Постковидный синдром: что скрывается в тени

Связь между ПКС, ФМ и болевыми состояниями

С декабря 2019 г., когда в китайском Ухане был обнаружен новый коронавирус – Severe Acute Respiratory Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), пандемия коронавирусной инфекции (COVID-19) распространилась по всему миру. Согласно данным некоторых авторов, за первые два года она стала причиной не менее 18 млн летальных исходов [1].

По мере накопления данных о новом заболевании стало очевидным, что его тяжесть не ограничивается проявлениями острой фазы инфицирования SARS-CoV-2. Нередки случаи длительно сохраняющихся симптомов после выздоровления. Так, некоторые пациенты, перенесшие тяжелый COVID-19, в том числе получавшие лечение в отделении интенсивной терапии, сообщали об одышке, усталости и других симптомах. Эти проявления считаются неспецифичными и связанными с остаточным воспалением, повреждением органов, последствиями длительной госпитализации или вентиляции легких [2]. Перенесшие COVID-19 в легкой и среднетяжелой форме также отмечали гетерогенные симптомы, в том числе аносмию, агевзию, распространенную мышечно-скелетную и головную боль, нейрокогнитивную дисфункцию [2–4], которые большинством исследователей рассматриваются в рамках постковидного синдрома (ПКС) [5, 6].

Согласно определению Всемирной организации здравоохранения 2021 г., ПКС представляет собой состояние, которое возникает у лиц с анамнезом вероятной или подтвержденной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, как правило в течение трех месяцев от момента дебюта заболевания и характеризуется наличием симптомов не менее двух месяцев, а также невозможностью их объяснения альтернативным диагнозом [7]. При этом может отмечаться как появление симптомов вслед за периодом выздоровления после острой инфекции COVID-19, так и их персистенция с момента первоначально перенесенной болезни. Кроме того, с течением времени возможно рецидивирование симптомов.

По мнению некоторых авторов, в настоящее время назрела необходимость создания новой системы классификационных критериев ПКС, которые можно было бы использовать для сравнительных эпидемиологических исследований и изучения биомаркеров. Так, L. Boekel и соавт. в ходе проспективного когортного исследования оценили риск развития ПКС с контролем времени до его разрешения, а также сопоставили распространенность симптомов, наблюдаемых при ПКС, у пациентов с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями и здоровых лиц с COVID-19 в анамнезе и без такового [8]. Частота развития симптоматики ПКС в группе больных оказалась выше, чем в контрольной группе, – 21 и 13% соответственно. Однако после поправки на потенциальные искажающие факторы (конфаундеры) значимых различий получено не было. Клиническая характеристика и продолжительность обратного развития симптоматики ПКС в обеих группах не различались. Примечательно, что пациенты с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями без COVID-19 в анамнезе чаще, чем здоровые лица, сообщали о стойких симптомах, которые применяются для выявления постковидного статуса в течение первых двух лет пандемии. Таковых было 21 и 11% соответственно. По мнению авторов, общность симптоматики иммуновоспалительных ревматических заболеваний и ПКС, а также отсутствие валидированных критериев последнего могут быть причиной смещения данных и нарастания частоты случаев установления постковидного статуса среди ревматологических пациентов.

Патогенез указанного выше феномена остается недостаточно ясным и требует дальнейшего изучения. Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют предположить участие аутоиммунитета, тромбовоспаления, латентной вирусной реактивации, дисбиоза и др. [9].

В некоторых исследованиях предпринимались попытки выявить объективные маркеры ПКС. Однако результаты ни одного из них не были достаточно убедительными. Не доказана также персистенция SARS-CoV-2 у пациентов с ПКС. Продолжается изучение потенциальных аутоиммунных путей патогенеза ПКС. Так, A. Bodansky и соавт. выявили спектр аутоантител, впервые образовавшихся у ранее здоровых людей после инфицирования SARS-CoV-2 и не сформировавших типичного для ПКС паттерна [10]. C. Phetsouphanh и соавт. обнаружили, что экспрессия интерферонов I и III оставалась устойчиво высокой у лиц с ПКС в течение восьми месяцев после заражения по сравнению с лицами контрольной группы [11]. Однако полученные в этом исследовании результаты следует трактовать с осторожностью, поскольку группы не были сопоставимы статистически. В другом исследовании с использованием протеомного анализа у пациентов с ПКС также был выявлен интерфероновый автограф [12]. Полученные в нем данные также требуют уточнения.

Обращает внимание сходство некоторых проявлений ПКС с проявлениями миалгического энцефаломиелита/синдрома хронической усталости (MЭ/CХУ) [2] и фибромиалгии (ФМ) [13, 14]. Гипотеза о существовании связи между ПКС и ФМ базируется на доказательствах общности механизма дисфункции центральной нервной системы, включая глиальную активацию [15] и центральную сенсибилизацию [16].

Фибромиалгия широко распространена в общей популяции (до 6,6%), при этом чаще встречается у женщин (от 2:1 до 30:1 в зависимости от используемых диагностических критериев) [17].

Патогенез ФМ до конца не изучен. Считается, что в его основе лежит взаимодействие таких факторов, как генетическая предрасположенность, стресс и воспалительный процесс, в результате чего нарушается восприятие боли вследствие центральной сенсибилизации и происходят нейроморфологические изменения (ноципластическая боль) [13]. Ноципластическая (дисфункциональная) боль – боль, возникающая в отсутствие активации ноцицепторов и видимого органического повреждения, в том числе со стороны нервной системы. Концепция и термин были официально добавлены в таксономию Международной ассоциации по изучению боли по рекомендации целевой группы в 2017 г. Причины ноципластической боли пока изучаются. Предполагается, что это дисфункция центральной нервной системы, при которой обработка болевых сигналов стала искаженной или повышенной.

Главное отличие дисфункционального типа боли от ноцицептивной и нейропатической в том, что при традиционном обследовании не удается выявить причину боли или органические заболевания, которые могли бы объяснить ее происхождение. Ее диагностируют по клиническим особенностям и отсутствию реакции на обычные анальгетики. Боль ощущается в нескольких частях тела и часто является широко распространенной и интенсивной. Возможно ее сочетание с ощущением усталости и проблемами с памятью, настроением и сном, что наблюдается при ПКС. Она может возникать при таких состояниях, как головная боль напряжения (ГБН) или фибромиалгия, сочетаться с другими категориями боли, например с хронической болью в спине [4, 18–20].

Большинство исследователей относят ФМ и MЭ/CХУ к хроническим болевым синдромам перекрытия (ХБСП), которые включают в себя распространенные болевые состояния, такие как ГБН, синдром раздраженного кишечника, боль в спине, синдром болевой дисфункции височно-нижнечелюстного сустава, вульводиния и интерстициальный цистит, или мочепузырный болевой синдром (МБС) [21]. В основе клинических проявлений ХБСП лежит ноципластическая боль, нередко сочетающаяся с ноцицептивными болевыми состояниями, при которых боль возникает в результате воспалительных изменений и которые преобладают при аутоиммунных заболеваниях. Действительно, более чем у трети пациентов с аутоиммунными заболеваниями отмечается ФМ или центральная сенсибилизация. Факторы риска включают женский пол, низкий социально-экономический статус, дефицит сна, недостаточную физическую активность и курение и соответствуют установленным факторам риска развития ПКС [22, 23]. В исследованиях болевого синдрома, развившегося как вследствие COVID-19, так и вследствие других респираторных заболеваний, показано, что после выздоровления у пациентов с ХБСП с большей вероятностью отмечалось появление или усугубление болевой симптоматики, которую соотносили с перенесенной инфекцией [24–26]. J.D. Clauw и соавт. высказали предположение, что ПКС – гетерогенное заболевание с несколькими клиническими эндотипами. Следовательно, ПКС, ФМ, а также другие формы ХБСП целесообразно рассматривать как сеть взаимосвязанных расстройств с общим патогенетическим механизмом (рисунок) [14].

Согласно данным нашего исследования, у больных ревматоидным артритом без ФМ в анамнезе наиболее частыми проявлениями ПКС были слабость, снижение внимания, нарушения сна, усиление боли в суставах (63,6%), повышенная утомляемость, ухудшение памяти (54,5%), которые также характерны для ФМ [27].

A.C. Wong и соавт. установили, что для ПКС характерно снижение уровня серотонина в плазме крови, вызванное интерфероном I, и что эта аномалия может наблюдаться после любой вирусной инфекции [28].

Известно, что снижение уровня серотонина в плазме крови играет ключевую роль в развитии депрессивных расстройств, которые часто ассоциируются с ФМ [29].

Роль психологических факторов в этих ноципластических состояниях спорна. Ранние исследования в этом направлении базировались на том, что у большинства пациентов с ноципластической болью будет выявлена та или иная форма стресса. Позднее было доказано, что улучшение психологического статуса у лиц с хроническим болевым синдромом и депрессивными расстройствами коррелировало с успешным лечением болевого синдрома [30, 31]. Полученные данные свидетельствуют о наличии выраженной двунаправленной связи.

Подтверждением патогенетического сходства некоторых форм ПКС и ФМ стали результаты исследования CONSTANCE, проведенного во Франции в общей популяции после первой волны COVID-19 [32]. В ходе исследования были проанализированы результаты опроса более 26 тыс. респондентов о том, перенесли ли они COVID-19 и имеют ли у них место постоянные симптомы ПКС. Кроме того, всем опрошенным был проведен серологический тест на наличие антител к SARS-CoV-2 для подтверждения иммунологического статуса с целью верификации анамнестических данных. Показано, что все симптомы ПКС, за исключением аносмии, ассоциировались с положительными ожиданиями респондентов в отношении перенесенного COVID-19, но не с серологическим статусом. Был сделан вывод, что основной причиной высокой частоты ПКС в период первой волны COVID-19, скорее всего, был социальный стресс, а не последствия инфекции.

На крупной норвежской когорте, включавшей более 200 тыс. обследованных, установлено, что сопутствующие психологические отклонения были наиболее важным предиктором ПКС (относительный риск 2,12 при 95%-ном доверительном интервале 1,84–2,44). Следовательно, развитию ПКС в значительной степени могут благоприятствовать ранее существовавшие психологические факторы [33].

В исследовании, проведенном в Страсбурге, показано, что при одном и том же штамме вируса частота возникновения ПКС после первой волны COVID-19 была почти в два раза выше, чем после второй волны [34]. По мнению исследователей, полученные результаты можно объяснить гораздо менее значительным влиянием социального стресса во время второй волны COVID-19.

Случаи развития ПКС значительно реже выявлялись после волн заболеваемости, вызванных штаммом «Омикрон», то есть спустя два года после начала пандемии COVID-19 [5]. Это означает, что влияние разных штаммов вируса на формирование ПКС может быть различным.

Несмотря на прогресс в терапии ревматических заболеваний, эффективная коррекция воспалительного процесса не всегда позволяет добиться полной реабилитации пациента. Утомляемость, болевой синдром различной локализации, нарушения сна и когнитивных функций нередко сохраняются на фоне удовлетворительного контроля воспалительной активности болезни.

Клинические и терапевтические аспекты ФМ и других тесно связанных с ней хронических болевых состояний достаточно широко изучены и могут служить моделями для поиска новых подходов к терапии ПКС. Наиболее эффективными при этих ноципластических болевых состояниях признаны различные виды когнитивно-поведенческой терапии, в том числе медитация, йога, тай-чи, а также иглоукалывание/акупрессура [35]. При указанных расстройствах болевой синдром, как правило, плохо поддается лечению нестероидными противовоспалительными препаратами. Эффективными могут быть трициклические антидепрессанты, габапентиноиды и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, точкой приложения которых является центральная нервная система. X. Mariette высказал предположение, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, недостаточная эффективность которых была доказана при остром течении COVID-19 [36], могут оказывать протективное воздействие в отношении ФМ-подобных проявлений ПКС [37].

Для лечения пациентов с ПКС обоснован мультидисциплинарный подход с привлечением психологов, психиатров, реабилитологов.

Таким образом, если рассматривать ПКС как ноципластический болевой синдром, то для его лечения можно применять весь арсенал как медикаментозных, так и немедикаментозных методов, используемых для коррекции фибромиалгии.

Понимание природы стрессового фактора, в роли которого у больных ПКС выступает инфекция, вызванная SARS-CoV-2, способно улучшить прогноз этого состояния [38].

Необходимы дальнейшие исследования патогенетических механизмов ХБСП-подобных вариантов ПКС, а также совершенствование уже существующих и поиск новых методов лечения.  

Заявление о конфликте интересов
Статья подготовлена в рамках научно-исследовательской работы ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», № государственного задания 1021051503137-7.
Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов отсутствует.