Предиабет – актуальная медико-социальная проблема современности

Рис. 1. Ожирение и его клинические последствия

Рис. 2. Риск развития СД 2 типа в зависимости от наличия избыточной массы тела в разные возрастные периоды (детский, подростковый, юношеский)

Таблица 1. Патофизиология предиабетических нарушений углеводного обмена

Таблица 2. Частота обследования для скрининга нарушений углеводного обмена

Таблица 3. Диагностические критерии сахарного диабета и других нарушений гликемии

Рис. 3. Фенотипические различия НТГ и НГН

Рис. 4. Заболеваемость СД 2 типа на фоне разных вмешательств в исследованиях DPP и DPPOS

Таблица 4. Исследования эффективности разных вмешательств в отношении профилактики развития СД 2 типа

Рис. 5. Молекулярные механизмы действия метформина

Рис. 6. Влияние метформина на сигнальный путь глюкагона

Нарушения углеводного обмена, спектр которых включает нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ), нарушение гликемии натощак (НГН) или их сочетание, сахарный диабет (СД) 2 типа, привлекают все больше внимания клиницистов.

Любое из ранних нарушений гликемии обозначают термином «предиабет».

Число лиц с ранними нарушениями значительно превышает число больных СД 2 типа [1]. Ежегодно у 4–9% пациентов НТГ переходит в СД 2 типа [2]. Примерно у 25% лиц с предиабетом в течение трех – пяти лет, а у 70% – в течение жизни разовьется СД 2 типа [3, 4]. Результаты исследования NATION продемонстрировали, что почти у одной пятой населения России имеет место предиабет (19,3% участников (5128/26 620; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 18,8–19,7%)) [5]. Высокая распространенность предиабета в России создает предпосылки для дальнейшего роста заболеваемости СД 2 типа и сердечно-сосудистой патологией. Необходимо отметить, что вклад предиабета в развитие сердечно-сосудистых заболеваний пока остается недооцененным.

Предиабет повышает риск развития многих патологий, ассоциированных с хронической гипергликемией, таких как диабетическая ретинопатия, нейропатия, нефропатия и макрососудистые осложнения. Роль гипергликемии в инициировании повреждения сосудистой стенки и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний имеет обширную доказательную базу [6–8]. В частности, анализ результатов 53 проспективных когортных исследований (n = 1 611 339, медиана наблюдения – 9,5 года) выявил, что предиабет связан со значимым возрастанием риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в целом (отношение шансов (ОШ) 1,13–1,30), ишемической болезни сердца (ОШ 1,10–1,20), инсульта (ОШ 1,06–1,20) и общей смертности (ОШ 1,13–1,32) по сравнению с нормогликемией [6]. В исследовании MESA десятилетний период наблюдения за 6000 участниками показал, что предиабет сопровождается трехкратным увеличением риска развития инфаркта миокарда по сравнению с нормогликемией [8].

К сожалению, 90% лиц с предиабетом не знают о наличии у себя патологии.

В настоящее время установлены как модифицируемые, так и немодифицируемые факторы риска развития предиабета и СД 2 типа [9]:

• возраст ≥ 45 лет;
• избыточная масса тела и ожирение (индекс массы тела (ИМТ) ≥ 25 кг/м²);
• отягощенный семейный анамнез – родители или сибсы с СД 2 типа;
• привычно низкая физическая активность;
• НГН или НТГ в анамнезе;
• гестационный СД или рождение крупного плода в анамнезе;
• артериальная гипертензия (≥ 140/90 мм рт. ст. или медикаментозная антигипертензивная терапия);
• уровень холестерина липопротеинов высокой плотности ≤ 0,9 ммоль/л и/или уровень триглицеридов ≥ 2,82 ммоль/л;
• синдром поликистозных яичников;
• наличие сердечно-сосудистых заболеваний.

Ключевым фактором риска нарушений углеводного обмена является избыточная масса тела или ожирение, особенно в случае отложения жира в висцеральных депо, которые также ассоциируются с артериальной гипертензией, дислипидемией, сердечно-сосудистыми заболеваниями и др. (рис. 1) [10]. Считается, что эпидемический рост заболеваемости СД 2 типа за последние десятилетия связан с повсеместным увеличением доли населения с избыточным весом или ожирением. Согласно результатам исследования NATION, количество участников с предиабетом и СД 2 типа увеличивалось по мере повышения ИМТ [5]. В частности, в группе лиц с ИМТ < 25 кг/м² распространенность СД 2 типа и предиабета составила 1,1 и 7,4% соответственно, в группе лиц с ИМТ ≥ 25 и < 30 кг/м² (с избыточной массой тела) – 3,9 и 18,6%, в группе лиц с ИМТ ≥ 30 кг/м² (с ожирением) – 12,0 и 33,1% [5]. Гендерные различия в отношении распространенности нарушений углеводного обмена отсутствовали [5].

К сожалению, появляется все больше данных о резком увеличении встречаемости избыточного веса или ожирения среди подростков [11]. Так, согласно результатам когортного исследования с включением 62 565 лиц детского, подросткового и юношеского возраста, среди которых у 10,7% был диагностирован СД 2 типа (в течение 1 969 165 человеко-лет наблюдения), повышенный ИМТ был связан с более высоким риском развития СД 2 типа во взрослой жизни [12]. Имевшие избыточный вес в пубертатно-юношеском периоде чаще в будущем заболевали СД 2 типа (рис. 2). При этом избыточная масса тела в период полового созревания и юношества была связана с более высоким риском развития СД 2 типа, чем таковая в юношеском возрасте.

По мере накопления жира не только увеличиваются размер и количество адипоцитов, но и изменяется их функциональная активность. Нарушение адипогенеза приводит к тому, что гипертрофированные жировые клетки в избытке секретируют адипоцитокины, включая фактор некроза опухолей α (ФНО-α), интерлейкины (ИЛ) 6 и 8, моноцитарный хемоаттрактантный протеин 1, С-реактивный белок, воздействующие на различные метаболические и гемодинамические процессы, в частности на метаболизм глюкозы, чувствительность тканей к инсулину, системное воспаление, эндотелиальную функцию [13]. При избытке жировой ткани секреция адипоцитокинов, повышающих чувствительность тканей к инсулину, например адипонектина и оментина, снижается. В то же время секреция адипокинов, способствующих возникновению инсулинорезистентности (ИР), повышается. Речь, в частности, идет о резистине и вистафине. Выраженность ИР возрастает параллельно с накоплением жировой массы [14].

Инструментальные исследования, такие как компьютерная и магнитно-резонансная томография, позволили более детально изучить топографию жировой ткани. В настоящее время выделяют подкожную жировую ткань и висцеральную жировую ткань (ВЖТ). Последняя расположена вокруг внутренних органов, и ее количество увеличивается с возрастом не только абсолютно, но и относительно [15, 16]. Анатомо-топографические и метаболические особенности ВЖТ по сравнению с подкожной жировой тканью признаны определяющими в развитии ИР. Так, ВЖТ лучше иннервирована, имеет большее количество адипоцитов на единицу массы, более широкую сеть капилляров, обильную иннервацию и непосредственное сообщение с портальной системой [15–17]. Важно отметить, что многие адипоцитокины, экспрессия которых более всего выражена в адипоцитах ВЖТ, играют существенную роль в формировании ИР и ее различных проявлений.

Увеличение объема висцеральных адипоцитов приводит к изменению конформации молекулы инсулинового рецептора, нарушению процессов связывания рецептора с инсулином, а также передачи сигнала от рецептора инсулина к мишеням инсулина во внутриклеточных инсулинозависимых сигнальных каскадах по механизму отрицательной обратной связи [18–20]. При нарушенном адипогенезе большинство секретируемых адипоцитокинов ухудшают чувствительность тканей к инсулину путем активации таких киназ, как NF-κB (nuclear factor κ-light-chain-enhancer activated B cells), IKK (inhibitor κB kinase) и JNK (c-jun N-terminal kinase) [21]. Указанные киназы используют субстрат инсулинового рецептора как один из субстратов. Они фосфорилируют его по нескольким сериновым остаткам, переводя в неактивное состояние и таким образом прерывая передачу сигнала по инсулиновому каскаду. Наряду с цитокинами провоспалительным воздействием также обладают свободные жирные кислоты (СЖК), уровень которых значительно возрастает при висцеральном ожирении [14]. СЖК запускают тот же воспалительный каскад с участием NF-κB, IKK и JNK. Провоспалительные цитокины, продуцируемые жировой тканью, и СЖК цитотоксичны для β-клеток поджелудочной железы.

Существует тесная связь между хроническим метавоспалением жировой ткани и нарушением чувствительности к инсулину [21, 22]. На фоне нарушенного адипогенеза происходит активное накопление макрофагов вследствие рекрутирования из сосудистого русла (макрофаги-рекруты) в жировую ткань [13, 23]. При ожирении изменяются фенотипические и функциональные характеристики макрофагов. Гипертрофия адипоцитов в сочетании со снижением васкуляризации жировой ткани вследствие несовершенного ангиогенеза вызывает гипоксию. В результате происходит гибель жировых клеток путем апоптоза и ишемического некроза. В ответ на этот процесс жировая ткань инфильтрируется активированными макрофагами-рекрутами (M1-фенотип), образующими короноподобные структуры вокруг погибших адипоцитов [13]. По мере прогрессирования ожирения происходит поляризация макрофагов в сторону преобладания провоспалительного М1-фенотипа (классически активированные), которые экспрессируют CD11c и вырабатывают провоспалительные цитокины ИЛ-6, ИЛ-1β, ФНО-α и др., что способствует активации локального и системного воспаления, нарушению сигнальных путей инсулина, особенно в ВЖТ [22, 24]. При этом продукция адипонектина, способствующего поляризации макрофагов в М2-направлении (антивоспалительный фенотип), при накоплении жира уменьшается.

Патофизиология нарушенной толерантности к глюкозе и нарушения гликемии натощак

Как уже подчеркивалось ранее, сопутствующие ИР ранние нарушения углеводного обмена, а именно НГН и НТГ, было предложено обозначить термином «предиабет», чтобы подчеркнуть высокий риск развития СД 2 типа в будущем у такой категории пациентов.

Риск перехода НТГ и НГН в СД 2 типа можно предотвратить с помощью модификации образа жизни и медикаментозной терапии, именно поэтому крайне необходима своевременная диагностика ранних нарушений углеводного обмена [25–27].

Предиабет – метаболическое состояние, достаточно разнородное как по патогенезу, так и по прогнозу.

Предиабетические нарушения обусловлены количественным и/или качественным дефицитом инсулина на фоне нарушения действия инсулина в основных органах-мишенях [27]. Нарушение чувствительности тканей к инсулину – ключевой дефект при нарушении метаболизма глюкозы [28]. Переход от нормальной толерантности к глюкозе к нарушенной сопровождается повышением из-за нарастания ИР как базального, так и стимулированного глюкозой уровня инсулина, которого со временем становится недостаточно для поддержания нормальной утилизации глюкозы тканями [26, 29]. Нарушение адаптации островкового аппарата поджелудочной железы к повышенной потребности в инсулине проявляется НГН и НТГ [25]. Метаболические изменения на стадии НГН и НТГ представлены в табл. 1 [30].

В целом для лиц с НГН характерна резистентность к инсулину. При НТГ может наблюдаться более выраженный дефект β-клеток (рис. 3). Оба этих состояния различаются не только степенью, но и уровнем ИР. Так, лицам с изолированной НГН свойственна ИР печени, лицам с изолированной НТГ – нормальная или незначительно сниженная чувствительность к инсулину со стороны печени на фоне более выраженной ИР мышечной ткани [31–33]. Утрата β-клетками способности к адекватной секреции инсулина в ответ на ИР (дефицит ранней фазы секреции инсулина) при наличии определенных генетических факторов и других метаболических нарушений, в частности избытка СЖК и воспаления, приводит к развитию СД 2 типа [25, 33]. По мнению M. Hanefeld, одного из ведущих исследователей ИР и метаболического синдрома, НТГ и НГН примерно равнозначны в отношении риска развития СД 2 типа [32]. В то же время накапливается все больше данных о том, что НТГ в отличие от НГН обладает большей прогностической значимостью в отношении развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов [34].

В последние годы активно обсуждается роль энтероинсулярной оси в поддержании гомеостаза глюкозы [34, 35]. Снижение эффектов инкретинов инициируется еще на стадии предиабета. Так, в исследованиях, проведенных у пациентов с впервые выявленными нарушениями углеводного обмена (НТГ и СД 2 типа), отмечено уменьшение концентрации глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) по сравнению с лицами контрольной группы. Однако при предиабете ее снижение было менее выраженным, чем при СД 2 типа [36, 37]. Описанное изменение может быть обусловлено нарушением секреции ГПП-1, ускоренным метаболизмом или нечувствительностью рецепторов-мишеней к инкретинам. Данный вопрос требует дальнейшего изучения и анализа. Полагают, что изменение бактериальных кишечных пропорций может приводить к развитию резистентности к ГПП-1 [38, 39].

Рекомендации по скринингу

У лиц с высоким риском развития нарушений углеводного обмена может быть выполнен любой из следующих скрининговых тестов:

• определение глюкозы плазмы натощак;
• проведение перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ);
• определение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c).

Частота обследования для скрининга нарушений углеводного обмена представлена в табл. 2 [40].

Диагностические критерии СД и других нарушений гликемии представлены в табл. 3 [40].

Для диагностики нарушений углеводного обмена и СД 2 типа одобрено определение уровня HbA1c – интегрального показателя, который отражает средний уровень гликемии за предшествующие два-три месяца. Согласно рекомендациям экспертов Всемирной организации здравоохранения, уровень HbA1c от 6,0 до 6,4% не позволяет поставить какой-либо диагноз, но не исключает возможности диагностики диабета по уровню глюкозы в крови.

Согласно действующим российским клиническим рекомендациям, диагноз «предиабет» устанавливается на основании обнаружения НГН и/или НТГ [40]. Следует отметить, что при уровне HbA1c 6,0–6,4% целесообразно последующее проведение ПГТТ либо определение глюкозы плазмы натощак. Тем не менее данные показатели позволяют стратифицировать пациентов в группу наибольшего риска развития СД 2 типа. Для состояний, при которых имеет место изменение или нарушение скорости обновления эритроцитов, диагностика нарушений углеводного обмена должна проводиться с использованием критериев определения гликемии [40]. В данном случае речь идет о втором и третьем триместрах беременности, послеродовом периоде, дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, ВИЧ, гемодиализе, недавней кровопотере, переливании крови, терапии эритропоэтином, гемолитической или железодефицитной анемии.

Накапливается все больше доказательств высокой прогностической ценности HbA1c в определении не только риска прогрессирования предиабета в СД 2 типа, но и риска сердечно-сосудистых исходов [7, 8]. В этом отношении вызывает интерес метаанализ 16 исследований с участием 44 203 пациентов и средним периодом наблюдения 5,5 (2,8–12,0) года. При рассмотрении долго­срочного риска развития СД 2 типа установлена прямая связь с уровнем HbА1c. Так, пятилетний риск развития СД 2  типа оказался максимальным (25–50%) в диапазоне значений HbА1c от 6,0 до 6,5% [41].

Основные принципы профилактики развития сахарного диабета 2 типа

Особого внимания заслуживает активное выявление групп риска развития СД 2 типа и осуществление немедикаментозных и медикаментозных вмешательств.

Основой лечения НТГ и/или НГН и профилактики СД 2 типа является модификация образа жизни посредством диетотерапии и дозированной физической нагрузки [41–43].

При выборе цели по снижению массы тела в долгосрочной перспективе необходимо учитывать ассоциированные с предиабетом состояния (метаболический синдром, дислипидемию, артериальную гипертензию, неалкогольную жировую болезнь печени, синдром поликистозных яичников, ночное апноэ). Ожидаемое снижение массы тела составляет 5–15% и более в зависимости от сопутствующей патологии. Таковое достигается за счет соблюдения умеренного гипокалорийного питания с преимущественным ограничением потребления легкоусвояемых (простых) углеводов и насыщенных жиров, а также за счет регулярной физической активности умеренной интенсивности [43].

Согласно российским алгоритмам специализированной помощи пациентам с СД, им показана регулярная физическая активность длительностью не менее 30 минут в день в большинство дней недели, или не менее 150 минут в неделю. Физическая нагрузка подбирается индивидуально с учетом возраста больного, исходной физической формы, наличия сопутствующих патологий и переносимости [40].

Существующие рекомендации по профилактике развития СД 2 типа основываются на данных клинических исследований. Неоспоримую ценность представляют результаты исследования DPP и исследования DPPOS, являющегося продолжением исследования DPP [44, 45]. В частности, получены убедительные данные о том, что интенсивное изменение образа жизни эффективно в отношении снижения прогрессирования НТГ в СД 2 типа независимо от уменьшения массы тела. Напомним, что поведенческие вмешательства в рамках этого исследования подразумевали проведение индивидуальных учебных занятий (в последующем – ежемесячные индивидуальные или групповые занятия), соблюдение низкокалорийной диеты с ограничением жиров и выполнение физических упражнений в течение хотя бы 150 минут в неделю.

В конце трехлетнего периода наблюдения за участниками исследования DPP у рандомизированных в группу интенсивного изменения образа жизни вероятность развития СД 2 типа оказалась на 58% меньше, чем в группе плацебо (рис. 4). Об устойчивости полученных результатов свидетельствовало то, что спустя 15 лет степень достигнутого улучшения составляла 30%. В исследовании DPP применение метформина по сравнению с использованием плацебо способствовало снижению риска развития СД 2 типа на 31%. Однако эффективность немедикаментозных вмешательств превзошла влияние метформина в отношении профилактики СД 2 типа.

Несмотря на доказанную пользу модификации образа жизни, его значимой проблемой является недостаточная приверженность пациентов как к соблюдению диеты, так и к выполнению физических упражнений на длительной регулярной основе. Именно поэтому ведение пациентов с предиабетом предполагает присоединение к коррекции питания и физической активности фармакотерапии. Наряду с метформином в арсенал клиницистов входят ингибиторы α-глюкозидазы, тиазолидиндионы, орлистат, которые доказали свою эффективность в снижении риска развития СД 2 типа в долгосрочных клинических исследованиях (табл. 4) [46, 47].

В большинстве опубликованных клинических рекомендаций метформин (препарат Сиофор) занимает лидирующую позицию среди медикаментозных средств при предиабете. Его назначают с целью профилактики развития СД 2 типа при неэффективности мероприятий по изменению образа жизни [40, 42, 46].

Общепринятый механизм действия метформина включает снижение продукции глюкозы печенью, увеличение чувствительности периферических тканей к инсулину, утилизации глюкозы периферическими тканями, уменьшение окисления жирных кислот и всасывание углеводов в кишечнике. Целенаправленное воздействие на ИР позволяет улучшить тканевую чувствительность к инсулину [47].

Важно, что механизм действия метформина не связан со стимуляцией выработки инсулина β-клетками поджелудочной железы. Это результат влияния препарата на чувствительность к инсулину на уровне печени, мышечной и жировой тканей при преобладающем эффекте на гепатическую продукцию глюкозы. Молекулярной мишенью метформина является аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа (АМФК) – ключевой фермент клеточного метаболизма и энергетического баланса [48]. Считается, что ингибирование продукции глюкозы в печени может быть опосредовано подавлением дыхательного комплекса I митохондрий, повышением уровня 5'-аденозинмонофосфата (АМФ) и активацией АМФК, что способствует восстановлению энергетического гомеостаза, угнетению глюконеогенеза в печени, повышению чувствительности к инсулину с одновременным улучшением утилизации глюкозы на периферии (рис. 5) [31, 49, 50].

Супрессия митохондриального дыхательного комплекса I метформином подавляет глюконеогенез и за счет угнетения передачи сигналов глюкагона вследствие инактивации аденилатциклазы (рис. 6) [32, 50]. Применение метформина сопровождается уменьшением экспрессии гена, индуцирующего образование глюкозы из неуглеводных соединений, путем фосфорилирования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ, cAMP) – коактиватора транскрипционного фактора CREB-протеина (cAMP response element-binding protein), а также подавления поступления субстратов глюконеогенеза в печень и активности ключевых энзимов глюконеогенеза (пируваткарбоксилазы, фруктозо-1,6-бифосфатазы и глюкозо-6-фосфатазы (Г-6-Ф)) [47, 51–54].

Эффекты метформина способствуют улучшению метаболизма глюкозы и чувствительности к инсулину клеток печени, а в конечном итоге – улучшению гликемического контроля.

Важное следствие активации АМФК – снижение синтеза триглицеридов из жирных кислот, подавление митохондриального β-окисления, снижение экспрессии ФНО-α и транскрипционных факторов, ответственных за синтез холестерина из ацетил-коэнзима А, что означает уменьшение последствий липотоксичности [47, 55].

Под влиянием метформина в инсулинзависимых тканях происходит стимуляция экспрессии и активности транспортеров, увеличиваются транспортная емкость мембранных переносчиков глюкозы, их количество и транслокация из внутриклеточного пула на клеточную мембрану, активирование пострецепторных механизмов действия инсулина, в частности тирозинкиназы и фосфотирозин фосфатазы, утилизация глюкозы скелетными мышцами и жировой тканью [50, 55].

Механизмы действия метформина продолжают изучаться.

Эффекты препарата частично реализуются через желудочно-кишечный тракт – прямое воздействие на поглощение и метаболизм глюкозы, прямое или косвенное влияние на секрецию ГПП-1 и микробиом [56, 57].

Метформин замедляет скорость всасывания и повышает утилизацию глюкозы, что улучшает контроль постпрандиальной гликемии [56]. Увеличение концентрации ГПП-1, по-видимому, обусловлено активацией Wnt-сигнальных путей в L-клетках желудочно-кишечного тракта и экспрессии генов, кодирующих рецепторы ГПП-1, повышением экспрессии генов белков-предшественников – преглюкагона и проглюкагона, а также уменьшением метаболизма ГПП-1 под воздействием ингибиторов дипептидилпептидазы 4 [47]. Получены также данные, позволяющие предположить, что метформин может стимулировать секрецию ГПП-1 посредством изменения метаболизма желчных кислот. Препарат способен оказывать потенциальное воздействие на пул желчных кислот через фарнезоидный рецептор – ключевой регулятор метаболизма глюкозы и липидов [56, 57].

Метформин препятствует развитию резистентности к инсулину и, следовательно, уменьшает выраженность ее атерогенного влияния, что в совокупности с потенциальными кардиопротективными эффектами делает его привлекательной опцией у пациентов с предиабетом для уменьшения риска возникновения сердечно-сосудистых событий [58].

Несмотря на указание в клинических рекомендациях по лечению предиабета на необходимость применять эффективные профилактические вмешательства для предотвращения развития СД 2 типа, включая использование метформина, частота его назначений остается низкой [59, 60].

Для профилактики СД 2 типа у лиц с предиабетом рекомендованная доза метформина составляет 1000–1700 мг/сут, при этом ее следует разделить на два приема и принимать после или во время приема пищи [42, 46, 61]. В качестве стартовой дозы метформина обычного высвобождения рекомендована доза 850 мг/сут во время ужина в течение первой недели. Со второй недели ее увеличивают до 850 мг два раза в сутки (во время завтрака и ужина). С целью снижения риска развития нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта терапию можно начинать с дозы 500 мг/сут в течение первой недели (во время последнего приема пищи) с последующим ее увеличением до 850 мг два раза в сутки к концу первого месяца терапии. При непереносимости метформина обычного высвобождения или низкой приверженности пациента лечению по причине кратности приема (два раза в день) целесообразно назначение метформина пролонгированного действия в дозе 750 мг (по две таблетки во время ужина).

В заключение следует отметить, что предиабет – широко распространенное нарушение углеводного обмена, медико-социальная важность которого определена негативным влиянием на показатели заболеваемости СД 2 типа и сердечно-сосудистой патологией. Свое­временная диагностика, модификация образа жизни и эффективная фармакотерапия являются эффективными мерами профилактики развития СД 2 типа у лиц с НТГ и НГН.