Применение нестероидных противовоспалительных препаратов при остеоартрите: взгляд сквозь призму патогенеза

На сегодняшний день остеоартрит (ОА) определяется как гетерогенная группа заболеваний различной этиологии, но со сходными биологическими, морфологическими и клиническими проявлениями и исходом. В их основе лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь хряща, а также субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы и периартикулярных мышц [1].

Эпидемиология

Распространенность ОА в различных популяциях неуклонно растет. По данным эпидемиологических исследований, в настоящее время ОА – самое частое заболевание опорно-двигательного аппарата. В среднем им страдают не менее 20% населения Земли, и, по прогнозам, число заболевших будет только расти. В старшей возрастной группе (после 55 лет) рентгенологические признаки ОА наблюдаются у 50% обследованных, а после 75 лет – уже у 80% [2].

В России, по данным О.М. Фоло­меевой и Ш.Ф. Эрдеса, распространенность ОА за период с 2001 по 2005 г. увеличилась на 48%, а ежегодная заболеваемость – более чем на 20% [3]. В более позднем исследовании 2011 г. ОА обнаруживался уже у 53,8% россиян с жалобами на боли в суставах, а его распространенность во взрослой популяции составила 13% [4]. В Европе и США, где с середины XX в. заболеваемость ОА удвоилась, он также занимает лидирующие позиции по распространенности и среди причин инвалидизации населения [5, 6]. Несмотря на достигнутый прогресс в лечении заболевания, его исходом часто становится инвалидизация. В 2015 г. в Великобритании эндопротезирование крупных суставов, к которому пришлось прибегнуть в результате недостаточно успешной консервативной терапии, проведено более чем 90 тыс. пациентов с ОА [7].

Патогенез

По мере накопления знаний о патогенезе ОА заболевание перестали рассматривать только как дегенеративное поражение хряща. В настоящее время доказано, что морфологические изменения при ОА затрагивают все структуры сустава.

Последние данные убедительно свидетельствуют о том, что именно воспалительные механизмы играют основную роль в патофизиологии ОА [8]. Поэтому в зарубежной литературе, а с недавнего времени и в отечественной чаще стал использоваться термин «остеоартрит». Подтверждение роли воспалительного компонента в патогенезе заболевания получено во множестве научных работ. Морфологические исследования продемонстрировали изменения в синовиальной оболочке сустава при ОА, свойственные воспалительным артритам, – гиперплазию и инфильтрацию мононуклеарами. В ряде работ показано, что развитие заболевания сопровождается увеличением синтеза медиаторов воспаления. Присутствие синовита, даже субклинического, приводит к повышению уровня ряда ключевых провоспалительных цитокинов – интерлейкинов 1, 6, 8, 15, фактора некроза опухоли (ФНО) альфа, которые поддерживают воспаление и способствуют развитию катаболических процессов в суставном хряще и субхондральной кости [9].

По данным T. Jia и соавт., при ОА в хондроцитах человека повышается концентрация интерлейкина 1-бета, а также индуцированная интерлейкином 1-бета продукция металлопротеиназ 1, 3 и 13, оксида азота и простагландина Е2 [10]. Аналогичные данные выявлены и в экспериментальных моделях ОА [11, 12].

Известно, что при ОА происходит увеличение экспрессии ядерного фактора транскрипции NF-кB. Предполагается, что сигнальные пути, опосредованные NF-κB, запускаются при ОА продуктами повреждения тканей [13].

Помимо участия в воспалительных процессах при ОА провоспалительные медиаторы, в первую очередь интерлейкин 6 и ФНО-альфа, играют немаловажную роль в формировании хронического болевого синдрома. В частности, они задействованы в развитии периферической сенсибилизации ноцицепторов суставов, а нейропептиды снижают порог их чувствительности [12, 14, 15].

Имеются данные, указывающие на роль макрофагов в патогенезе заболевания. В нормальной синовии они являются основным типом иммунных клеток, а при ОА увеличивается число синовиальных макрофагов, продуцирующих металлопротеиназы и цитокины [16, 17]. Недавнее исследование показало, что количество активированных макрофагов в коленном суставе у пациентов с ОА коррелирует с тяжестью заболевания и его прогрессированием [18].

Исторически макрофаги принято разделять на провоспалительные и противовоспалительные в зависимости от ответа моноцитов на стимулы in vitro. Однако последние исследования выявили существенную гетерогенность синовиальных макрофагов при ОА [19]. РНК-секвенирование синовиальных макрофагов позволило разделить их на две подгруппы. При ОА с клиническими признаками воспаления в синовии преобладали так называемые активированные макрофаги, проявляющие высокую фагоцитарную способность. Количество макрофагов при данном типе ОА в отличие от «классического» ОА было достоверно выше (p < 0,01), а образцы синовиальной оболочки с высокими пропорциями макрофагов экспрессировали высокие уровни белка клеточной пролиферации Ki67.

Считается, что наличие фрагментов хрящевой ткани в суставной щели вследствие деградации хряща связано с местным воспалительным ответом и прогрессированием ОА. Для подтверждения этой гипотезы была проведена работа по совместному культивированию макрофагов и фрагментов хряща in vitro с целью изучения изменений, происходящих в макрофагах, и их роли в воспалительном процессе. Фрагменты хряща мышей изучали с использованием сканирующего электронного микроскопа и анализатора размера частиц. Оказалось, что макрофаги, культивированные с фрагментами хряща, высвобождают значительно более высокие концентрации ФНО-альфа, интерлейкина 6 и оксида азота, чем контрольные клетки. Экспрессия генов ФНО-альфа, интерлейкина 6 и металлопротеиназы 9 тоже была значительно выше в стимулированных макрофагах. Таким образом, результаты исследования подтвердили способность фрагментов хрящевой ткани запускать провоспалительную активность макрофагов [20].

В небольшом пилотном исследовании с участием пациентов с гонартрозом сообщалось о введении меченого агониста фолатных рецепторов с целью идентификации активированных макрофагов. Оценка проводилась при помощи однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. В 76% случаев обнаружили положительный сигнал в капсуле, синовиальной оболочке и субхондральной кости. Более того, присутствие активированных макрофагов в структурах коленного сустава коррелировало с рентгенологическими изменениями [18].

Некоторые факторы роста также играют немаловажную роль в развитии ОА. Например, трансформирующий фактор роста бета 1 (ТФР-бета-1) в латентной форме выделяют многие типы клеток, в том числе макрофаги. Воспалительные стимулы, активирующие макрофаги (протеазы, активные формы кислорода), стимулируют высвобождение активного фактора роста и могут привести к нерегулируемым изменениям в сигнальном пути ТФР-бета-1, который лежит в основе воспаления. В качестве доказательства приводятся результаты недавних исследований, которые показали, что ТФР-бета-1/SMAD-сигнальный каскад регулирует экспрессию циклооксигеназы 2, основного провоспалительного фермента, в различных типах клеток. В экспериментальной модели ОА у мышей гистопатологическое исследование подтвердило, что ингибирование ТФР-бета-1-сигнального пути лозартаном в течение семи месяцев приводило к уменьшению дегенерации суставного хряща височно-нижнечелюстного и коленного суставов [21].

Интересное и важное направление в изучении патогенеза ОА – установление предикторов развития заболевания. Большой интерес представляют результаты недавней работы J. Zupan и соавт., которые изучали образцы хряща и субхондральной кости лиц без клинических проявлений заболеваний суставов. Авторы планировали определить, могут ли антиоксидантные ферменты, воспалительные цитокины и факторы роста быть связаны с преостеоартритом. Экспланты тканей были фенотипированы в соответствии с градацией, принятой Международным обществом по изучению ОА, и исследованы с помощью микрокомпьютерной томографии. Кроме того, проводился скрининг образцов тканей на экспрессию маркеров воспаления методом количественной полимеразной цепной реакции. Концентрация фактора роста сосудистого эндотелия А была повышена в образцах хряща у пациентов с ранними (доклиническими) дегенеративными изменениями в хрящевой или костной ткани. Авторы предполагают, что повышенная концентрация фактора роста сосудистого эндотелия А связана с развитием ОА в будущем [22].

Еще одно пилотное исследование по определению предикторов развития ОА было проведено Y. Bai и соавт. Дизайн работы основан на изучении полиморфизма гена интерлейкина 17. Полиморфизм генов интерлейкина 17A rs2275913 и интерлейкина 17F rs763780 установлен у 594 пациентов с ОА коленного сустава и 576 здоровых добровольцев. Результаты показали, что полиморфизм в локусе гена интерлейкина 17A rs2275913 ассоциировался с риском ОА коленного сустава (после корректировки по индексу массы тела, полу, возрасту, курению и употреблению алкоголя). У лиц с генотипом rs763780 также был выше риск развития гонартроза. Уровень интерлейкина 17 в сыворотке у пациентов с ОА коленного сустава был значительно выше, чем в контрольной группе (р = 0,001) [23].

Интересно, что в последние годы некоторые авторы вернулись к первоначальной теории о взаимосвязи старения и ОА, но уже с позиций новых знаний о патогенезе заболевания. Была выдвинута гипотеза об общих механизмах старения организма и различных патологий, в частности атеросклероза, болезни Альцгеймера, сахарного диабета второго типа, остеопороза и ОА. Предполагается, что все эти состояния имеют общий механизм, характеризующийся низкопрофильным, или слабым, провоспалительным статусом, нарушением регуляции иммунного ответа и апоптоза [24–26]. Под слабым воспалительным статусом понимают избыточную секрецию провоспалительных цитокинов и факторов роста, усиление окислительного стресса, приводящего к накоплению метаболитов кислорода, снижение способности к аутофагии. Эта микровоспалительная среда ведет к ускоренной деградации суставного хряща.

В работе S. Ashraf и соавт. описаны фенотипические изменения в хондроцитах, происходящие в процессе старения, а также изменение их секреторной функции – уменьшение синтеза гликопротеинов, протеогликанов и коллагена II с переключением на синтез коллагена X [27]. Изменение протеогликанов заключается в уменьшении их молекулярной массы, в результате чего нарушается их способность к взаимодействию с гиалуроновой кислотой. Отчасти этим объясняют приобретение ими (наряду с продуктами распада хондроцитов и коллагена) антигенных свойств. Из-за этого индуцируется аутоиммунное воспаление, что подтверждено обнаружением иммунных комплексов в пораженном суставном хряще и синовиальной оболочке. В зарубежной литературе предложен специальный термин chondrocyte senescence, под которым понимают все возрастные изменения в хондроцитах, обусловленные внутренними и внешними стресс-индуцированными факторами. Получено подтверждение сильной корреляции между старением хряща, аутофагией и воспалением [28, 29].

В отношении окислительного стресса есть данные о его взаимосвязи с повреждением ДНК и уменьшением длины теломер, что в свою очередь может играть роль в развитии ОА [30, 31]. G. Zhai и соавт. показали, что укорочение теломер в периферических лейкоцитах коррелировало с рентгенологическими признаками ОА кисти [32, 33]. Вопрос о том, как процесс укорочения теломер связан с системным воспалением у пожилых людей, еще требует дальнейшего изучения. Однако уже сейчас известно, что одним из путей может быть регуляция синтеза некоторых цитокинов. Например, было показано, что более короткая длина теломер ассоциируется с повышенными уровнями ФНО-альфа и интерлейкина 6 [34].

Недавние исследования подтвердили, что стареющие клетки имеют особый фенотип, для которого характерно образование ассоциированных со старением гетерохроматина ингибитора циклинзависимой киназы и бета-галактозидазы. Было обнаружено, что бета-галактозидаза так же, как и циклинзависимая киназа, в повышенной концентрации присутствует только в образцах хряща пациентов с ОА [35–37].

Старение организма ведет к изменениям и в иммунной системе. Одно из новых направлений изучения патогенеза ОА – оценка природы и активности лейкоцитов, что необходимо для понимания влияния иммунных механизмов на заболевание. В недавнем исследовании F. Ponchel и соавт. провели фенотипирование лейкоцитов периферической крови у 114 пациентов с ОА. При сравнении со здоровым контролем у пациентов с ОА коленного сустава была повышена пропорция клеток CD8+, при этом снижения уровня Т-лимфоцитов, наблюдаемого у здоровых людей в процессе старения, не отмечалось [38]. Значение выявленных изменений, касающихся лимфоцитов периферической крови, при ОА еще предстоит дополнительно изучить.

Научный интерес также представляет исследование лейкоцитарного состава синовиальной жидкости и синовиальной оболочки. P.S. McCabe и соавт. установили положительную корреляцию между концентрацией лейкоцитов в синовиальной жидкости коленного сустава при ОА и ее объемом, определяемым с помощью магнитно-резонансной томографии [39]. В недавних исследованиях с использованием проточной цитометрии обнаружено повышение содержания CD14+ макрофагов и CD4+ Т-лимфоцитов в синовиальной мембране, причем количество синовиальных CD4+ клеток коррелировало с интенсивностью боли [40, 41].

Лечение: роль нестероидных противовоспалительных препаратов

Многочисленные доказательства важной роли воспаления в развитии ОА служат патогенетическим обоснованием назначения таким пациентам нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Хорошо известно, что эффект НПВП связан с подавлением продукции циклооксигеназы, что приводит к снижению синтеза простагландинов. Кроме того, важнейшим свойством препаратов этого класса является способность снижать концентрацию провоспалительных цитокинов, в частности интерлейкинов 1 и 6. Однако не все эффекты НПВП обусловлены их противовоспалительной активностью. Ряд препаратов могут проникать через гематоэнцефалический барьер и препятствовать восприятию ноцицептивной афферентации нейронами спинного мозга. Предполагается, что НПВП могут воздействовать на нейромедиаторы возбуждения, в частности на глутамат, и снижать повышенную возбудимость центральных нейронов [42].

Как известно, применение НПВП у пожилых пациентов с ОА несколько ограничено из-за высокой частоты сопутствующей патологии. При этом помимо системных нежелательных реакций некоторые НПВП могут оказывать неблагоприятное действие на суставной хрящ, заключающееся в угнетении синтеза простагландинов и пролиферации хондроцитов, что тоже ограничивает их назначение пациентам с ОА [43]. Однако не все препараты действуют одинаково. Например, по данным J.T. Dingle и соавт., весь класс НПВП условно можно разделить на три группы. Первую группу составляют препараты, угнетающие синтез составляющих хрящевого матрикса, – индометацин, напроксен и ибупрофен. Во вторую группу входят препараты с нейтральным действием на хрящ – пироксикам и набуметон. В третью группу – препараты, обладающие стимулирующим действием, – тенидап и ацеклофенак [44]. Схожие результаты получили L. Blot и соавт., которые также изучали действие ацеклофенака, мелоксикама и диклофенака на метаболизм протеогликанов и гиалуроната в образцах хряща пациентов с ОА. Положительный эффект на метаболизм хрящевой ткани оказывали ацеклофенак и мелоксикам в концентрации, соответствующей их содержанию в синовиальной жидкости [45].

Учитывая приведенные данные, применение ацеклофенака у пациентов с ОА, нуждающихся в противовоспалительной терапии, наиболее предпочтительно. Ацеклофенак (Аэртал® – оригинальный НПВП компании «Гедеон Рихтер») представляет собой дериват фенилуксусной кислоты. Препарат быстро всасывается после приема внутрь и достигает максимальной концентрации в плазме крови через 1,25–3 часа, а еще через два часа он обнаруживается в синовиальной жидкости в концентрации около 60% от уровня в плазме. Период полувыведения препарата составляет четыре часа, его эффективность сопоставима с неселективными НПВП. Ацеклофенак ингибирует оба изофермента циклооксигеназы с преимущественным угнетением циклооксигеназы 2. Показано, что ацеклофенак и диклофенак подавляют продукцию циклооксигеназы 2 в одинаковой мере – на 97%. Однако если циклооксигеназу 1 ацеклофенак подавляет на 46%, то диклофенак – на 82%, что в конечном итоге сказывается на частоте развития нежелательных реакций [46].

Важно отметить, что помимо блокады циклооксигеназы имеются данные о подавлении препаратом синтеза ключевого провоспалительного цитокина – интерлейкина 1-бета [47], а также стимуляции синтеза антагониста рецепторов интерлейкина 1-бета в хондроцитах человека [48]. В исследованиях in vitro ацеклофенак снижал экспрессию и синтез интерлейкина 1-бета на 35–49%, а ФНО-альфа – на 46% [49].

Еще один механизм противовоспалительного эффекта ацеклофенака обеспечивается его способностью угнетать экспрессию молекул клеточной адгезии, в частности L-селектин, подавляя тем самым адгезию нейтрофилов к эндотелию [50].

Исследования эффективности и переносимости ацеклофенака начаты достаточно давно. Большой интерес представляют результаты сравнительных исследований эффективности ацеклофенака и диклофенака. Известно, что диклофенак натрия обладает выраженным противовоспалительным эффектом, и некоторые ученые до сих пор считают его золотым стандартом эффективности НПВП. В 1995 г. D.E. Ward и соавт. представили данные о том, что эффект ацеклофенака в отношении болевого синдрома у пациентов с ОА коленных суставов сопоставим с диклофенаком [51]. В ходе 12-недельного многоцентрового рандомизированного слепого исследования у 397 больных ОА, принимавших ацеклофенак в дозе 200 мг/сут или диклофенак в дозе 150 мг/сут, была показана высокая эффективность ацеклофенака в отношении уменьшения боли. При этом на фоне его приема достоверно реже возникали осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта. Выводы, полученные в этом исследовании, подтверждают точку зрения о выраженном противовоспалительном эффекте ацеклофенака.

Результаты сравнения ацеклофенака и диклофенака, по данным масштабного 12-месячного исследования SAMM, приведены E. Hаs­kinsson и соавт. [52]. Ацеклофенак в дозе 200 мг/сут назначался 7890 пациентам с различными ревматическими заболеваниями, 2252 пациента принимали диклофенак в дозе 150 мг/сут. Анализ полученных данных показал значительное преимущество ацеклофенака в отношении безопасности: число нежелательных явлений в группе ацеклофенака было достоверно ниже (р < 0,001), чем в группе диклофенака. Особенно это касалось осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта – 10,6% в группе ацеклофенака против 15,2% в группе диклофенака (р < 0,001).

В 2014 г. опубликованы данные систематического обзора литературы, проведенного с использованием баз данных MEDLINE, EMBASE и Cochrane Central Register of Controlled Trials. В обзор были включены исследования эффективности нескольких НПВП при ОА коленных суставов с длительностью терапии не менее шести недель. Эффект лечения оценивался с помощью Индекса выраженности остеоартрита университетов Западного Онтарио и МакМастера, при этом учитывался исходный уровень боли – высокий (более 60 мм по Визуальной аналоговой шкале) и низкий (менее 60 мм по Ви­зуальной аналоговой шкале). Три препарата: эторикоксиб, целекоксиб и ацеклофенак – получили самые высокие оценки по способности снижать интенсивность боли в коленных суставах [53].

В метаанализ Р.В. Patel и соавт. (2017) были включены рандомизированные контролируемые исследования эффективности ацеклофенака у пациентов с подтвержденным диагнозом ОА коленного сустава. В исследованиях оценивалась эффективность и/или безопасность ацеклофенака по сравнению с другими НПВП (диклофенаком, пироксикамом, напроксеном) или ацетаминофеном. Работы, в которых в качестве контроля использовались плацебо, опиоидные анальгетики или комбинации НПВП, не рассматривались. Все включенные испытания, кроме одного, были двойными слепыми. Эффективность лечения оценивалась по таким показателям, как уменьшение интенсивности боли и улучшение функции сустава. При оценке боли в общей сложности проанализированы данные по 761 пациенту в группе ацеклофенака и 758 в контрольных группах. Значимых различий в уменьшении интенсивности боли в группе ацеклофенака по сравнению с контролем обнаружено не было. Влияние на функцию суставов оценивалось у 809 пациентов, принимавших ацеклофенак, и 900 пациентов в контрольных группах. Анализ показал, что Аэртал® (ацеклофенак) был более эффективен, чем другие НПВП. В отношении безопасности авторы не обнаружили существенных различий по частоте возникновения нежелательных явлений между ацеклофенаком и препаратами сравнения. Сообщается о 306 побочных эффектах в группе ацеклофенака и 341 – в контрольных группах. При этом частота побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта была на 31% ниже у пациентов, принимавших ацеклофенак. Значимых различий между группами в количестве пациентов, прервавших участие в исследовании, не было [54].

Последние годы проводятся экспериментальные исследования по разработке новых направлений использования ацеклофенака при ОА. В 2014 г. M. Bishnoi и соавт. представили результаты применения конъюгированного с хондроитинсульфатом ацеклофенака и неконъюгированных твердых липидных наночастиц для внутрисуставного введения пациентам с ОА. Липидные наночастицы in vitro способствовали длительному постепенному высвобождению лекарственного средства – в течение более 24 часов. Дальнейшее изучение эффективности in vivo выявило увеличение поглощения препарата коленным суставом [55].

S. Dasgupta и соавт. также изучали возможность использования липидных наночастиц для аппликации противовоспалительных лекарственных средств. Было доказано, что твердое состояние липидных частиц обеспечивает эффективную инкапсуляцию и контролируемое высвобождение лекарственного средства. Липидные наночастицы готовили методом высокоскоростной гомогенизации и ультразвука с фиксированным количеством ацеклофенака (10%). In vivo было обнаружено, что составы на основе липидных наночастиц имеют преимущество для местной доставки ацеклофенака [56].

Проводились исследования по сравнению эффективности и переносимости ацеклофенака с быстрым и контролируемым высвобождением при ОА. В шестинедельном сравнительном исследовании, проведенном A. Pareek и соавт., куда были включены 285 пациентов с гонартрозом (143 принимали ацеклофенак с контролируемым высвобождением, 142 – ацеклофенак с быстрым высвобождением), статистически значимых различий в эффективности и переносимости двух форм препарата получено не было [57]. Y.W. Moon и соавт. оценили четырехнедельное применение разных форм ацеклофенака у пациентов с ОА коленных суставов. Результаты терапии проанализированы у 125 пациентов (в возрасте от 40 до 70 лет): 62 принимали ацеклофенак с контролируемым высвобождением в дозе 200 мг один раз в день, а 63 пациентов – ацеклофенак с быстрым высвобождением в стандартной дозе по 100 мг два раза в день. Анализ результатов (оценка интенсивности боли по Визуальной аналоговой шкале и объема движений в коленном суставе) показал отсутствие статистически значимых различий в эффективности между группами. В обеих группах наблюдалось достоверное уменьшение уровня боли и улучшение сгибания в коленном суставе по окончании терапии. Нежелательные реакции чаще регистрировались среди пациентов, принимавших ацеклофенак с контролируемым высвобождением, – 22,8% против 12,1% в группе, принимавшей обычный ацеклофенак (р = 0,129) [58]. Результаты еще одного сравнительного исследования двух форм ацеклофенака, выполненного J.H. Yang и соавт., опубликованы в 2017 г. В нем приняли участие 100 пациентов с болью в нижней части спины (по 50 в каждой группе). При отсутствии различий в эффективности на фоне приема ацеклофенака с контролируемым высвобождением несколько чаще развивались гастроинтестинальные нежелательные реакции (изжога, тошнота, боли в эпигастрии) (p > 0,05). Кроме того, у пациентов этой группы чаще развивались отеки (р < 0,05) [59]. Необходимо отметить, что для более точной оценки спектра нежелательных реакций на фоне применения разных форм ацеклофенака требуется проведение исследований с анализом данных больших когорт пациентов.

Таким образом, согласно данным исследований, Аэртал® (ацеклофенак) обладает выраженным противовоспалительным эффектом и хорошим профилем безопасности, используется для лечения пациентов с ревматической патологией, причем потенциальный хондропротективный эффект делает его одним из наиболее востребованных препаратов при ОА.