Перспективы клинического применения урсодезоксихолевой кислоты

Рис. 1. Новые направления применения УДХК

Рис. 2. Традиционные направления использования УДХК, по которым появились новые данные

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) – третичная желчная кислота, образующаяся под действием бактериальных ферментов из 7-кето-литохолевой кислоты, которая поступает в печень из тонкой кишки. Интересно, что химические формулы УДХК и гидрофобной хенодезоксихолевой кислоты (С₂₄Н₄О₄) идентичны, различаются только позицией гидроксильной группы атома С₇: у первой бета-положение, у второй альфа-положение. Именно 7-бета-позиция ОН-группы определяет гидрофильность и отсутствие токсичных свойств УДХК. Желчь человека содержит следовые количества УДХК – 0,5–3%.

УДХК была обнаружена в желчи гималайского (китайского) медведя в 1902 г., однако применение медвежьей желчи при заболеваниях печени и пищеварительного тракта описано еще в руководствах по древнекитайской медицине. В 1954 г. T. Kanasawa описал процесс синтеза УДХК, а в 1975 г. I. Makino и соавт. опубликовали результаты первого клинического исследования по ее применению для растворения холестериновых камней. В 1980–90-е гг. спектр показаний к назначению УДХК существенно расширился за счет включения заболеваний печени, желудка, пищевода и других органов.

Механизмы действия УДХК (Урсосан) многообразны и продолжают интенсивно изучаться. Накопленные на сегодняшний день данные позволяют сгруппировать их следующим образом [1]:

1) холеретический эффект:

• вытеснение пула токсических гидрофобных желчных кислот за счет конкурентного захвата рецепторами в подвздошной кишке;
• стимуляция экзоцитоза в гепатоцитах путем активации Са-зависимой альфа-протеинкиназы ведет к уменьшению концентрации гидрофобных желчных кислот;
• индукция бикарбонатного холереза усиливает выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник;

2) цитопротективный эффект: встраивание УДХК в фосфолипидный слой клеточной мембраны способствует ее стабилизации и повышению устойчивости к повреждающим факторам;

3) антиапоптотический эффект: снижение концентрации ионизированного Са в клетках и предотвращение выхода цитохрома С из митохондрий, блокирующее в свою очередь активацию каспаз и апоптоз холангиоцитов;

4) иммуномодулирующий эффект:

• уменьшение экспрессии молекул HLA класса I на гепатоцитах и HLA класса II на холангиоцитах;
• снижение продукции Th₁- и Th₂-цитокинов, таких как интерлейкины 1, 2, 4, 6, фактор некроза опухоли альфа, интерферон-гамма;
• подавление синтеза иммуноглобулинов;
• взаимодействие с глюкокортикостероидным (ГКС) рецептором;

5) гипохолестеринемический эффект:

• уменьшение всасывания холестерина в кишечнике;
• подавление синтеза холестерина в печени;
• снижение экскреции холестерина в желчь;

6) литолитический эффект: снижение литогенности желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина.

Перечисленные механизмы действия УДХК определяют разнообразие нозологических форм, при которых это вещество находит применение. Особого внимания заслуживает относительно недавно открытый частичный агонизм УДХК к ГКС-рецептору, что может объяснять ее адъювантный эффект при лечении аутоиммунных заболеваний [2].

Перечень заболеваний, служащих показанием к назначению УДХК (Урсосана), весьма обширен и продолжает обновляться:

• желчнокаменная болезнь;
• билиарный сладж;
• первичный билиарный цирроз (ПБЦ);
• аутоиммунный гепатит, хронические гепатиты В и C;
• первичный склерозирующий холангит (ПСХ);
• IgG4-ассоциированный холангит и панкреатит;
• алкогольный и неалкогольный стеатогепатит;
• лекарственные поражения печени;
• отторжение трансплантата, синдром «трансплантат против хозяина»;
• внутрипеченочный холестаз беременных;
• ВИЧ-инфекция и др. [3, 4].

Этот впечатляющий перечень позволил M. Knas и соавт. обозначить УДХК как панацею при болезнях печени, хотя и со знаком вопроса [4]. Понятно, что богиня Панацея, дочь Асклепия, существует только в древнегреческой мифологии и не при всех нозологических формах УДХК продемонстрировала однозначную эффективность.

Рассмотрим основные нозологические формы, для лечения которых УДХК начали применять недавно (рис. 1), а также традиционные направления ее использования, по которым появились новые данные (рис. 2).

Первичный билиарный цирроз

ПБЦ представляет собой хроническое холестатическое заболевание, поражающее преимущественно женщин среднего возраста и ассоциированное с образованием антимитохондриальных антител. УДХК при ПБЦ применяется с 1978 г., оставаясь на сегодняшний день единственным препаратом, разрешенным к применению при этом заболевании. Стандартная доза УДХК составляет 13–15 мг/кг веса в день. Ее повышение не приводит к улучшению результатов лечения. У большинства пациентов УДХК замедляет прогрессирование болезни, хотя данные по влиянию на долгосрочную выживаемость неоднозначны [5–7]. Постулируется начало терапии непосредственно после установления диагноза и продолжение ее до тех пор, пока она эффективна. Длительное наблюдение за пациентами позволило установить, что эффективность УДХК вариабельна и во многом зависит от клинического фенотипа ПБЦ.

ПБЦ характеризуется значительной гетерогенностью по клиническому течению и прогнозу, что позволяет выделить несколько его фенотипов [8, 9]:

• фенотип I (видимо, наиболее распространенный) объединяет группу женщин среднего возраста со скудной симптоматикой или ее полным отсутствием. Эти пациентки хорошо отвечают на терапию УДХК, их жизненный прогноз рассматривается как благоприятный;
• фенотип II характеризуется слабым ответом на УДХК и неуклонной, хотя и относительно медленной прогрессией заболевания до собственно билиарного цирроза;
• фенотип III включает небольшую когорту, отличающуюся малоизмененными биохимическими показателями и неяркой клинической картиной, но на седьмом-восьмом десятилетии жизни демонстрирующими прогрессирование портальной гипертензии и печеночной недостаточности;
• фенотип IV похож на предыдущий, но у пациенток старческого возраста цирротическая стадия ПБЦ диагностируется случайно и характеризуется минимальной симптоматикой;
• фенотип V редко встречается у молодых женщин, его достаточно сложно дифференцировать с генетически обусловленными синдромами прогрессирующего внутрипеченочного холестаза вследствие быстро прогрессирующей дуктопении и абсолютной резистентности к лечению.

Выделение обозначенных фенотипов не всегда применимо в широкой клинической практике, но важно для оценки прогноза и выбора оптимальной лечебной тактики, в том числе включения в протоколы исследований новых лекарственных препаратов.

Поскольку многолетнее применение УДХК остается основным методом терапии ПБЦ и от ответа на нее во многом зависит жизненный прогноз пациента, были разработаны алгоритмы оценки эффективности терапии. Так, согласно критериям клиники Мейо в качестве показателя успешного лечения рассматривается уменьшение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) ниже двукратного верхнего лимита нормы (ВЛН). Французские критерии определяют в качестве целевых значений ЩФ < 3 ВЛН, аспартатаминотрансферазы < 2 ВЛН и билирубина < 17,1 мкмоль/л. Испанские критерии базируются на снижении активности ЩФ более чем на 40% от исходной или до нормы. В основе Торонтских критериев 1 и 2 также лежит активность ЩФ, которая в случае успешной двухлетней терапии УДХК опускается ниже 1,67 (1) или 1,76 (2) ВЛН [4, 10].

Метаанализ 15 европейских и североамериканских исследований, объединивший около 5000 больных ПБЦ, подтвердил ключевую роль ЩФ и билирубина в качестве маркеров эффективности терапии.

Так, среди пациентов с поддерживаемым уровнем ЩФ ≤ 2 ВЛН десятилетняя выживаемость составила 84%, тогда как при значениях ЩФ ≥ 2 ВЛН – 62% (p < 0,0001). Уровень сывороточного билирубина, не превышающий ВЛН, ассоциировался с 84%-ной десятилетней выживаемостью. В то же время в случае превышения выживаемость составила лишь 41% (p < 0,0001) [11].

Предпринимаются попытки применения различных комбинаций УДХК с другими препаратами. Наиболее перспективными из них считаются будесонид, мофетила микофенолат и фибраты. Применение УДХК в сочетании с будесонидом 9 мг/сут продемонстрировало обнадеживающие результаты, в том числе в отношении гистологической динамики [12]. Преимуществом будесонида перед системными ГКС является низкая частота побочных эффектов, прежде всего остеопении. Мофетила микофенолат при длительном использовании с УДХК в отдельных исследованиях также оказался эффективным [13]. Комбинация УДХК с безафибратом (400 мг/сут) в нескольких исследованиях позволила констатировать положительную клинико-лабораторную и гистологическую динамику течения болезни [14, 15]. Y. Zhang и соавт. отмечали позитивный эффект фенофибрата, добавляемого к базисной терапии УДХК у пациентов с неполным ответом на монотерапию [16].

Низкий уровень сывороточного 25-гидроксивитамина D ассоциирован с ускоренной прогрессией ПБЦ и худшим ответом на УДХК [17]. В качестве меры, повышающей эффективность лечения, исследователи предлагают восполнение его запасов перед назначением УДХК.

Декомпенсированный ПБЦ, а также развитие резистентных к терапии осложнений служат показанием к выполнению трансплантации печени. Как и другие аутоиммунные заболевания, ПБЦ нередко рецидивирует в донорском органе. A. Bosch и соавт. представили результаты наблюдения 90 трансплантированных больных ПБЦ (86% – женщины) в среднем в течение 12 лет, которым через равные временные интервалы выполняли повторные биопсии печени. Средний срок рецидива ПБЦ в трансплантате составил шесть лет. Мультивариантный анализ показал, что единственным фактором, снижающим риск рецидива, является прием УДХК в дозе 13–15 мг/кг/сут (отношение рисков 0,31; 95%-ный доверительный интервал 0,11–0,85; p = 0,014) [18].

Аутоиммунный гепатит в сочетании с первичным билиарным циррозом

Перекрестный синдром «аутоиммунный гепатит + ПБЦ» наблюдается у 7–9% больных ПБЦ. При изначально диагностированном ПБЦ его можно заподозрить при наличии биохимических и гистологических маркеров гепатоцеллюлярного поражения (активность трансаминаз > 5 ВЛН, ступенчатые некрозы), иммунологических маркеров аутоиммунного гепатита (значительное повышение уровня гамма-глобулинов, IgG, сывороточные антитела к структурам ядра, гладкой мускулатуре, микросомам печени и почек, растворимому печеночному антигену), а также в случае резистентности к терапии УДХК. При первоначальном диагнозе аутоиммунного гепатита должны насторожить биохимические признаки холестаза (ЩФ > 3 ВЛН), гистологические признаки деструктивного или склерозирующего холангита, антитела к митохондриям в титре ≥ 1:80 и резистентность к иммуносупрессивной терапии [19].

Метаанализ семи рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) убедительно доказал необходимость как можно более раннего назначения комбинации УДХК и ГКС у больных с перекрестным синдромом «ПБЦ/аутоиммунный гепатит». УДХК назначается в стандартной дозе 13–15 мг/кг/сут вместе с преднизолоном 60 мг/сут или преднизолоном 30 мг/сут и азатиоприном 100 мг/сут. По достижении биохимической ремиссии осуществляется ступенчатая редукция доз иммуносупрессоров с сохранением дозы УДХК [20].

Первичный склерозирующий холангит

ПСХ – хроническое холестатическое заболевание, характеризующееся диффузным воспалением и фиброзом внутрипеченочных и внепеченочных желчных протоков и приводящее в конечном итоге к развитию вторичного билиарного цирроза.

Для лечения ПСХ нет ни одного терапевтического средства с доказанной эффективностью. Обнадеживающие результаты пилотных исследований средних и высоких доз УДХК были поставлены под сомнение в ходе РКИ с парными биопсиями печени. Бытует мнение, что УДХК в дозе 10–15 мг/кг/сут снижает активность ферментов цитолиза и холестаза, не влияя на выживаемость [21]. Вместе с тем E. Wunsch и соавт. установили, что отмена УДХК приводит к усилению зуда, ухудшению биохимических параметров и ускорению прогрессирования ПСХ [22]. Это сообщение вызвало оживленную дискуссию среди специалистов, в ходе которой обсуждался «ренессанс» УДХК при ПСХ [23].

Злокачественные опухоли

Накапливаются экспериментальные и клинические данные о протективном действии УДХК при колоректальном раке, в том числе при ПСХ. Экспериментально установлено, что дезоксихолевая кислота участвует в патогенезе рака толстой кишки посредством влияния на процессы пролиферации, дифференцировки и апоптоза колоноцитов. УДХК в отличие от дезоксихолевой кислоты подавляет вызванную ею активацию транскрипционного фактора NF-kappa B и активирующего протеина АР-1 [24]. Имеются также указания на снижение частоты развития колоректального рака на фоне применения УДХК у больных с воспалительными заболеваниями кишечника [21, 25].

Получены сведения о противоопухолевом эффекте УДХК и эффективности при раке иной локализации. Так, в РКИ, включавшем 102 пациента с компенсированным циррозом печени в исходе хронического гепатита С, продемонстрировано статистически значимое снижение частоты формирования гепатоцеллюлярной карциномы в течение пяти лет по сравнению с контрольной группой, причем независимо от уровня аланинаминотрансферазы (17,9 против 39,1%; р = 0,025) [26].

IgG4-ассоциированный панкреатит и холангит

IgG4-ассоциированная болезнь – недавно выделенная нозологическая форма с неизвестной этиологией, иммуноопосредованным патогенезом и мультиорганным синхронным или метахронным вовлечением различных органов и тканей в специфический воспалительный процесс, характеризующийся выраженной инфильтрацией IgG4-позитивными плазмацитами и прогрессирующим фиброзом. Наиболее характерными абдоминальными проявлениями IgG4-ассоциированной болезни являются панкреатит и холангит.

IgG4-ассоциированный панкреатит диагностируется в 4,8–5,8% всех случаев хронического панкреатита. Его распространенность составляет примерно 0,7 случая на 100 000 населения, с соотношением мужчин и женщин 2:1 – 5:1. Распространенность IgG4-ассоциированного склерозирующего холангита неизвестна. Свыше 80% пациентов – мужчины старше 50 лет [3].

Ввиду того что IgG4-ассоциированный панкреатит и холангит часто сочетаются друг с другом, их клинические проявления во многих случаях общие. Доминируют абдоминальная боль (27–50%) и механическая желтуха (30–79%). Реже в дебюте отмечается неспецифическая диспепсия (10%). Клиническую картину также формируют нарушение экзо- и эндокринной функции поджелудочной железы, похудание, астения и симптомы поражения других органов: слюнных желез, почек, легких, забрюшинного пространства и т.д.

Диагностика IgG4-ассоциированной болезни основана на сочетании лучевых методов, определения сывороточного уровня IgG4, выявления аутоантител, гистологического исследования с иммуногистохимической окраской на IgG4. К дополнительным диагностическим критериям относится ответ на терапию ГКС при условии надежного исключения злокачественной опухоли.

Основная схема лечения предусматривает применение преднизолона в дозе 40 мг/сут в течение четырех недель с последующим снижением на 5 мг в неделю до поддерживающей дозы 5 мг/сут на протяжении менее шести месяцев. Ответ на преднизолон наблюдается в 80% случаев, однако на фоне редукции дозы и после отмены у 40% больных имеет место рецидив. В качестве препаратов резерва рассматривают азатиоприн и ритуксимаб [3].

Японскими исследователями еще в начале 2000-х гг. продемонстрирован эффект от применения УДХК при IgG4-ассоциированной болезни, в частности при аутоиммунном панкреатите, протекавшем с синдромом холестаза на фоне стеноза терминального отдела холедоха и сахарного диабета, а также комбинации УДХК и преднизолона при ассоциации аутоиммунного панкреатита и ПБЦ [27, 28]. Клинический результат заключался в снижении уровня маркеров холестаза, уменьшении размеров поджелудочной железы и стабилизации течения диабета. Можно предположить доминирующую роль иммуномодулирующего эффекта УДХК, а именно подавления продукции Th₁- и Th₂-цитокинов и взаимодействия с ГКС-рецептором. Препарат назначается в стандартной дозе 12–15 мг/кг/сут. Продолжительность и оптимальный режим применения требуют уточнения.

Внутрипеченочный холестаз и другая патология беременных

Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) наблюдается в 0,1–2% случаев. Патогенез ВХБ точно не установлен, но предполагают, что избыток эндогенных половых гормонов, свойственный периоду беременности, оказывает стимулирующее влияние на процессы желчеобразования и ингибирующее влияние на желчевыделение.

ВХБ развивается, как правило, в третьем, реже во втором триместре беременности. Характерно нарастание клинической симптоматики к родам и исчезновение проявлений болезни сразу после родов или через несколько недель после них. Основное клиническое проявление ВХБ – различной степени кожный зуд, возникающий иногда за несколько недель до появления желтухи, отмечающейся у 20–25% пациенток.

Наблюдение за естественным течением ВХБ позволило установить его ассоциацию с повышенной частотой преждевременных родов, гипотрофии плода и перинатальной смертности [29]. Следовательно, ВХБ представляет собой не эпифеномен, а патологическое состояние, требующее лечения.

На основании метаанализа 11 РКИ и шести нерандомизированных исследований, включавшего в общей сложности 836 пациенток, установлено, что прием УДХК в дозе 750–1000 мг/сут способствует уменьшению зуда и улучшению биохимических показателей в 73–100% случаев. Это в свою очередь ассоциировано с улучшением прогноза для плода [30].

УДХК также продемонстрировала эффективность и безопасность в качестве средства профилактики и лечения билиарного сладжа и желчнокаменной болезни у беременных [31].

Помимо корригирующего влияния на процесс солюбилизации холестерина в желчи получены экспериментальные доказательства противовоспалительного действия УДХК [32].

Саркоидоз

Саркоидоз – системное гранулематозное заболевание неизвестной этиологии. Если ранее считалось, что саркоидное поражение печени наблюдается у меньшинства больных (10–20%), то более поздние работы указывают на обнаружение саркоидных гранулем в 50–90% случаев [33, 34]. Выявление специфических гранулем в печени само по себе не является показанием к лечению, решение о необходимости которого основывается на клинических проявлениях. Поражение печени чаще протекает бессимптомно, однако у ряда пациентов развиваются хронический холестаз, портальная гипертензия и цирроз.

В качестве препаратов первой линии рассматриваются ГКС. Кроме того, при саркоидозе с переменным успехом применялись азатиоприн, метотрексат, гидроксихлорохин, инфликсимаб. Лечение способствует редукции клинической симптоматики, улучшению биохимических показателей и уменьшению гепатомегалии, но, видимо, не влияет на прогрессирование болезни. При развитии печеночной недостаточности выполняется трансплантация печени. В то же время анализ накопленных данных литературы свидетельствует о том, что назначение УДХК в стандартных дозах может препятствовать прогрессированию поражения печени при саркоидозе. Как и в случае с другими препаратами, показанием к назначению УДХК служит клиническая манифестация заболевания [34].

Неалкогольная жировая болезнь печени

Распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) крайне высока и в общеевропейской популяции достигает 33% [35]. Помимо риска развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с НАЖБП высока вероятность манифестации сердечно-сосудистой патологии [36].

При нарастающей медико-социальной значимости возможности терапии НАЖБП не расширяются. Из лекарственных средств наибольшей доказательной базой характеризуются пиоглитазон и витамин Е. Однако эти препараты имеют ряд побочных эффектов, существенно ограничивающих их применение.

В двойном слепом РКИ V. Ratziu и соавт. наблюдали достоверную позитивную динамику биохимических показателей у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом на фоне применения УДХК в дозе 28–30 мг/кг/сут [37]. Годом позже были опубликованы результаты РКИ с парными биопсиями печени, показавшие влияние УДХК в дозе 23–28 мг/кг/сут на активность лобулярного воспаления (p = 0,011) без значимого влияния на стеатоз и фиброз [38]. Между тем в 2013 г. Z. Xiang и соавт., проанализировав результаты 12 РКИ, суммарно включавших 1160 пациентов, установили, что монотерапия УДХК при НАЖБП улучшала функции печени в пяти исследованиях и уменьшала выраженность стеатоза и фиброза в двух. Все пять исследований, в которых оценивали эффективность комбинации УДХК с другими препаратами, продемонстрировали существенное улучшение функциональных печеночных показателей. При этом в двух из них зафиксировано уменьшение стеатоза и воспаления [39].

Поликистоз печени

Поликистоз печени – генетически детерминированное заболевание, характеризующееся гиперпролиферацией холангиоцитов. Показано, что процесс формирования кист характеризуется снижением внутриклеточного уровня кальция [40]. Как правило, развитие кист печени не сопровождается клинической симптоматикой, они обнаруживаются случайно при обследовании. Однако у ряда больных могут развиваться осложнения, такие как механическая желтуха, кровотечение, разрыв кисты. При угрозе развития осложнений выполняется эндо­скопическое или хирургическое вмешательство [41]. Предотвратить или замедлить образование новых кист не представляется возможным. Вместе с тем в по­следнее время появились сообщения о результатах экспериментальных исследований на крысах с индуцированным поликистозом печени. Применение УДХК в течение пяти месяцев повышало содержание внутриклеточного кальция, снижало внутрипеченочную концентрацию желчных кислот, тормозило избыточную пролиферацию холангиоцитов и препятствовало образованию кист [40, 42].

Заключение

В медицине нередки ситуации, когда, казалось бы, всесторонне изученное лекарственное средство проявляет неизвестные до сих пор свойства, выходя за рамки привычных показаний к применению. В качестве примера можно привести ацетилсалициловую кислоту, метформин, силденафил. Результаты недавно завершившихся, а также продолжающихся исследований позволяют по-новому взглянуть на УДХК. История ее изучения продолжается.