Предикторы прогнозирования умеренной преэклампсии

Введение

Преэклампсия (ПЭ) – грозное осложнение гестации, которое ежегодно лидирует в структуре материнской и перинатальной смертности в мире, осложняя 5–7% беременностей [1, 2].

Преэклампсия и эклампсия входят в группу гипертензивной патологии вместе с гестационной артериальной гипертензией, гипертонической болезнью и хронической артериальной гипертензией. Развиваясь после 20-й недели беременности, ПЭ диагностируется по следующим критериям: гипертензия, протеинурия или полиорганная недостаточность [3].

Несмотря на некоторую положительную динамику в отношении снижения заболеваемости и смертности от ПЭ в развитых странах, общая статистика по-прежнему требует тщательного анализа и поиска потенциальных точек предикции. Особого внимания заслуживают ассоциированные с ПЭ осложнения: HELLP-синдром, преждевремнные роды, замедление роста плода [4].

Преэклампсия относится к мультифакторной патологии со сложным этиопатогенезом. Значение имеют не только иммунные и генетические нарушения, но и экологические факторы. Формируемые под воздействием этих механизмов, системный эндотелиоз и гипоперфузия в фетоплацентарном комплексе сопровождаются изменениями экспрессии ангиогенных и антиангиогенных факторов [5].

Наиболее изученными и применяемыми маркерами ПЭ являются проангиогенный фактор PIGF (плацентарный фактор роста) и соотношение антиангиогенного фактора sFlt-1 (fms-подобной тирозинкиназы-1) с PlGF. Эти показатели включены в международные программы скрининга ПЭ, в том числе в Российской Федерации, однако их применение остается достаточно ограниченным [6]. Необходимы дальнейшие поиск и изучение потенциальных патогенетических предикторов ПЭ, что позволит улучшить прогнозирование и материнские и перинатльные исходы.

Материал и методы

Исследование проводилось с 2019 по 2022 г. на базе женской консультации при Павлово-Посадской больнице. В него были включены 180 беременнных, у которых на сроке 11–13 недель определялись уровни ADAM-12 (дезинтегрина и металлопротеиназы 12) в дополнение к стандартному биохимическому скринингу.

В ходе проспективного наблюдения на основании диагностирования ПЭ были сформированы две группы. Основную группу составили 19 пациенток с умеренной ПЭ, контрольную – 38 пациенток без ПЭ, отобранные случайным методом.

Диагноз ПЭ устанвливали на основании следующих критериев: уровни систолического и диастолического артериального давления (АД) ≥ 140/90 мм рт. cт. независимо от предшествующих показателей АД, протеинурия ≥ 3 мг за 24 часа или в двух порциях мочи, полученных с шестичасовым промежутком [7]. Среди пациенток основной группы случаев поздней ПЭ не зафиксировано, поэтому модель прогнозиорования, использованная в данном исследовании, справедлива только для выявления группы риска беременных с поздней ПЭ.

Критерии включения беременных в основную группу:

• возраст старше 18 лет;
• развивающаяся одноплодная беременность без рисков хромосомных аномалий по данным первого скрининга и/или неинвазивного пренатального скрининга;
• наличие добровольного информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии исключения:

• пороки развития и хромосомные аномалии, диагностированные после 14 недель;
• многоплодная беременность;
• сопутствующая негинекологическая патология, угрожающая жизни матери;
• невозможность подписания добровольного информированного согласия или его отзыв.

Исследование включало два этапа. На первом этапе анализировали уровни бета-хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) и PAPP-А на сроке 11–13 недель, а также уровень ADAM-12 методом иммуноферментного анализа. На втором этапе проводилось проспективное наблюдение. Алгоритм обследования беременных соответствовал действующему на тот момент приказу Минздрава России от 1 ноября 2012 г. № 572Н «Порядок оказания медицинской помощи по профилю „акушерство и гинекология“ (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)».

Оценивали данные анамнеза, обьективного обследования, клинико-лабораторные показатели и результаты инструментального обследования.

На основании полученных данных анализировали общее состояние, течение беременности, устанавливали факт наличия ПЭ и степень ее тяжести.

Полученные данные анализировали с использованием программы StatTech v. 4.5.0. Количественные показатели оценивали с помощью критерия Шапиро – Уилка. При сравнительных расчетах использовали t-критерий Стьюдента и U-критерий Манна – Уитни. Для наиболее значимых показателей выполняли ROC-анализ с построением ROC-кривой. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05.

Данное исследование одобрено межвузовским комитетом по этике (протокол от 13 июня 2019 г. № 06-19) и выполнено с соблюдением этических норм. Каждая беременная подписала добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Результаты и обсуждение

При сопоставлении возраста, индекса массы тела (ИМТ) и среднего уровня АД в зависимости от факта последующего развития ПЭ установлены статистически значимые различия (p < 0,001, p < 0,001, p < 0,001 соответственно для каждого из перечисленных показателей). Средний возраст пациенток основной группы сoставил 29,32 ± 3,54 года, контрольной – 25,16 ± 2,65 года. Проводилась оценка веса с расчетом ИМТ при первичном осмотре. ИМТ в основной группе превышал таковой у пациенток с физиологическим течением беременности – 29,6 [25,1–32,2] и 21,4 [20,5–22,4] кг/м² соответственно. Средний уровень АД в основной группе значимо превышал таковой в контрольной группе – 93 [88–98] и 83 [82–85] мм рт. ст.

Мы провели ROC-анализ для показателя возраста наблюдаемых и получили точку отсечения, равную 28 годам, с чувствительностью 73,7% и специфичностью 81,6%.

Получено пороговое значение 23,8 по показателю ИМТ при построении ROC-кривой с чувствительностью 100% и специфичностью 94,7%.

Кроме того, был проведен ROC-анализ вероятности развития ПЭ в зависимости от среднего уровня АД. Определено среднее значение АД – 86 мм рт. ст. При его превышении ПЭ прогнозируется с чувствительностью 84,2% и специфичностью 76,3%.

Оценивали значимость анамнестических факторов при прогнозировании ПЭ. Согласно полученным данным, при сопоставлении ПЭ в анамнезе, наличия предшествующих гипертензивных расстройств, ожирения в зависимости от группы выявлены существенные различия (p = 0,038, p = 0,021, p < 0,001 соответственно). При анализе паритета, абортов в анамнезе, наличия антифосфолипидного синдрома, системной красной волчанки, заболеваний почек, фактора курения, беременности после применения вспомогательных репродуктивных технологий, эндометрита в анамнезе, инфекции мочевыводящих путей, невынашивания в анамнезе, самопроизвольного выкидыша в анамнезе в зависимости от группы достоверных различий не получено (p = 1,000, p = 1,000, p = 0,333, p = 0,333, p = 0,107, p = 1,000, p = 1,000, p = 0,103, p = 0,275, p = 1,000, p = 0,675 соответственно).

Анализ данных продемонстрировал эффективность изучения уровней дезинтегрина, металлопротеиназы 12 и PAPP-A на сроке 11,6–13,6 недели. Получены доказательства наличия статистически значимых отличий в основной и контрольной группах. При этом у пациенток с ПЭ концентрация ADAM-12 оказалась значимо выше. При сопоставлении уровней PAPP-A и ADAM-12 в отношении последующего развития ПЭ получены достоверные различия (p = 0,003, p < 0,001 соответственно). Однако прогнозирование по уровню ХГЧ не дает таких надежных резульатов (p = 0,339).

Для оценки возможности предикции ПЭ по уровню ADAM-12 мы провели ROC-анализ и определили точку отсечения, равную 1,600 нг/мл. При уровне дезинтегрина и металлопротеиназы 12 выше 1,600 нг/мл существует вероятность развития данного осложнения гестации с чувствительностью 84,2% и специфичностью 100%.

Заключение

У беременных старше 28 лет со средним уровнем АД > 86 мм рт. ст. и ИМТ > 23,8 кг/м² с гипертензивными расстройствами и ПЭ в анамнезе рекомендуется наряду с PAPP-A оценивать уровень ADAM-12 для прогнозирования поздней умеренной ПЭ. Данная модель расширяет возможноcти раннего выявления группы риска для своевременного проведения профилактических мероприятий. В настоящее время для этих целей рекомендуется применение ацетилсалициловой кислоты в дозе 0,15 г/сут с 12-й до 36-й недели гестации [8]. При своевременном назначении препарата снижается частота ранней и тяжелой ПЭ, а также задержки развития плода [9]. Отсутствие эффективных методов лечения ПЭ подчеркивает важность проведения профилактических мероприятий в группе риска [10].

Следует отметить, что для предикции ранней и тяжелой ПЭ, а также при многоплодной беременности используется иной подход, чем при поздней и умеренной ПЭ и одноплодной беременности.

Главное ограничение нашего исследования – небольшое количество пациенток. Использование предложенного комбинированного метода можно рекомендовать для прогнозирования поздней умеренной ПЭ и проведения профилактических мероприятий после дополнительного изучения эффективности на большей выборке c целью улучшения материнских и перинатальных исходов. 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.