Применение абемациклиба в комбинации с ингибиторами ароматазы при метастатическом гормонпозитивном HER2/neu-негативном раке молочной железы

Рис. 1. Опухоль левой молочной железы, отечная форма с положительной динамикой (А – до лечения, Б – через пять месяцев терапии)

Рис. 2. Метастазы в левых подмышечных лимфоузлах с выраженной положительной динамикой (А – до лечения, Б – через пять месяцев терапии)

Рис. 3. Метастазы в медиастинальных лимфоузлах, полный регресс (А – до лечения, Б – через пять месяцев терапии)

Введение

Метастатический рак молочной железы (мРМЖ) остается практически неизлечимым заболеванием с медианой общей выживаемости (ОВ) три года и пятилетней выживаемостью около 25% [1]. 70% всех случаев РМЖ относятся к люминальному HER2-негативному подтипу, который характеризуется наличием эстрогеновых рецепторов (ЭР+) в отсутствие гиперэкспрессии HER2 (HER2-) и высокой вероятностью ответа на гормонотерапию (ГТ). В течение многих лет основным методом лечения женщин с ЭР+ HER2- мРМЖ в пре- и постменопаузе оставалась последовательная эндокринотерапия (ЭТ) даже при наличии висцеральных метастазов (но в отсутствие висцерального криза) [2, 3].

По сравнению с химиотерапией монорежимы ГТ характеризуются значительно меньшей токсичностью и, по данным метаанализа, обеспечивают сопоставимые показатели выживаемости при несколько меньшей частоте объективного ответа (ЧОО) [4].

В подавляющем большинстве случаев опухоль демонстрирует приобретенную, а иногда и исходную гормонорезистентность, что рано или поздно приводит к неудаче лечения и прогрессированию процесса. Смена фаз клеточного цикла, равно как транскрипция и процессинг мРНК, регулируется циклин-зависимыми киназами (cyclin-dependent kinases, CDK) – большой группой белков семейства серин-треониновых киназ, действующих совместно с белками-партнерами (циклинами). Результатом их гиперэкспрессии являются эндокринонезависимая активация клеточного цикла и пролиферация клеток [5–7].

Селективное ингибирование CDK4/6 представляется эффективным направлением в терапии мРМЖ с положительным статусом гормональных рецепторов (ГР+). Кратковременное торможение CDK4/6 приводит к обратимой остановке клеточного цикла в фазе G1 с восстановлением фосфорилирования Rb-1 и полного клеточного цикла после прекращения ингибиции [8, 9].

Абемациклиб – ингибитор CDK4/6 с мощной активностью в отношении CDK4 и CDK6 при более выраженной, чем у палбоциклиба или рибоциклиба, избирательности к CDK4 [9]. Структурным основанием абемациклиба служит 2-анилин-2,4-пиримидин-[5-бензимидазол], что отличает его от палбоциклиба и рибоциклиба, основанием для молекулы которых является пиридо[2,3-d]пиримидин-7-один [9]. В отличие от остальных ингибиторов CDK4/6 абемациклиб обладает более выраженной липофильностью, активнее взаимодействует с аденозинтрифосфатом, что позволяет ему в концентрациях менее 100 нМ взаимодействовать с другими киназами, в том числе CDK9, DYRK1B, HIPK2, PIM и CaMK2δ [10].

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании III фазы MONARCH-3 оценивали эффективность и токсичность абемациклиба 150 мг два раза в сутки в комбинации с летрозолом или анастрозолом у постменопаузальных женщин с ГР+/HER2 мРМЖ в первой линии лечения. Применение абемациклиба с нестероидными ингибиторами ароматазы по сравнению с одними ингибиторами ароматазы приводило к увеличению медианы выживаемости без прогрессирования (ВБП) (28,18 и 14,76 месяца соответственно; относительный риск (ОР) 0,540; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,418–0,698; p = 0,000002) и ЧОО (49,7 против 37%; р = 0,005) в ITT-популяции [11]. Профиль токсичности абемациклиба отличается от профиля токсичности палбоциклиба и рибоциклиба: чаще наблюдаются диарея и повышенная усталость, а частота нейтропении и тромбоцитопении 3–4-й степени ниже. В исследовании MONARCH-3 отмена лечения в связи с побочными эффектами потребовалась в 20% случаев [12, 13].

Клинический случай

Женщина, 44 года, мать двоих детей. Наследственность по онкологическим заболеваниям не отя­гощена. В октябре 2019 г. появились жалобы на увеличение левой молочной железы, отек на левой руке, боль в области левой молочной железы. Пациентка обратилась к онкологу по месту жительства. При проведении маммографии выявлена первично-отечная форма рака левой молочной железы. Компьютерная томография (КТ) брюшной полости и малого таза показала гепатомегалию, кисту левого яичника. В ноябре 2019 г. пациентка была направлена в онкологический диспансер.

Данные ультразвукового исследования (УЗИ): признаки поражения лимфоузлов в левой подмышечной, подключичной, шейной и надключичной областях, опухоль левой молочной железы. Цитологически в пунктате подмышечного лимфоузла слева обнаружены комплексы аденокарциномы, в пунктате из левой молочной железы – цитологическая картина аденокарциномы, в пунктате левого шейного и надключичного лимфоузлов – структуры карциномы, гистологически в опухоли левой молочной железы – инфильтративная дольковая карцинома G2. КТ грудной клетки: картина опухоли левой молочной железы, отечная форма. Подмышечная подключичная шейная слева лимфаденопатия, медиастинальная лимфаденопатия. УЗИ малого таза подтвердило наличие кисты левого яичника. Результаты гастроскопии и колоноскопии онкопатологии не показали. Иммуногистохимическое исследование опухоли левой молочной железы на парафиновых срезах: экспрессия рецепторов эстрогена – 8 баллов (интенсивное ядерное окрашивание около 99% клеток опухоли), прогестерона – 5 баллов (интенсивное ядерное окрашивание около 10% клеток опухоли). Уровень экспрессии HER2/neu – 0. Индекс пролиферативной активности по экспрессии Ki-67 – более 20%. Мутаций в гене BRCA1 и 2 не обнаружено. Установлен диагноз: рак левой молочной железы, первично-отечная форма Т4bN3М1, IV стадия. Метастазы в медиастинальных, шейных и надключичных лимфоузлах слева. ЭР(+) ПР(+) HER2/neu(-).

На первом этапе лечения проведена операция – сальпинго-оофорэктомия двусторонняя с использованием видеоэндоскопических технологий. В ходе операции в брюшной полости канцероматоз не выявлен, висцеральная и париетальная брюшина без высыпаний, печень с единичным очагом на границе 5–6-го сегмента до 5 мм (выполнена био­псия). Гистологически – киста левого яичника, правый без особенностей, в биоптате печени очаг гиалиноза с кальцинозом, перифокально гепатоциты с дистрофическими изменениями. Клинически выраженный болевой синдром в левой молочной железе, 5 баллов по визуальной аналоговой шкале. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов – без эффекта. Назначен трамадол 5% 2 мл внутримышечно три раза в день. Состояние по ECOG – 1.

На втором этапе назначили ингибиторы CDK4 и CDK6 в составе комбинированной терапии с ингибитором ароматазы. В январе 2020 г. начата терапия первой линии – абемациклиб 150 мг внутрь два раза в день и анастрозол 1 мг/сут ежедневно в одно и то же время. Абемациклиб принимают независимо от приема пищи, примерно в одно и то же время каждый день. При возникновении рвоты или пропуске приема препарата необходимо принять следующую дозу в обычное время. Таблетку проглатывают целиком, ее не следует разжевывать, дробить или делить. Не стоит принимать поврежденные таблетки, разломанные, с трещинами или другими признаками повреждения.

С первых дней приема пациентка отмечала уменьшение болевого синдрома. С восьмого дня терапии отказалась от трамадола, принимала Кетонал по одной таблетке три раза в день. С 28-го дня лечения периодически возникала боль. При болевом синдроме пациентка принимала Кетонал. После двух с половиной месяцев терапии боль исчезла, Кетонал был отменен. Негематологические нежелательные явления: с первого по седьмой день терапии нежелательные явления отсутствовали, с восьмого дня появился жидкий стул до 6–10 раз в сутки. Пациентка принимала лоперамид по одной таблетке четыре раза в день (на фоне лоперамида частота диареи снизилась до трех раз в сутки). С 28-го дня лечения жидкий стул наблюдался до 3–5 раз в сутки. Больная принимала лоперамид по две таблетки в день (на фоне лоперамида жидкий стул один раз в сутки). Через три месяца терапии жидкого стула не отмечалось, лоперамид был отменен. Гематологические нежелательные явления: первый месяц терапии – лейкоциты 2,1–2,3, нейтрофилы 0,9–1,0, инфекции нет, терапия не назначалась; второй месяц терапии – лейкоциты 2,4–2,7, нейтрофилы 1,0–1,2, инфекции нет, терапия не назначалась; третий месяц терапии – лейкоциты 2,9–3,2, нейтрофилы 1,1–1,3, инфекции нет, терапия не назначалась. С четвертого месяца терапии нейтропения отсутствовала. Через пять месяцев лечения на контрольном обследовании КТ показала частичную регрессию опухоли по критериям RECIST 1.1. Наблюдались уменьшение размеров первичной опухоли и отека левой молочной железы (рис. 1), выраженное уменьшение метастазов в левых подмышечных лимфоузлах (рис. 2) и полный регресс метастазов в медиастинальных лимфоузлах (рис. 3).

Лечение было продолжено по прежней схеме в тех же дозах, контрольное обследование (КТ грудной клетки, брюшной полости и малого таза) проводилось каждые три месяца.

В октябре 2021 г. в плановом порядке проведен анализ на PIK3CA. Мутации не обнаружены.

На сегодняшний день пациентка жива, состояние по ECOG – 0, болевой синдром отсутствует, масса тела стабильна, продолжает прием абемациклиба и анастрозола в течение 26 месяцев, нежелательных явлений нет, качество жизни сохранено, социализирована – продолжает работать.

На контрольном обследовании сохранялась частичная регрессия опухоли по критериям RECIST 1.1. Планируется продолжить терапию до прогрессирования заболевания или появления непереносимой токсичности.

Обсуждение

Представленный клинический случай иллюстрирует потенциальный благоприятный эффект в отношении отдаленных результатов лечения при использовании абемациклиба в комбинации с ингибиторами ароматазы при метастатическом ЭР+ HER2/neu-негативном РМЖ. Пациентка продолжает получать абемациклиб и анастрозол в течение 27 месяцев. Отмечается частичная регрессия опухоли.

Актуальность поиска новых препаратов для лечения гормоночувствительного РМЖ обусловлена не только высокой распространенностью этого подтипа, но и часто обсуждаемой в последнее время проблемой гормонорезистентности. Такая резистентность может быть первичной (изначальное отсутствие чувствительности опухоли к блокаде гормональных рецепторов) и вторичной. Вторичная резистентность может реализовываться как за счет мутаций гормональных рецепторов (например, ESR1), так и за счет активации других сигнальных путей. Таким образом, на данный момент существует необходимость поиска новых мишеней, блокада которых наряду с гормонотерапией позволит улучшить результаты лечения больных гормоночувствительным РМЖ. Одним из ярких примеров успешного применения комбинации ГТ и ингибитора mTOR стал эверолимус (ингибитор mammalian target of rapamycin), который улучшил результаты лечения мРМЖ, резистентного к нестероидным ингибиторам ароматазы. Комбинация эверолимуса и экземестана по сравнению с одним экземестаном достоверно увеличивает ВБП (ОР 0,43; 95% ДИ 0,35–0,54; р < 0,001), однако эта стратегия существенно не влияет на увеличение OB [14].

Настоящим прорывом в ГТ при люминальном HER2-негативном мРМЖ стало открытие механизмов регуляции клеточного цикла с участием CDK. На сегодняшний день в мире успешно завершены клинические исследования трех препаратов – палбоциклиба, рибоциклиба, абемациклиба. Абемациклиб является единственным ингибитором CDK4/6, одобренным в настоящее время для лечения ГР+/HER2- РМЖ в непрерывном режиме в виде монотерапии или комбинации с фулвестрантом или нестероидным ингибитором ароматазы [15].

В исследование II фазы MONARCH-1 были включены 132 пациентки с рефрактерным ГР+/HER2 мРМЖ с прогрессированием заболевания после предшествующей ЭТ, получившие не менее двух линий паллиативной химиотерапии (одна-две из них проводились по поводу метастатической стадии заболевания, и по крайней мере один режим включал таксаны). Абемациклиб применяли в дозе 200 мг два раза в сутки ежедневно непрерывно до прогрессирования заболевания и/или неприемлемой токсичности. В этой группе больных, получивших ранее интенсивную терапию, отмечалась существенная активность препарата: ЧОО составила 19,7% (95% ДИ 13,3–27,5), частота контроля заболевания – 42,4%, медиана ВБП – 5,95 месяца, медиана ОВ – 22,32 месяца [16]. При назначении абемациклиба в первой и второй линиях терапии в комбинации с ЭТ результаты были лучше.

В рандомизированном исследовании III фазы MONARCH-2 с участием женщин с ГР+/HER2 мРМЖ и прогрессированием заболевания на фоне первой линии или в первые 12 месяцев после окончания (нео)адъювантной (60% популяции) ЭТ по поводу метастатического заболевания сравнивали эффективность фулвестранта, абемациклиба и плацебо. Менопаузальный статус мог быть любым, но женщинам в пре- или перименопаузе назначали агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона. В начале исследования абемациклиб назначали в дозе 200 мг два раза в сутки, но после анализа данных о безопасности доза была снижена до 150 мг два раза в сутки. При добавлении к фулвестранту абемациклиба отмечалось увеличение медианы ВБП (ОР 0,536; 95% ДИ 0,445–0,645). Медианы ВБП составили 16,9 и 9,3 месяца, трехгодичная ВБП – 29,9 и 10,1% для комбинации абемациклиба и фулвестранта и монотерапии фулвестрантом соответственно. Медиана ОВ при использовании абемациклиба/фулвестранта достигла 46,7 месяца, на фоне применения плацебо/фулвестранта – 37,3 месяца (ОР 0,757; 95% ДИ 0,606–0,945; p = 0,01). Улучшение ОВ было последовательным по всем факторам стратификации [12].

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании III фазы MONARCH-3 оценивали эффективность и токсичность абемациклиба 150 мг два раза в сутки в комбинации с летрозолом или анастрозолом у постменопаузальных женщин с ГР+ HER2- распространенным РМЖ в первой линии терапии. В случае проведения адъювантной ЭТ разрешалось включение больных в протокол при условии, что интервал без признаков заболевания превышал 12 месяцев после окончания адъювантной ЭТ. Главным целевым параметром сравнения эффективности лечения была ВБП, дополнительные параметры включали ОВ, объективный эффект, токсичность [17]. В группе лиц, получавших лечение, после медианы наблюдения примерно 39 месяцев обновленная ВБП составила 28,2 против 14,8 месяца (ОР 0,525; 95% ДИ 0,415–0,665) в группах абемациклиба и плацебо соответственно. Время до химиотерапии (ОР 0,513), время до второго прогрессирования заболевания (ОР 0,637) и продолжительность ответа (ОР 0,466) также статистически значимо увеличивались при добавлении абемациклиба к ингибиторам ароматазы. Польза от лечения наблюдалась во всех подгруппах, о чем свидетельствовала ЧОО, возросшая при добавлении абемациклиба к ингибиторам ароматазы. При этом максимальный эффект наблюдался у пациенток с метастазами в печени, прогестерон-рецептор-отрицательными опухолями, опухолями высокой степени злокачественности или интервалом без лечения менее 36 месяцев.

В исследовании MONARCH-3 при добавлении абемациклиба к ингибиторам ароматазы отмечался значительный эффект во всех подгруппах, в том числе с более плохим прогнозом [18].

Активно обсуждаемым остается вопрос о выборе оптимального «эндокринного партнера» для комбинации с ингибитором CDK4/6 (ингибиторы ароматазы или фулвестрант) в первой линии. Традиционно в качестве монотерапии ингибиторы ароматазы применяются в первой линии, а фулвестрант – во второй.

Примечательно, что исследование III фазы FALCON, в котором сравнивали анастрозол и фулвестрант у пациенток с ЭР+ HER2- мРМЖ, ранее не получавших ГТ, показало увеличение ВБП в группе фулвестранта (16,6 против 13,8 месяца; ОР 0,80; p = 0,049). Однако наибольшая польза наблюдалась у пациенток без висцеральных метастазов (медиана ВБП 22,3 против 13,8 месяца; ОР 0,59), а при их наличии преимущества фулвестранта перед анастрозолом отсутствовали [19].

Нежелательные явления при использовании абемациклиба включают диарею, повышенную усталость, нейтропению, повышение креатинина в сыворотке крови и повышение трансаминаз. Причиной роста уровня креатинина является обратимый блок тубулярной секреции креатинина вследствие подавления транспортных белков, опосредующих его секрецию из почечных канальцев в почечный фильтрат.

Согласно ретроспективному анализу данных исследования MONARCH-1, повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдалось у 98,5% пациентов, носило обратимый характер после отмены лечения и не влияло на клубочковую фильтрацию и функцию почек [20].

Более продолжительное последующее наблюдение в группе абемациклиба подтвердило, что диарея 1–2-й степени имела место в 72,8% случаев, начиналась на первом цикле у 69,1% пациенток и успешно купировалась в большинстве случаев. Нейтропения отмечалась у 43,7% пациенток, причем у 23,9% – 3–4-й степени. Если по данным промежуточного анализа у одной пациентки отмечалась фебрильная нейтропения, то ко времени окончательного анализа новых случаев подобного нежелательного явления не отмечалось. Необходимо проводить полный анализ крови до начала терапии абемациклибом и каждые две недели в течение первых двух месяцев лечения, а затем ежемесячно в течение последующих двух месяцев терапии. Приостановка приема абемациклиба или снижение дозы рекомендуется тем, у кого развивается нейтропения 3–4-й степени. При первых признаках диареи целесообразно начать принимать лоперамид и увеличить потребление жидкости. В тяжелых случаях применение абемациклиба необходимо приостановить, затем возобновить в более низкой дозе [21].

Следует отметить, что терапия абемациклибом удовлетворительно переносится и приводит к значительному увеличению ВБП и ОВ по сравнению с другими методами лечения.

Спектр нежелательных явлений в рассмотренном клиническом случае позволил сохранить качество жизни и социальный статус пациентки на протяжении всего периода лечения [22].

Заключение

Абемациклиб является представителем нового класса препаратов – ингибиторов CDK4/6. Как показали проведенные рандомизированные клинические исследования, включение абемациклиба в различные режимы гормонотерапии метастатического HER2-негативного РМЖ с экспрессией стероидных рецепторов существенно улучшает показатели выживаемости, ЧОО, его продолжительность и частоту клинической пользы. Выигрыш в отношении ВБП при добавлении абемациклиба к стандартной эндокринотерапии в первой и второй линиях отмечается во всех подгруппах, независимо от клинических характеристик, возраста, а также экспрессии молекулярных маркеров, отвечающих за развитие гормонорезистентности. В то же время нежелательные явления, связанные с приемом препарата, предсказуемы, управляемы и обратимы, что делает лечение эффективным и безопасным.