоднородностью заболевания, умеренной чувствительностью опухоли к химио- и гормонотерапии, отсутствием абсолютных признаков чувствительности и резистентности к современным противоопухолевым препаратам. Половина пациенток с мРМЖ получают химиотерапию (в сочетании с лучевой терапией или без нее) [10]. При планировании химиотерапии предпочтение отдается препаратам, применение которых ассоциируется с максимальным количеством объективных лечебных эффектов (полный и частичный ответ). Среди препаратов с одинаковой эффективностью предпочтение отдается наименее токсичным [11].

В резолюции ASCO (American Society of Clinical Oncology – Американское общество клинической онкологии) 2014 г. указано на необходимость проведения клинических исследований, результаты которых клинически значимы для пациентов. Речь идет о статистически значимом увеличении выживаемости и улучшении качества жизни [12].

Наиболее эффективными цитостатиками при мРМЖ признаны антрациклины и таксаны. В настоящее время большинство больных РМЖ получают таксаны и антрациклины на этапе адъювантной или неоадъювантной химиотерапии, поэтому при выявлении диссеминации и наличии показаний к химиотерапии онколог часто должен выбирать препараты, не являющиеся производными таксанов и антрациклина [13]. В большинстве случаев предпочтение отдается монотерапии [9].

В одних исследованиях показана эффективность комбинированного режима химиотерапии (преимущественно одновременное назначение двух препаратов), в других – увеличение общей выживаемости (ОВ) при последовательном назначении химиопрепаратов в монорежиме [14].

В клинических рекомендациях ESMO (European Society for Medical Oncology – Европейское общество медицинских онкологов) (Консенсус ABC4) сказано, что последовательная однокомпонентная терапия является предпочтительным вариантом при мРМЖ. Комбинированная химиотерапия должна быть отложена в случае резкого клинического прогрессирования, опасных для жизни висцеральных метастазов, а также если пациент нуждается в срочном контроле над симптомами и/или заболеванием [15].

Больным мРМЖ, получившим на этапе адъювантной терапии антрациклины и таксаны, чаще назначают винорелбин и капецитабин. Эффективность этих препаратов была показана в исследовании II фазы EORTC 10001. Пациентки получали капецитабин в дозе 1250 мг/м² перорально на 1–14-й дни либо  винорелбин 30 мг/м² внутривенно  на 1-й и 8-й дни. Продолжительность цикла составляла 21 день. Препараты продемонстрировали сравнимую противоопухолевую активность и разный профиль токсичности. В группе винорелбина чаще наблюдалась гематологическая токсичность, в группе капецитабина – диарея и ладонно-подошвенный синдром [16].

Пероральная химиотерапия мРМЖ

Из-за особенностей химического строения большинство цитостатических препаратов вводится только внутривенно. Несмотря на то что для каждого препарата существует оптимальная концентрация, в большинстве своем препараты негативно влияют на стенку периферической вены как за счет непосредственного воздействия, так и за счет pH. Химическое повреждение эндотелия внутренней оболочки вены приводит к развитию флебита, который не позволяет использовать травмированную периферическую вену для последующих введений. До тех пор пока пациенты могли получить только первую-вторую линию химиотерапии, данная проблема была менее заметна. С появлением новых химиопрепаратов, увеличением продолжительности жизни больных проблема, связанная со способом введения цитостатиков, стала весьма актуальной. Один способ – использование имплантированных систем венозного доступа, который при несомненном удобстве весьма затратен и требует обучения персонала, другой – использование пероральных химиопрепаратов. С одной стороны, пероральные химиопрепараты высокоэффективны, с другой – позволяют пациентам сохранить привычный стиль жизни. Одним из дополнительных положительных свойств пероральной терапии является возможность модификации доз препаратов. В арсенале химиотерапевта, к сожалению, имеется всего несколько пероральных форм препаратов для лечения мРMЖ, в том числе цитостатиков (винорелбин, капецитабин, циклофосфамид, этопозид).

Форма введения химиопрепарата (внутривенная или пероральная) до недавнего времени рассматривалась с точки зрения удобства пациента, возможности избежать внутривенного доступа, уменьшения степени алопеции. В исследованиях пациенты предпочитали пероральную форму препарата при равной эффективности пероральной и внутривенной форм [17, 18]. Пероральная химиотерапия по сравнению с внутривенной обеспечивает более высокое качество жизни в условиях стационара, позволяет больным вести привычный образ жизни, снижает прямые и непрямые затраты, связанные с госпитализацией, лишена рисков, связанных с установкой и ношением внутривенных катетеров и венозных портов. Конечно, пероральный прием цитостатиков требует дополнительного обучения пациентов, поскольку от них зависит комплаентность терапии. Несоблюдение предписаний врача (снижение дозы, нарушение кратности приема) отрицательно отражается не только на эффективности, но и на безопасности лечения. Нарушение условий хранения таблетированных лекарственных средств также способно снизить эффективность терапии [19]. Следует признать, что женщины, получающие пероральную химиотерапию, характеризуются высокой приверженностью лечению, они соблюдают назначенный режим в отношении дозы и времени приема.

По мнению профессиональных сообществ онкологов, сегодня в условиях самоизоляции из-за пандемии COVID-19 пероральная форма терапии стала для пациентов предпочтительной [20–22].

Капецитабин является пероральным фторпиримидином. Его высокая эффективность объясняется преимущественной активацией капецитабина в опухоли под влиянием фермента тимидинфосфорилазы (ТФ). Под воздействием ТФ капецитабин превращается в активный метаболит 5-фторурацил. Противоопухолевое действие капецитабина обусловлено более высокой активностью ТФ в опухоли по сравнению с нормальными тканями. Так, активность ТФ в опухоли молочной железы в 21 раз превышает таковую в нормальной ткани молочной железы [23].

Эффективность капецитабина в монорежиме оценивали в четырех независимых исследованиях с участием 500 больных, получавших ранее таксаны [24–27]. Большинство из них ранее получали и антрациклины. Был достигнут общий ответ (ОО) от 15 до 28% при длительности ответа от трех до 4,6 месяца. В систематизированном обзоре клинических исследований капецитабина в первой линии терапии HER2-негативного мРМЖ показана его высокая эффективность [28].

Винорелбин – полусинтетический винкаалкалоид третьего поколения. Винорелбин (5-норангидровинбластин) блокирует образование митотических микротрубочек и микротрубочек, участвующих в поддержании формы, подвижности, адгезии клеток и их внутриклеточной целостности. Винорелбин блокирует митоз в стадии G2-M, вызывая смерть клетки в интерфазе или во время последующего митоза [29]. В отличие от других винкаалкалоидов сродство винорелбина с микротрубочками митотического веретена на несколько порядков выше, чем сродство с аксональными микротрубочками. Этим объясняется существенно меньшая нейротоксичность винорелбина. С практической точки зрения данное свойство препарата особенно важно при назначении терапии в короткие сроки после таксанов, когда у больных еще сохраняется нейропатия.

В систематизированном обзоре проанализированы результаты клинических исследований с участием пациенток с мРМЖ, предлеченных антрациклинами и таксанами и получавших монохимиотерапию капецитабином либо внутривенную форму винорелбина. Показана равная эффективность капецитабина и внутривенной формы винорелбина [30].

Практическое применение внутривенной формы винорелбина ограничивалось высокой частотой развития лекарственного флебита. С появлением пероральной формы это нежелательное явление удалось преодолеть. Лекарственная форма винорелбина представляет собой капсулу, содержащую винорелбина тартрат, разведенный в растворе этанола, воды, глицерола и макрогола 400. Пероральная форма винорелбина всасывается за 1,5–3 часа, время полувыведения составляет около 40 часов. Винорелбин плохо связывается с белками плазмы (13%) и хорошо с тромбоцитами (78%), метаболизируется в печени, его абсолютная биодоступность составляет 40% (в связи с этим дозы внутривенной и пероральной формы различны). Прием пищи не влияет на фармакокинетический профиль пероральной формы винорелбина, а тошнота и рвота наблюдаются реже у тех больных, которые принимали препарат не натощак. Поэтому пероральную форму винорелбина рекомендуется совмещать с легким приемом пищи. Пероральная форма элиминируется в основном в неконъюгированной форме вместе с желчью. Важным с практической точки зрения является то, что абсорбция препарата у пациентов старшей возрастной группы не замедляется. Абсолютная биодоступность у больных старшей возрастной группы достигает 38% и статистически не отличается от таковой у молодых пациентов. В отличие от внутривенной пероральная форма демонстрирует линейную фармакокинетику с абсолютной биодоступностью ~40%. Соответствие доз пероральной и внутривенной форм следующее: 80 мг/м² пероральной формы эквивалентны 30 мг/м² внутривенной, а 60 мг/м² – 25 мг/м² [31].

Пероральный винорелбин в клинических исследованиях и клинических рекомендациях

В настоящее время в качестве первой линии лечения мРМЖ используется пероральный винорелбин в монорежиме 60 мг/м² в неделю в течение трех недель, далее по 80 мг/м² один раз в неделю при условии приемлемого уровня токсичности [9].

В ранних исследованиях терапию начинали с дозы 80 мг/м², что приводило к ранней гематологической токсичности [32, 33]. Для преодоления гематологической токсичности был разработан режим, при котором первый цикл проводится в дозе 60 мг/м² еженедельно и лишь со второго цикла доза повышается до 80 мг/м² в неделю.

В рандомизированном исследовании II фазы (n = 64) продемонстрирована эффективность пероральной формы винорелбина в еженедельном режиме при мРМЖ. Большинство включенных в исследование пациенток имели метастатическое поражение легких, печени или мультиорганное поражение. ОО на терапию составил 31% (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 19–41), выживаемость без прогрессирования (ВБП) – 4,6 месяца, ОВ – 21 месяц. Наиболее частым нежелательным явлением была нейтропения. При этом нейтропения 4-й степени выявлена у 17,2% пациенток. Значимая тошнота и рвота были достаточно редким осложнением – 3,1 и 4,6% соответственно. Только в одном случае развилась нейротоксичность. Качество жизни оценивали с помощи опросника C30 до лечения, спустя восемь и 16 недель от его начала. Уровень качества жизни на фоне такой терапии соответствовал уровню в начале лечения [34].

М. Mansour и С. Mourad в исследовании II фазы (n = 31) провели терапию более молодым пациенткам с висцеральными метастазами РМЖ, средний возраст больных составил 42 года. Контроль заболевания (ОО + стабилизация) достигнут у 68% больных, медиана времени до прогрессирования составила 5,2 месяца (95% ДИ 2,8–7,5), медиана ОВ – 16 месяцев (95% ДИ 11,3–20,7). Нейтропения 3–4-й степени наблюдалась у 10% больных [35].

В последние годы парадигма терапии гормонозависимого метастатического РМЖ изменилась, и сегодня клиницистам необходим эффективный и безопасный цитостатик, который можно назначать пожилым больным гормонозависимым мРМЖ при выявлении гормонорезистентности или развитии висцерального криза. В исследовании II фазы NorBreast-228 участвовало 70 больных гормонозависимым мРМЖ с костными метастазами. При этом 59% больных ранее получали антрациклины, 24% – таксаны. Всем пациенткам в данном исследовании ранее назначали эндокринную терапию (в среднем две линии). Важный момент: медиана возраста пациенток составила 60,6 года, возраст 34% больных – 65 лет и старше. Пероральная форма винорелбина позволила добиться частоты клинического ответа (объективный ответ + стабилизация не менее 24 недель) у 56% больных, его длительность составила 10,9 месяца (95% ДИ 8,6–14,7), ВБП – 8,2 месяца (95% ДИ 5,5–9,8), ОВ – 35,2 месяца (95% ДИ 26,8–47,1) [36]. В исследовании NorBreast-228 продемонстрирована возможность длительной терапии пероральным винорелбином. 73% больных продолжали терапию до прогрессирования заболевания, 44% получили шесть и более циклов, 36% – девять и более циклов терапии. Медиана интенсивности относительной дозы винорелбина составила 83%. При этом 79% больным дозу перорального винорелбина увеличили до 80 мг/м² (табл. 1) [36].

Несомненный клинический интерес представляют результаты исследования NorBreast-231. В данном исследовании выполнено прямое сравнение эффективности и безопасности перорального винорелбина и еженедельного режима паклитаксела в первой линии химиотерапии. В исследовании участвовали больные гормонопозитивным HER2-негативным мРМЖ, которые ранее получали эндокринотерапию. Пациенткам назначали либо пероральный винорелбин 60 мг/м²/нед в течение трех недель, далее по 80 мг/м² один раз в неделю при условии отсутствия нейтропении > 3-й степени, либо паклитаксел 80 мг/м²/нед. Всего в исследование была включена 131 пациентка. Ранее больные получили в среднем две линии эндокринотерапии, свыше 70% больных прошли адъювантную или неоадъювантную химиотерапию. У 79% пациентов на момент включения в исследование имели место висцеральные метастазы. Первичной конечной точкой была выбрана частота контроля заболевания (полный или частичный ответ либо стабилизация в течение шести и более недель). Частота контроля заболевания составила 75,8% (95% ДИ 63,6–85,5) на фоне применения винорелбина и 75,4% (95% ДИ 63,1–85,2%) при использовании паклитаксела. Наиболее частыми побочными явлениями 3–4-й степени при использовании винорелбина были нейтропения (52%), утомляемость (11%) и рвота (5%), при использовании паклитаксела – нейтропения (17%), одышка (6%), артериальная гипертензия (6%) и периферическая сенсорная невропатия (5%). Алопеция 2-й степени наблюдалась у 2% пациенток, получавших винорелбин, и 34% пациенток, принимавших паклитаксел. В обеих группах терапия не вызвала значимых негативных изменений состояния здоровья пациенток. Исследователи сделали вывод о равнозначной эффективности двух режимов [37].

Внутривенную форму винорелбина в сочетании с трастузумабом анализировали в двух рандомизированных исследованиях. Показана сопоставимая активность внутривенного введения винорелбина и таксанов у HER2-позитивных больных РМЖ, получавших химиотерапию плюс трастузумаб в первой линии [38, 39].

В исследовании TRAVIOTA (n = 81) частота объективного ответа составила 51% в группе винорелбина/трастузумаба и 40% в группе таксана/трастузумаба, медиана ВБП – 8,5 и шесть месяцев соответственно [38].

В исследовании HERNATA (n = 284) пациентки получали либо доцетаксел 100 мг/м² в 1-й день, либо винорелбин 30–35 мг/м² в 1-й и 8-й дни в сочетании с трастузумабом каждые три недели. Первичной конечной точкой было время до прогрессирования. Медиана времени до прогрессирования для доцетаксела и винорелбина составила 12,4 и 15,3 месяца соответственно (отношение рисков (ОР) 0,94; 95% ДИ 0,71–1,25; p = 0,67), медиана ОВ – 35,7 и 38,8 месяца (ОР 1,01; 95% ДИ 0,71–1,42; p = 0,98), одногодичная выживаемость – 88% в обеих группах. Медиана времени до отказа от лечения при проведении исследуемой химиотерапии составила 5,6 месяца в группе доцетаксела и 7,7 месяца в группе винорелбина (ОР 0,50; 95% ДИ 0,38–0,64; p < 0,0001). Частота ОО была одинаковой в обеих группах – 59,3%. Значимо большее число пациентов в группе доцетаксела прекратили терапию из-за токсичности (p < 0,001) [39].

Благодаря появлению пероральной формы винорелбина с доказанной эквивалентностью доз арсенал клиницистов пополнился удобной и высокоэффективной комбинацией для терапии HER2-позитивного метастатического РМЖ  [40, 41].

В исследование II фазы было включено 42 пациентки с HER2-позитивным мРМЖ. Больные в 1-й день получали внутривенный винорелбин 25 мг/м², а на 8-й и 15-й – пероральный в дозе 60 мг/м². Одновременно назначался трастузумаб каждый 21-й день. Частота ОО составила 70,3% (95% ДИ 53,0–84,1). Уровень контроля заболевания достиг 91,9% (95% ДИ 78,1–98,3). Медиана ВБП составила 9,3 месяца, в то время как медиана ОВ – 35,6 месяца. Частота развития нейтропении 3–4-й степени составила 38%. Кардиотоксичность не достигла уровня клинической значимости [42].

В ретроспективном исследовании (n = 76) больные HER2-позитивным мРМЖ получали трастузумаб в сочетании либо с таксаном, либо с пероральным винорелбином 60 мг/м² еженедельно. Медина ВБП составила 7 и 9 месяцев соответственно (различие несущественно), медиана ОВ – 49 и 59 месяцев соответственно (p = 0,033). Частота возникновения метастазов в головном мозге достоверно не различалась между группами лечения, в то время как выживаемость без метастазов в головном мозге была достоверно выше у пациенток, получавших пероральный винорелбин [43]. Перспективной с точки зрения безопасности и эффективности представляется комбинация подкожной формы трастузумаба с пероральным винорелбином.

В сочетании с двойной блокадой пертузумабом и трастузумабом была изучена только внутривенная форма винорелбина [44]. С учетом подтвержденной эквивалентности пероральной и внутривенной форм винорелбина используется также комбинация с пероральной формой.

Результаты клинических исследований винорелбина послужили основанием для его включения во все основные клинические рекомендации по терапии метастатического РМЖ. Режим назначения перорального винорелбина: 60 мг/м² внутрь в 1-й, 8-й, 15-й дни, 80 мг/м² один раз в неделю – с 22-го дня. В Российской Федерации винорелбин рекомендован в монорежиме для терапии рецидивного и метастатического HER2-негативного РМЖ и рецидивного и метастатического HER2-позитивного РМЖ в сочетании с трастузумабом (табл. 2) [9, 45, 46].

В клинических рекомендациях Европейской ассоциации медицинских онкологов (4^th ESO–ESMO International Consensus Guidelines) указано, что в отсутствие медицинских противопоказаний или пожеланий больного в первой линии терапии HER2-негативного мРМЖ предпочтительна монотерапия антрациклинами или таксанами, если эти препараты не назначались в качестве адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Другой эффективной опцией признаны капецитабин, винорелбин, особенно если алопеция приоритетна для больного [15].

Для первой линии терапии HER2-позитивного мРМЖ рекомендован трастузумаб в сочетании с винорелбином или таксаном. Для более поздних линий терапии трастузумаб рекомендовано сочетать с химиопрепаратами, такими как винорелбин (если он не вводится в первой линии), таксаны (если не вводятся в первой линии), капецитабин, эрибулин, липосомальные антрациклины, препараты платины, гемцитабин или метрономный CM (циклофосфамид + метотрексат).

В сочетании с двойной блокадой трастузумабом и пертузумабом рекомендованы в первую очередь доцетаксел или паклитаксел. Могут также назначаться  винорелбин, наб-паклитаксел, капецитабин [15].

Существует ли место пероральной комбинированной химиотерапии при мРМЖ?

В последние годы создалось впечатление, что последовательная однокомпонентная химиотерапия мРМЖ стала основным подходом и полностью вытеснила комбинированную терапию. Тем не менее ни одна из клинических рекомендаций не отрицает, что комбинированная терапия может назначаться прежде всего больным с резким клиническим прогрессированием, опасным висцеральными метастазами, или пациенткам, нуждающимся в срочном контроле над симптомами и/или заболеванием [9, 15, 26, 45, 47, 48]. Говоря о комбинированной терапии, имеют в виду в первую очередь больных с симптомными висцеральными метастазами. Комбинации на основе таксанов, антрациклинов, широко применяемые при мРМЖ, входят в клинические рекомендации. Полностью пероральная комбинация винорелбина и капецитабина изучалась как в первой, так и во второй линии терапии мРМЖ.

В исследовании II фазы, проведенном N. Tubiana-Mathieu,  пациенткам с HER2-негативным мРМЖ в первой линии назначался пероральный винорелбин 80 мг/м² в 1-й и 8-й дни и капецитабин 1000 мг/м² (750 мг/м² для пациентов > 65 лет) два раза в день в 1–14-й дни, продолжительность цикла – 21 день. Начиная со второго цикла доза винорелбина была снижена до 60 мг/м². Терапия продолжалась до прогрессирования или неприемлемой токсичности. В исследование было включено 54 пациентки (средний возраст –  58,5 года). У 78% больных имелись висцеральные метастазы. Объективный ответ был достигнут у 51% больных (95% ДИ 36–66). Клиническая польза (объективный ответ + стабилизация > 6 месяцев) составила 63% (95% ДИ 48–77), ВБП – 8,4 месяца (95% ДИ 5,8–9,7), медиана ОВ – 29,2 месяца (95% ДИ 18,2–40,1). Наиболее частым нежелательным явлением 3–4-й степени была нейтропения. Особенностью режима был низкий уровень алопеции [49].

В исследовании II фазы 42 пациенткам (средний возраст – 60 лет) с мРМЖ назначали комбинацию перорального винорелбина 60 мг/м² в 1-й, 8-й и 15-й дни и капецитабина 1000 мг/м² два раза в день в 1–14-й дни. Продолжительность цикла составила 21 день. Висцеральные метастазы были выявлены у 81% больных. В среднем было проведено 7 (1–18) циклов химиотерапии. Частота объективного ответа составила 54,8% (95% ДИ 38,7–70,2), медиана ВБП – 8,4 месяца, медиана ОВ – 25,8 месяца. Дозолимитирующей токсичностью была нейтропения. Наблюдались также слабость, тошнота, рвота, диарея, констипация, стоматит и ладонно-подошвенный синдром [50].

В многоцентровом исследовании II фазы (n = 115) комбинированную терапию назначали в качестве терапии первой или второй линии при мРМЖ. Режим терапии был следующим: пероральный винорелбин 60 мг/м² в 1-й и 8-й дни плюс капецитабин 1000 мг/м² два раза в день с 1-го по 14-й день, каждый 21-й день. Средний возраст пациенток составил 58 (40–75) лет. Все больные ранее получали химиотерапию на основе антрациклинов. 56,5% больных достигли объективного ответа, причем у 19,1% зафиксирован полный ответ. Еще у 31,3% больных наблюдалась стабилизация заболевания. Медиана ВБП составила 10,5 месяца, медиана ОВ – 17,5 месяца [51].

В рандомизированном исследовании III фазы NorCap-CA223 (n = 149) сравнивали эффективность трех комбинированных схем химиотерапии первой линии при HER2-негативном мРМЖ. Пациентки были рандомизированы на три группы: NORCAP (винорелбин/капецитабин), GEMPAC (гемцитабин/паклитаксел) и GEMDOC (гемцитабин/доцетаксел). Первичной конечной точкой был уровень контроля заболевания (объективный ответ + стабилизация ≥ 3 месяцев). Уровень контроля заболевания достиг 73% (95% ДИ 59–85) при использовании NORCAP, 78% (95% ДИ 64–88) – на фоне применения GEMPAC, 80% (95% ДИ 66–90) – при режиме GEMDOC. Объективный ответ составил 33, 24 и 50%, медиана ВБП – 7,6, 9,0 и 11,4 месяца соответственно, медиана ОВ – от 30 до 31 месяца при всех режимах. Продемонстрировано значимое различие в частоте нейтропении ≥ 3-й степени. Так, при терапии NORCAP частота значимой нейтропении составила 50%, при режиме GEMDOC – 86%. Только у 8% больных, получавших NORCAP, зарегистрировано развитие алопеции. Комбинация винорелбина с капецитабином также не приводила к значимому ухудшению качества жизни пациенток. Авторы сделали вывод, что полностью пероральный режим NORCAP является активным режимом химиотерапии первой линии и может быть предложен в качестве альтернативы терапии на основе таксанов в первой линии при HER2-негативном мРМЖ, особенно если пациентки хотят избежать алопеции или частых внутривенных введений [52].

Прямого сравнения эффективности и переносимости комбинации капецитабина и винорелбина с монотерапией как винорелбином, так и капецитабином не проводилось. C. Vernieri и соавт. провели ретроспективный анализ и сопоставление ОО, ВБП, ОВ и частоты нежелательных явлений у пациенток с HER2-негативным мРМЖ при использовании режима CV и монотерапии капецитабином [53]. Из 290 пациенток, включенных в исследование, 127 (43,8%) получали капецитабин, 163 (56,2%) – комбинацию CV. Медиана ВБП была одинаковой на фоне монотерапии капецитабином и режима CV, в то время как режим CV ассоциировался со значительно большей ОВ у пациенток с гормонопозитивным мРМЖ. Это преимущество ОВ было подтверждено при многофакторном анализе. Режим CV чаще приводил к развитию нежелательных явлений 3–4-й степени, в том числе тошноты, диареи и повышения уровня трансаминаз. Авторы сделали вывод о необходимости взвешенного подхода к назначению комбинации, поскольку врач вынужден выбирать между ожидаемым выигрышем в ОВ и большей частотой развития нежелательных явлений.

При мРМЖ винорелбин и капецитабин являются химиотерапевтическими препаратами, которые самостоятельно могут быть использованы в качестве первой или более поздних линий. Был проведен метаанализ количественной оценки эффективности комбинации «винорелбин + капецитабин» при HER2-негативном мРМЖ. В анализ были включены 27 исследований (21 исследование II фазы, пять перспективных/пилотных исследований, одно контролируемое исследование III фазы), в которых в общей сложности участвовало 1356 пациенток с мРМЖ. Согласно объединенной оценке, объективный ответ в терапии первой линии (16 исследований) составил 52,9% (95% ДИ 46,5–59,2). Для исследований второй линии были доступны данные девяти исследований. Общий объективный ответ составил 41% (95% ДИ 31,2–51,6). Согласно объединенным оценкам,  медианы ВБП и ОВ при терапии первой линии достигли 7,3 (95% ДИ 6,2–8,3) и 22,3 месяца (95% ДИ 20–24,5) соответственно. Авторы метаанализа пришли к заключению, что комбинация винорелбина и капецитабина является эффективным и осуществимым режимом химиотерапии при мРМЖ как в первой, так и второй линии [54].

Заключение

Выбор лекарственной терапии при мРМЖ, с одной стороны, регламентирован клиническими рекомендациями, основанными на данных клинических исследований, с другой – оставляет врачу свободу выбора. Выбирая терапию, онколог учитывает не только биологический подтип опухоли, распространенность и клинические проявления метастазов, но и общее физическое состояние больных, их эмоциональный статус, пожелания и предпочтения.

Последовательная монохимиотерапия наиболее предпочтительна для большинства больных, нуждающихся в цитостатической терапии. Тем не менее использование более токсичных комбинированных режимов химиотерапии оправданно в том случае, когда необходимо быстро достичь объективного ответа. Комбинированные режимы рекомендованы для больных с быстро развивающимися метастазами РМЖ, сопровождающимися «висцеральным кризом».

В настоящее время целью лекарственной терапии мРМЖ считается не только достижение объективного ответа, но и длительная стабилизация с увеличением ВБП и ОВ и сохранением качества жизни больных.

Оптимальной последовательности применения цитостатических препаратов при мРМЖ на данный момент не существует.

Пероральные препараты не только обеспечивают достижение клинического ответа и сохранение качества жизни больных мРМЖ, но и позволяют проводить терапию полностью амбулаторно. До недавнего времени использование пероральных цитостатиков винорелбина и капецитабина воспринималось врачами и пациентами как дополнительная возможность сохранить качество и привычный образ жизни. В условиях пандемии COVID-19, предполагающих ограничение посещения лечебных учреждений, пероральная химиотерапия становится терапией выбора. Пероральная форма винорелбина позволяет проводить длительную эффективную терапию как HER2-негативного, так и HER2-позитивного (в сочетании с трастузумабом) мРМЖ. При необходимости проведения комбинированной химиотерапии может быть использована полностью пероральная комбинация винорелбина и капецитабина.