Введение
Увеличение популяции больных сахарным диабетом (СД) и хронической болезнью почек (ХБП) – одна из актуальных проблем современной медицины.
Согласно данным Международной диабетической федерации, количество взрослых (в возрасте 20–79 лет) больных СД увеличилось с 285 млн в 2009 г. до 537 млн в 2021 г. По прогнозам, к 2030 г. их будет насчитываться 643 млн, к 2045 г. – 783 млн [1]. При этом прирост заболеваемости в основном происходит за счет СД 2 типа.
СД 2 типа увеличивает риск развития ХБП в 2,6 раза, смерти из-за почечной патологии – в 3,0 раза [2, 3]. К 2035 г. ожидается увеличение популяции страдающих СД и ХБП до 177,6 млн [4].
Наличие гипотиреоза у больных СД 2 типа оказывает дополнительное отрицательное влияние на показатели углеводного и липидного обмена, инсулинорезистентность, функцию эндотелия, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и служит фактором риска формирования диабетической нефропатии (ДН) и ХБП, что требует дополнительного изучения и поиска оптимальных методов лечения.
Согласно национальным клиническим рекомендациям, основными принципами лечения ХБП при СД являются оптимизация гликемического контроля, контроля артериального давления (АД) (с обязательным назначением ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы в отсутствие противопоказаний), диетотерапия (ограничение животного белка и соли), коррекция дислипидемии, анемии, минерально-костных нарушений [5].
Достижение индивидуальной целевой гликемии считается наиболее важным аспектом лечения и профилактики прогрессирования ХБП у пациентов с СД, что убедительно доказано в крупнейших исследованиях, таких как DCCT, UKPDS, ADVANCE.
В соответствии с принципами лечения ДН и рекомендациями по персонализации выбора сахароснижающих препаратов, для снижения риска кардиоваскулярных событий и прогрессирования ХБП следует рассмотреть возможность назначения препаратов с кардио- и нефропротективным эффектами [5].
Известно, что ген рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) экспрессируется во многих органах – поджелудочной железе, головном мозге, а также в почках, где он локализуется в стенках приносящих и выносящих артериол клубочков [6].
Доказан кардиопротективный эффект агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (арГПП-1). Так, согласно данным метаанализа, арГПП-1 достоверно снижали риск основных неблагоприятных сердечных событий (Major Adverse Cardiac Events – MACE), смерти от сердечно-сосудистых причин и любых причин [7].
Нефропротективный эффект арГПП-1 обусловлен как гликемическими, так и негликемическими (плейотропными) эффектами: уменьшением альбуминурии (АУ), уровня провоспалительных цитокинов, маркеров оксидативного стресса, продукции молекул клеточной адгезии в клетках эндотелия клубочков. Снижение массы тела также приводит к уменьшению факторов риска почечной дисфункции [8].
Потенциальные механизмы нефропротективного действия арГПП-1 и ингибиторов дипептидилпептидазы 4 (иДПП-4) представлены на рис. 1 и 2 [6, 9].
Натрийуретический эффект ГПП-1 связан с ингибированием активности Na+/H+-антипортера 3 в клетках проксимальных канальцев [10, 11]. Подавление его активности сопровождается усилением натрийуреза [10].
Механизм влияния иДПП-4 на углеводный обмен обусловлен ингибированием ДПП-4, разрушающей такие инкретины, как глюкагоноподобный пептид 1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП).
Результаты метаанализов подтверждают глюкозозависимый сахароснижающий эффект препаратов, отсутствие серьезных побочных эффектов и кардиоваскулярную безопасность [7]. Установлено, что глиптины приводят к снижению уровня HbA1c в среднем на 0,4–1,0% при моно- или комбинированной терапии с другими пероральными сахароснижающими препаратами, при этом около 40% пациентов достигают целевого значения HbA1c менее 7,0% [12, 13].
Главная задача современной диабетологии – предотвращение и замедление развития поздних сосудистых осложнений СД, которые приводят к ранней инвалидизации и смерти пациентов.
В настоящее время наряду с показателями гликемии и HbA1c особое внимание уделяется вариабельности гликемии. Показано, что периодические подъемы глюкозы от 5 до 15 ммоль/л активируют свободнорадикальные процессы и ухудшают эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД) в большей степени, чем стабильная гипергликемия в пределах 10–15 ммоль/л [14–16]. Негативное влияние вариабельности гликемии сопоставимо с воздействием таких факторов, как артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия и пожилой возраст. Cредняя амплитуда колебаний гликемии (Mean Amplitude of Glycemic Excursions – MAGE) ≥ 3,4 ммоль/л была независимым предиктором развития коронарного атеросклероза [17]. В исследованиях in vitro отмечена значимая роль вариабельности гликемии в стимуляции апоптоза тубулоинтерстициальных клеток почек [18].
Доказано, что иДПП-4, глюкозозависимо влияя на постпрандиальную гипергликемию и секрецию глюкагона, а также на аппетит и замедление пассажа пищи по желудочно-кишечному тракту, уменьшают вариабельность гликемии [18, 19]. В исследовании S. Arnolds и соавт. при обследовании трех групп пациентов с СД 2 типа, получавших в комбинации с гларгином метформин, эксенатид и иДПП-4, наименьшие показатели площади под кривой (Area Under the Curve – AUC), MAGE и частоты гипогликемических состояний были в группе иДПП-4 [20].
В исследовании EXAMINE частота гипогликемий в группе монотерапии алоглиптином составила 1,5% по сравнению с 1,6% в группе плацебо. При сравнении с глипизидом отмечено преимущество алоглиптина. Так, гипогликемия была выявлена у 5,4% принимавших алоглиптин и 26,0% получавших глипизид [21].
В доклинических исследованиях показаны как кардиоваскулярные, так и нефропротективные свойства иДПП-4, связанные с гликемическими и негликемическими эффектами (рис. 3) [6].
При исследовании биоптатов почек пациентов с ДН обнаружено повышение экспрессии ДПП-4 на поверхности клеток эпителия и эндотелия в почечных клубочках и проксимальных канальцах [22–24]. Это способствует реализации ГПП-1-независимых почечных эффектов иДПП-4.
Согласно результатам экспериментальных исследований, иДПП-4 на фоне улучшения углеводного и липидного обмена способствовали снижению мочевины в крови и малонового диальдегида в тканях почек, толщины базальной мембраны клубочков, проявлений гломерулосклероза, гиалиноза клубочков и артериол, степени интерстициального фиброза [25, 26], тубулярной атрофии [27], АУ [28–30], белка подоцитов нефрина [31], фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкина 1β (ИЛ-1β), С-реактивного белка, что сопровождалось торможением апоптоза и оксидативного стресса [32, 33]. В эксперименте введение алоглиптина приводило к увеличению диуреза и экскреции натрия [34].
В клинических исследованиях иДПП-4 также продемонстрировали положительное влияние на АУ [35, 36], креатинин [37], соотношение «альбумин/креатинин мочи» [38, 39], показатели липидного спектра, HOMA-IR, С-реактивный белок, экскрецию коллагена IV с мочой (маркера клубочковой дисфункции) [25].
В исследовании ENTIRE при приеме алоглиптина наблюдалось значимое снижение уровня HbA1c в среднем на 1,1%, при этом 53% обследованных достигли HbA1c менее 7,0% [40]. При переходе с ситаглиптина в дозе 25 мг/сут на алоглиптин в дозе 50 мг/сут на фоне комбинации с блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с СД 2 типа отмечалось уменьшение АУ и маркеров оксидативного стресса. При сравнении с другими иДПП-4 снижение АУ было наиболее выраженным в группе алоглиптина [41, 42].
В исследовании H. Takeda и соавт. у пациентов с СД 2 типа через три месяца на фоне приема алоглиптина уровень HbA1c уменьшился на 0,74 ± 1,45% во всех возрастных группах. Снижение СКФ было незначительным и составило 1,5–6,5 мл/мин/1,73 м2 в течение года [43].
При изучении влияния вариабельности гликемии на формирование хронических осложнений СД установлено, что алоглиптин способствовал уменьшению стандартного отклонения с 40,4 до 27,4 мг/дл к 22-му и до 28,8 мг/дл к 28-му дню терапии [44].
В клинических исследованиях также показано положительное влияние алоглиптина на липидный обмен – значимое снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) при длительном применении [45, 46].
В свете гемодинамической теории формирования ДН и рассмотрения АГ как фактора риска развития и прогрессирования ДН и ХБП актуальными представляются результаты исследования S. Kishimoto и соавт. Так, лечение алоглиптином в течение одного года помимо значимого уменьшения уровня HbA1c сопровождалось значимым снижением систолического АД (САД) – с 137 до 120 мм рт. ст. (р < 0,01) и диастолического АД (ДАД) – с 79 до 70 мм рт. ст. (р < 0,01), а также уменьшением жесткости артерий [47].
Одной из причин развития эндотелиальной дисфункции при СД, АГ, ишемической болезни сердца, гиперлипидемии может быть нарушение в системе эндотелиальных клеток-предшественников [48]. В работах R. Negro и соавт. указано на увеличение их продукции у больных СД 2 типа при терапии алоглиптином [49] и гликлазидом [50]. Кроме того, в эксперименте алоглиптин способствовал активации аутофагии в периваскулярной жировой ткани, что приводило к улучшению ЭЗВД [51].
Безопасность алоглиптина (в том числе отсутствие побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы и почек) подтверждена в крупномасштабных исследованиях. Низкий риск гипогликемий, нейтральное влияние на вес и потенциальное улучшение функции β-клеток [52] – важные компоненты терапии иДПП-4 в реальной клинической практике. Представлены убедительные данные о том, что лечение алоглиптином не ассоциируется с повышением риска развития панкреатита или рака поджелудочной железы [48].
В настоящее время в литературе не опубликованы данные о предпочтительном применении тех или иных групп пероральных сахароснижающих препаратов у больных СД 2 типа, имеющих коморбидную патологию – сочетание СД с гипофункцией щитовидной железы. Проведено ограниченное количество исследований, посвященных связи между гормонами щитовидной железы и инкретиновой системой. При этом их результаты довольно противоречивы. Так, в эксперименте выявлено отсутствие пика ответа ГИП тиреоидэктомированных крыс при проведении перорального глюкозотолерантного теста [53].
При исследовании инкретинового эффекта S. Alemdar и соавт. обнаружили, что у пациентов с некомпенсированным гипотиреозом пики концентрации ГПП-1 и ГИП отмечаются на 90-й минуте проведения перорального глюкозотолерантного теста, у лиц без нарушения функции щитовидной железы – на 30-й минуте [54]. После достижения эутиреоидного состояния пиковые уровни ГПП-1 и ГИП также определялись через 30 минут. Авторы исследования сделали вывод о нарушении в системе инкретинового эффекта при гипотиреозе в виде снижения инкретинового ответа [54].
С учетом доказанного положительного влияния препаратов группы инкретинов на углеводный и липидный обмен, вариабельность гликемии, артериальное давление, функциональное состояние эндотелия, системное воспаление, массу тела не вызывает сомнения целесообразность их использования при лечении больных СД 2 типа с гипофункцией щитовидной железы. Кроме того, принимая во внимание потенциальные нефропротективные эффекты и возможность использования иДПП-4 при снижении СКФ, следует рассматривать возможность их назначения при любой стадии ХБП [5].
Цель исследования
Целью настоящего исследования стала оценка эффективности иДПП-4 алоглиптина у пациентов с СД 2 типа и ХБП в сочетании с первичным гипотиреозом (ПГ) в отношении коррекции углеводного и липидного обмена, артериального давления, эндотелиальной дисфункции, показателей функции почек и активности интраабдоминальной жировой ткани.
Материал и методы
Обследовано 43 больных СД 2 типа с ХБП С1–3 в сочетании с ПГ (у 22 – аутоиммунный тиреоидит, у троих – послеоперационный гипотиреоз). Средний возраст пациентов составил 55 (52; 57) лет, длительность СД – 12 (10; 14) лет, длительность гипотиреоза – 8 (7; 9) лет, индекс массы тела (ИМТ) – 32,6 (27,9; 36,0) кг/м2.
Исходно все обследуемые получали терапию производными сульфонилмочевины гликлазидом МВ в дозе 90–120 мг/сут, глимепиридом в дозе 4 мг/сут в сочетании с метформином в дозе 2000–2500 мг/сут, которая не привела к достижению индивидуальной целевой гликемии (уровень гликированного гемоглобина (НbA1c) – от 8,2 до 10,0%).
Были сформированы две группы по 25 и 18 человек, сопоставимые по возрасту, длительности СД, ИМТ, уровню НbA1c, показателям липидного профиля, АД, АУ и СКФ.
У пациентов первой группы к лечению добавлен алоглиптин в дозе 25 мг/сут, во второй группе инициирована инсулинотерапия базальным компонентом – аналогами инсулина (инсулином гларгин, инсулином детемир).
Исследованы параметры углеводного обмена (HbA1c, глюкоза крови натощак (ГКН), постпрандиальная гликемия (ППГ)), липидного обмена (общий холестерин (ОХС), ХС-ЛПНП, холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), триглицериды (ТГ)), АУ в утренней порции мочи (аппарат NycoCard Reader производства Axis-Shield, Норвегия), тиреоидные гормоны (тиреотропный гормон, свободный тироксин), инсулин с расчетом индекса инсулинорезистентности (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance – HOMA-IR) и показателя функциональной активности β-клеток (Homeostasis Model Assessment β – HOMA-β). Концентрации гормонов и цитокинов жировой ткани – ингибитора активации плазминогена 1 (PAI-1), лептина, ИЛ-6, ФНО-α определяли методом иммунофлуоресцентного анализа. СКФ рассчитывали по формуле Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) на основании уровня креатинина (CKD-EPI-creat, 2009 г.). Для суточного мониторирования артериального давления (СМАД) использовали аппарат системы «Валента» (Россия). Оценку ЭЗВД проводили по методике D. Celermajer (1999 г.) с определением прироста диаметра плечевой артерии (Δd). Оценка толщины интраабдоминального жира (ИАЖ) проводилась с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) на аппарате LOGIQ Book XP (General Electric Medical Systems, Китай).
В исследование не включали пациентов с СД 1 типа, обострением инфекций мочевыводящих путей, ХБП C4–5.
Статистический анализ результатов выполнен с использованием программы Statistica 12.0 (StatSoft Inc., США). Оценка распределения признаков (проверка нормальности) осуществлялась с помощью критерия Колмогорова – Смирнова. Описание количественных признаков представлено в виде медианы с указанием нижнего и верхнего квартилей (Me (Q25; Q75)). Межгрупповые различия независимых выборок оценивали с использованием критерия Манна – Уитни, ранговую корреляцию признаков – коэффициента Спирмена. Статистически значимыми считалиcь различия при р < 0,05.
Перед включением в исследование все пациенты добровольно подписали информированное согласие.
Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России.
Результаты
За время наблюдения (24 недели) в обеих группах отмечено улучшение параметров углеводного обмена: снижение уровня НbA1c в первой группе на 0,75% (р = 0,0765), во второй – на 1,10% (р = 0,0474). В первой группе также выявлено статистически значимое снижение ППГ, ОХС, явная тенденция к уменьшению уровня ХС-ЛПНП, снижение HOMA-IR на 1,22 и увеличение HOMA-β на 16,4 усл. ед. (рис. 4 и 5). Во второй группе наметилась тенденция к снижению ГКН (р = 0,0517), вероятно, обусловленная эффектом базального инсулина.
ИМТ достоверно не изменился. Однако в первой группе отмечена тенденция к его снижению (-1,54 кг/м2), а во второй – к увеличению (+1,96 кг/м2).
При оценке динамики толщины ИАЖ в первой группе наблюдалось значимое ее уменьшение относительно исходных показателей, а также относительно показателей второй группы. Через 24 недели во второй группе толщина ИАЖ увеличилась (рис. 6). При этом динамика подкожного жира не зафиксирована.
Через 24 недели в первой группе выявлено значимое снижение уровня лептина и PAI-1 (рис. 7).
Уровень эндотелина 1, характеризующего синтетическую функцию эндотелия, уменьшился незначимо (см. рис. 7). При этом показатель ЭЗВД на фоне терапии продемонстрировал явную тенденцию к увеличению в первой группе. При межгрупповом сравнении через 24 недели Δd в первой группе более чем в два раза был выше, чем во второй (рис. 8).
При анализе результатов СМАД явной динамики САД и ДАД через 24 недели не установлено. При этом на фоне лечения алоглиптином отмечена тенденция к снижению индекса времени САД 24 с 32,96 (3,33; 72,41) до 17,39 (0,53; 15,00) % (р = 0,5574) и повышению суточного индекса ДАД с 9,00 (2,60; 16,20) до 13,51 (5,06; 20,00) % (р = 0,2130). Через 24 недели терапии в первой группе САД 24 было на 8 мм рт. ст. ниже, суточный индекс САД – в три раза выше, суточный индекс ДАД – на 5,26% больше, чем во второй группе. Однако различия были статистически незначимые.
Медиана АУ на фоне терапии снизилась с 20,0 до 5,0 мг/л (р = 0,4111) в первой группе и возросла с 0,0 до 20,0 мг/л (р = 0,2691) во второй группе. Значимого изменения СКФ за период наблюдения в обеих группах не отмечено.
Переносимость алоглиптина была хорошей. Явных гипогликемических состояний и побочных явлений не наблюдалось.
Заключение
Применение алоглиптина в комбинированной терапии СД 2 типа у больных ХБП в сочетании с гипофункцией щитовидной железы способствует улучшению показателей углеводного обмена (с преимущественным влиянием на постпрандиальную гликемию), липидного спектра, эндотелийзависимой вазодилатации, снижению альбуминурии, массы тела, толщины интраабдоминальной жировой ткани и уровня ряда адипокинов, влияет на инсулинорезистентность и функциональную активность β-клеток. Это подтверждает целесообразность использования данного препарата при лечении больных СД 2 типа с гипофункцией щитовидной железы и ХБП на любой стадии.
Уважаемый посетитель uMEDp!
Уведомляем Вас о том, что здесь содержится информация, предназначенная исключительно для специалистов здравоохранения.
Если Вы не являетесь специалистом здравоохранения, администрация не несет ответственности за возможные отрицательные последствия, возникшие в результате самостоятельного использования Вами информации с портала без предварительной консультации с врачом.
Нажимая на кнопку «Войти», Вы подтверждаете, что являетесь врачом или студентом медицинского вуза.